Онкодайджест, февраль

Виктория Миргородская

Навигация

1. Новые одобрения от FDA
2. Исследования, посвященные лечению рака легкого
3. Исследования терапии рака молочной железы
4. Исследования препаратов для лечения рака почек и мочеполового тракта
5. Другие новости

1. Февральские одобрения от FDA

Тепотиниб одобрен FDA для лечения метастатического НМРЛ

3 февраля FDA одобрили тепотиниб (Tepmetko) для взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) и мутацией METex14, приводящей к пропуску 14-го экзона гена MET (мезенхимально-эпителиального перехода). Данная мутация встречается примерно в 3–4% случаев НМРЛ и связана с агрессивным течением рака, повышенной частотой встречаемости у пожилых людей и плохим клиническим прогнозом.

К одобрению тепотиниба привело нерандомизированное открытое мультикогортное исследованиe VISION, в котором приняли участие 152 пациента с распространенным или метастатическим НМРЛ и мутацией METex14. Пациенты получали тепотиниб по 450 мг ежедневно перорально до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

Для оценки эффективности тепотиниба исследователи использовали частоту объективных ответов и продолжительность ответа на лечение:

• Среди 69 пациентов, ранее не получавших лечения, ЧОО равнялась 43% (95% CI: 32%, 56%) с медианой продолжительности ответа 10,8 месяца (95% CI: 6.9, второе значение не достигнуто).
• Среди ранее леченных пациентов (n=83) ЧОО составила 43% (95% CI: 33%, 55%) с медианой продолжительности ответа 11,1 месяца (95% CI: 9.5, 18.5).

Самыми частыми побочными явлениями (≥ 20%) были отеки, усталость, диарея, боль в мышцах и костях, а также диспноэ.

Рекомендованная доза тепотиниба - 450 мг (2 таблетки по 225 мг) 1 раз/день во время приема пищи. В России этот препарат пока не зарегистрирован.

FDA одобрили трилациклиб для снижения ХТ-индуцированной супрессии костного мозга при лечении МРЛ

Трилациклиб одобрен FDA 12 февраля в качестве терапии первой линии среди своего класса. Цель использования препарата заключается в снижении супрессии костного мозга, вызванной химиотерапией, у взрослых пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легких (МРЛ), а также в обеспечении завершения курса лечения. Механизм защитного действия трилациклиба заключается в ингибировании циклин-зависимой 4/6 киназы.

Как проверяли эффективность трилациклиба?

В трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях среди пациентов с распространенным МРЛ. Всего во всех испытаниях приняли участие 245 пациентов, которые в/в получали трилациклиб или плацебо. В дальнейшем группы сравнивали для определения отношения среди них пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения. Также оценивалась длительность нейтропении тяжелой степени после 1-го цикла химиотерапии.

Во всех трех исследованиях у пациентов, получавших трилациклиб был более низкий риск развития тяжелой нейтропении, а в случае ее возникновения длительность нейтропении была меньше в сравнении с контрольной группой.

Наиболее частые осложнения, вызванные трилациклибом были — усталость, низкий уровень кальция, калия и фосфатов, повышение АСТ, головная боль и пневмония.

Рекомендуемая доза Cosela составляет 240 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии за 4 часа до начала химиотерапии каждый день в день проведения химиотерапии. Исследования планируется продолжить и для других локализаций, так что, возможно, на горизонте появилась первая за много лет альтернатива Г-КСФ. Препарат выпускается во флаконах по 300 мг. В РФ пока не зарегистрирован.

Одобрение цемиплимаба для лечения НМРЛ с экспрессией PD-L1

22 февраля FDA одобрили цемиплимаб-rwlc в качестве терапии первой линии для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с высокой экспрессией PD-L1 (TPS ≥ 50%) без хромосомных перестроек EGFR, ALK или ROSI, у которых:

• Местно распространенный НМРЛ и они НЕ являются кандидатами для хирургической резекции или химиолучевой терапии ИЛИ
• Метастатический рак

Эффективность препарата была изучена в мультицентровом рандомизированном открытом испытании Study 1624, в котором приняли участие 710 пациентов с местно распространенным НМРЛ, которые не являлись кандидатами на резекцию, окончательную ХЛТ или имели метастазы.

• Пациентов рандомизировали в 2 группы (1:1): первая получала цемиплимаб-rlwc по 350 мг в/в каждые 3 недели на срок до 108 недель, вторая - химиотерапию на основе платины. Эффективность цемиплимаба оценивали с помощью сравнения показателей ОВ, ВБП, а также слепой независимой центральной проверки (BICR).
  Результаты получились следующие:

Наиболее частыми побочными эффектами (≥ 10%) в группе цемиплимаба-rlwc были боль в мышцах и костях, сыпь, анемия, усталость, снижение аппетита, пневмония и кашель.

Рекомендованная доза препарата составляет 350 мг каждые 3 недели в/в (инфузия более 30 минут). Препарат на данный момент не зарегистрирован в России.

2. Исследования терапии рака легкого

Ингибитор KRAS показал свою эффективность в раннем лечении НМРЛ

Во II фазе исследования CodeBreak 100 подтвердилась эффективность ингибирования KRAS соторасибом у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Соторасиб - это первая в своем классе молекула, которая специфически и необратимо ингибирует KRAS p.G12C (мутация, которая встречается примерно в 13% случаев НМРЛ). Препарат еще исследуется и применяется только в испытаниях, но уже показал эффективность в лечении метастатического НМРЛ и колоректального рака.

CodeBreak 100 - это открытое испытание II фазы, в котором приняли участие 126 пациентов с распространенным НМРЛ с подтвержденной мутацией KRAS p.G12C.

При этом у всех пациентов наблюдалось прогрессирование опухоли:

1. На фоне предшествующего лечения, в том числе, нацеленного на PD-1 и PD-L1
2. Или при использовании комбинированной химиотерапии на основе платины
3. Или, еще один вариант, при применении таргетной терапии при наличии мутаций EGFR, ALK или ROS1

Применяли соторасиб в дозе 960 мг в день, средний период наблюдения - 12,2 месяца.

По результатам испытания:

• ЧОО составила 37,1% (95% CI = 28.6%–46.2%).
• Из 124 пациентов у 46 получили подтвержденный ответ (из них - 3 полных), 80,6% пациентов достигли контроля заболевания.
• Среднее время ответа составило 1,4 месяца, а средняя продолжительность ответа - 10 месяцев.
• Медиана ВБП составила 6,8 месяца.

Связанные с лечением побочные явления любой степени возникли у 88 пациентов (69,8%) и привели к прекращению лечения у 9 пациентов (7,1%). Побочные эффекты 3 степени были зарегистрированы у 25 (19,8%) пациентов, наиболее частыми из которых стали повышение уровня АЛТ, АСТ и диарея (кстати, наш первый гайд по сопроводительной терапии посвящен именно ей). Смертей, связанных с лечением, не было.

Таким образом, для НМРЛ с мутацией KRAS G12C появился таргетный препарат, который продолжает подтверждать свою эффективность. Ждем результатов III фазы и одобрения FDA (которые, кстати, уже присвоили соторасибу статус прорывной терапии).

Ниволумаб удерживает позиции в сравнении с доцетакселом

В анализе испытаний фазы III CheckMate 017 и 057 с участием ранее леченных пациентов с распространенным плоскоклеточным (017) и не плоскоклеточным (057) НМРЛ, 5-летняя ОВ составила 13,4% по сравнению с 2,6% для ниволумаба и доцетаксела.

В объединенном анализе, включающем 854 пациента, заболевание которых продолжало прогрессировать после первой линии химиотерапии на основе платины, участников случайным образом распределили на 2 группы: 135 и 137 человек в CheckMate 017 и 292 и 290 человек в CheckMate 057. Одна группа получала ниволумаб в дозе 3 мг/кг однократно каждые 2 недели, другая - доцетаксел в дозе 75 мг/м2 также один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности в обоих испытаниях.

Средний период наблюдения составил 69,5 месяцев и 69,4 месяца для CheckMate 017 и 057 соответственно.

Первичной конечной точкой обоих испытаний стала ОВ.

Результаты анализа объединенной популяции:

• Медиана ОВ составила 11,1 месяца в группе ниволумаба и 8,1 месяца в группе доцетаксела (HR = 0,68).
• Общая 5-летняя выживаемость составила 12,3% против 3,6% среди пациентов с плоскоклеточным раком и 14,0% против 2,1% среди пациентов с неплоскоклеточным.
• ВБП через 5 лет составила 8,0% против 0%.

Что касается побочных эффектов, то связанные с лечением ниволумабом осложнения (n=13) возникли у 8 пациентов (25,8%) среди 31 пациента, получавших его в период от 3 до 5 лет наблюдения. Все нежелательные явления относились к 1-2 степени, за исключением 1-го случая 3 степени (повышение липазы).

Таким образом, ниволумаб спустя 5 лет продолжает демонстрировать преимущество в выживаемости в сравнении с доцетакселом, а побочные эффекты остаются в рамках приемлемой безопасности.

Добавление ипилимумаба к пембролизумабу не дает преимуществ

В новостях за январь были приведены результаты исследования CheckMate 9LA, в котором добавление ипилимумаба в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель к ниволумабу в дозе в дозе 360 мг каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией каждые 3 недели в течение двух циклов показало свою эффективность в лечении НМРЛ.

А вот согласно исследованию KEYNOTE-598 (результаты опубликованы в Journal of Clinical Oncology) добавление того же ипилимумаба, но уже к пембролизумабу не дало улучшения ОВ или ВБП для ранее нелеченных пациентов с метастатическим НМРЛ с показателем PD-L1 TPS ≥ 50% и отсутствием хромосомных перестроек EGFR или ALK.

В двойном слепом исследовании 568 пациентов были случайным образом распределены для получения ипилимумаба в дозе 1 мг/кг (n = 284) или плацебо (n = 284) каждые 6 недель в количестве до 18 доз. Все пациенты получали пембролизумаб по 200 мг каждые 3 недели до 35 доз. Первичными конечными точками стали ОВ и ВБП.

Результаты испытания:

Побочные явления 3-5 степени возникли у 62,4% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 50,2% пациентов в группе пембролизумаба. Побочные эффекты привели к прекращению приема пембролизумаба и ипилимумаба у 30,9% и ипилимумаба только у 6,4% в группе комбинированной терапии и к прекращению приема пембролизумаба и плацебо у 17,1% и плацебо только у 3,2% в контрольной группе. Иммуноопосредованные осложнения и осложнения от инфузии наблюдались у 44,7% против 32,4% пациентов и имели степень ≥ 3 у 20,2% против 7,8%, соответственно.

Исследование прекратили ввиду очевидно неудовлетворительных результатов.

Можно сделать вывод, что добавление ипилимумаба к пембролизумабу не улучшает эффективность терапии и связано с большей токсичностью, чем монотерапия пембролизумабом в качестве первой линии метастатического НМРЛ с PD-L1 TPS ≥ 50% и без аберраций EGFR или ALK. В сравении с аналогичным (но уже положительным) исследованием, где вместо пембролизумаба был ниволумаб, эти результаты кажутся вдвойне интересными.

3. Новые результаты испытаний в лечении РМЖ

Маргетуксимаб перегнал трастузумаб, но только при анализе ВБП

При сравнении маргетуксимаба-cmkb и трастузумаба у пациентов с HER2-положительным РМЖ, получавших 2 или более линии предшествующей анти-HER2 терапии и при этом с прогрессированием заболевания на фоне лечения маргетуксимаб значительно повысил выживаемость без прогрессирования.

SOPHIA - это открытое рандомизированное исследование, в котором 536 пациентов разделили на 2 группы: первая (n=266) получала терапию маргетуксимабом в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели плюс химиотерапию, вторая (n=270) - лечение трастузумабом в дозе 6 мг/кг (после нагрузочной дозы, равной 8 мг/кг) в течение 3 недель плюс химиотерапию.

Маргетуксимаб в декабре 2020 года был одобрен FDA для лечения (в сочетании с химиотерапией) HER2-положительного метастатического РМЖ у пациентов, которые ранее получали 2 или более анти-HER2 терапии, и как минимум одна из них была предназначена для лечения метастатического заболевания. Препарат не зарегистрирован в РФ.

Важно отметить, что все пациенты до участия в испытании (кроме одного) получали пертузумаб. Многие (91,2%) - лечились трастузумаб-эмтазином. В общем, 34,6% пациентов в группе маргетуксимаба и 32,2% в группе трастузумаба получали 3 или более линий, направленных на метастатическое заболевание.

Последовательными первичными конечными точками стали ВБП и ОВ.

• При первичном анализе со средним периодом наблюдения 2,8 месяца медиана ВБП в группе маргетуксимаба составила 5,8 месяцев по сравнению с 4,9 месяцами в группе трастузумаба (HR = 0,76, P = 0,03).
• На момент второго промежуточного анализа (период наблюдения уже составил 15,6 месяцев) медиана ОВ в группе маргетуксимаба составила 21,6 месяца, а в группе трастузумаба 19,8 месяца (HR = 0,89, P = 0,33), при этом разница показателей не оказалась статистически значимой.
• Среди 524 пациентов ЧОО в первой группе равна 22%, во второй - 16% (P = 0,06), степень клинического преимущества - 37% и 25% (P = 0,003), соответственно.

Наиболее частыми негематологическими осложнениями 3 степени и выше, при сравнении группы маргетуксимаба и группы трастузумаба, оказались утомляемость (4,9% vs 3,0%), диарея (2,3% vs 2,3%) и астения (2,3% vs 2,0%). Наиболее частыми гематологическими осложнениями 3 или 4 степени были нейтропения (19,7% vs 12,4%), и анемия (4,9% vs 6,4%). Побочные эффекты лечения привели к прекращению терапии в 3,0% и 2,6%, соответственно.

Получается, что маргетуксимаб привел к улучшению ВБП, профиль токсичности у него приемлемый, но вот разница в ОВ не является статистически значимой. Так что ждем окончательного анализа ОВ, которой запланирован на этот год. А пока ждем — можно почитать про взлеты и падения в иммунотерапии РМЖ.

Адъювантный пертузумаб эффективен для пациенток с РМЖ с поражением лимфоузлов и гормон-положительным статусом, но не так хорош для остальных

В Journal of Clinical Oncology опубликовали второй промежуточный анализ III фазы испытания APHINITY: значительной разницы при добавлении адъювантного пертузумаба к химиотерапии + трастузумаб не получено, но улучшение выживаемости без инвазии сохранилось.

APHINITY - это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, начатое для оценки эффективности лечения пациенток с операбельным HER2-положительным первичным РМЖ с помощью добавления адъювантного пертузумаба.

Всего в нем приняли участие 4805 пациенток, которые были случайно распределены на 2 группы: 2400 человек получали курс пертузумаба в течение 1 года, 2405 - плацебо. Все участники получали адъювантный трастузумаб и химиотерапию, которая включала либо последовательный режим антрациклина/таксана, либо доцетаксел плюс карбоплатин в течение шести циклов.

Первичный анализ (средний срок наблюдения на тот момент составил 45 месяцев) показал, что добавление пертузумаба к адъювантному трастузумабу и химиотерапии значительно улучшило выживаемость без инвазивных заболеваний (HR = 0,81, P = 0,045), особенно у пациенток с поражением лимфоузлов или отрицательных по рецепторам гормона заболевание.

Результаты второго промежуточного анализа спустя 6 лет:

• Средний срок наблюдения - 74 месяца.
• ОВ в группе пертузумаба составила 95% (125 смертей, 5,2%), в контрольной группе - 94% (147 смертей, 6,1%), при этом HR = 0,85, P = 0,17 - разница в показателях не достигла статистической значимости.
• Среди всех пациенток выживаемость без инвазии составила 91% в группе пертузумаба в сравнении с 88% в группе плацебо (HR = 0,76).

При оценке отдельных когорт, выяснилось:

• В когорте участников с поражением лимфатических узлов (68% от общего числа) выживаемость без инвазии при применении пертузумаба остается выше: 88 % против 83% (HR = 0.72, 95% CI = 0.59–0.87).
• В когорте без поражения лимфоузлов нет преимуществ использования адъювантного пертузумаба: показатель выживаемости без инвазии по 95% в обеих группах (HR = 1,02, 95% CI = 0,69–1,53).
• В когортах с гормон-положительными и гормон-отрицательными статусами РМЖ отношение рисков составило 0,73 (95% CI = 0.59–0.92) и 0,83 (95% CI = 0.63–1.10), соответственно.

*Invasive Disease-Free Survival (IDFS) - выживаемость без инвазии опухоли

Частота первичных и вторичных осложнений со стороны сердца в течение всего периода наблюдения в группах пертузумаба по сравнению с контрольной составила 0,8% против 0,3% и 2,7% против 2,8%.

Пертузумаб продолжает демонстрировать эффективность с точки зрения БРВ в лечении раннего HER2-положительного РМЖ среди группы пациенток с поражением лимфатических узлов, а также группы с положительным гормональным статусом. В остальных случаях, согласно результатам испытания, применение препарата является неоправданным.

Метаанализ показал связь между применением бета-блокаторов и увеличением безрецидивной выживаемости при раннем РМЖ

Предпосылки для проведения данного анализа:

• В доклинических исследованиях было обнаружено, что стресс и адренергическая активация стимулируют пролиферацию, инвазию и миграцию клеток опухоли, и эти эффекты могут эффективно подавляться бета-блокаторами.
• Более того, ингибирование адренергической стимуляции бета-блокаторами может быть цитотоксическим в отношении раковых клеток.
• В ретроспективных исследованиях выяснилось, что использование бета-адреноблокаторов может улучшить прогноз пациентов с раком груди.
• А еще — мы все знаем, что химиотерапия РМЖ зачастую бывает кардиотоксичной и для профилактики этих осложнений успешно применяются кардиотропные средства

Более подробно о кардиотоксичности на фоне противоопухолевого лечения можно узнать тут.

Всего в анализ было включено 13 исследований, среди которых в 6 оценивалась безрецидивная выживаемость, в 2 - полный патологический ответ, в 6 - возникновение рецидива, в 7 - смертность от РМЖ, а также в 5 - ОВ.

Первичной конечной точкой стала безрецидивная выживаемость, вторичными - полный патологический ответ, рецидив РМЖ, смертность от РМЖ и ОВ.

Результаты:

• Использование бета-блокаторов было связано со значительным улучшением безрецидивной выживаемости в общей популяции (N = 21 570; HR 0.73; 95% CI, 0.56-0.96; P = 0.025), а также среди пациенток с тройным негативным РМЖ (N = 1212; HR 0.53; 95% CI, 0.35-0.81; P = 0.003).
• Разницы в показателях полного патологического ответа (N = 1554; OR 0.77; 95% CI, 0.44-1.36; P = 0.371), рецидива рака молочной железы (N = 37 957; OR 0.66; 95% CI, 0.42-1.03; P = 0.065), смертности от РМЖ (N = 64 830; HR 0.77; 95% CI, 0.56-1.08; P = 0.130), а также ОВ (N = 103 065; HR 1.03; 95% CI, 0.87-1.23; P = 0.692) обнаружено не было.

Итак, данный метаанализ показал, что использование бета-блокаторов действительно было связано с улучшением безрецидивной выживаемости у пациенток с ранней стадией рака груди, причем более выраженная связь наблюдалась в группе с тройным негативным РМЖ. Бета-адреноблокаторы могут стать многообещающим и доступным вариантом для лечения данной группы больных, и в проспективных исследованиях их следует комбинировать со стандартными и экспериментальными методами лечения.

4. Рак почек и мочеполового тракта

Снова ниволумаб, но уже в лечении мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы

Адъювантная иммунотерапия ниволумабом в сочетании с химиотерапией на основе цисплатина или без нее значительно улучшила безрецидивную выживаемость у пациентов с мышечно-инвазивной уротелиальной карциномой, независимо от статуса PD-L1.

В III фазе рандомизированного двойного слепого исследования CheckMate 274 приняли участие пациенты, перенесшие радикальное хирургическое вмешательство по поводу мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы мочевого пузыря, мочеточника или почечной лоханки высокого риска.

• Для таких пациентов стандартным методом лечения является неоадъювантная терапия на основе цисплатина с последующей радикальной операцией (удаление мочевого пузыря). Но некоторым из них такое лечение противопоказано из-за недостаточной функции почек. Адъювантный ниволумаб в данном случае может стать спасительным кругом.

В исследовании 709 пациентов были распределены случайным образом на 2 группы, одна получала ниволумаб (n=353), а вторая - плацебо (n=356) каждые 2 недели в течение года.

Первичная конечная точка: безрецидивная выживаемость в ITT-популяции, а также среди пациентов с экспрессией PD-L1≥1%. Вторичной конечной точкой стало отсутствие системных рецидивов в таких же популяциях.

• Медиана безрецидивной выживаемости оказалась значительно больше у пациентов, получавших послеоперационное лечение ниволумабом - 21 месяц, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо - 10,9 месяца (HR = 0,70, P = 0,0006).
• Безрецидивная выживаемость для подгруппы пациентов с PD-L1 положительными опухолями также улучшалась при применении ниволумаба (не достигнута к моменту анализа).

Более серьезные побочные эффекты (3-4 степени), связанные с лечением, чаще наблюдались у пациентов, получавших ниволумаб (17,9%), чем у пациентов, получавших плацебо (7,2%). Наиболее частыми из них в группе ниволумаба были диарея, колит и пневмонит.

Мышечно-инвазивная уротелиальная карцинома является опухолью с высоким риском рецидива. Ниволумаб показал хороший и статистически значимый эффект, продлевая время до возвращения болезни.

P.S. Если исследование называется CheckMate, значит оно будет посвящено ниволумабу, который является ингибитором контрольной точки иммунного ответа (рецептор PD1, заблокированный им, не может связаться со своими лигандами). Получается игра слов: CHECKpoint pathway and nivoluMAb clinical Trial.

Комбинация ниволумаба с кабозантинибом показала эффективность при лечении почечноклеточного рака

Новые результаты III фазы исследования CheckMate 9ER демонстрируют клинически значимые и устойчивые преимущества комбинации ниволумаба и кабозантиниба в сравнении с сунитинибом в качестве терапии первой линии при лечении распространенного почечноклеточного рака.

При среднем периоде наблюдения 23,5 месяца ниволумаб+кабозантиниб в качестве терапии первой линии достигли первичной и вторичной конечных точек эффективности, улучшив ВБП (HR = 0,51, P <0,0001), ОВ (HR = 0,60, P = 0,0010) и ЧОО (55,7 % против 27,1%; P <0,0001) в сравнении с терапией сунитинибом у пациентов с распространенным почечноклеточным раком.

Кроме того, в исследовании выделили подгруппы пациентов (всего 75 человек), страдающих опухолью с саркоматоидным компонентом, который обычно связан с плохим прогнозом для пациентов. Для данной подгруппы комбинация снизила риск смерти на 64% в сравнении с сунитинибом, улучшила медиану ВБП (10,9 месяца vs 4,2 месяца) и увеличила ЧОО (55,9% vs 22,0%): смотрите таблицу (если она кажется вам немного загадочной, заглядывайте в наши посты по статистике).

Если коротко, то ниволумаб с кабозантинибом работают в качестве первой линии для почечноклеточного рака, и, что особенно важно, показали высокую эффективность в лечении почечноклеточного рака с саркоматоидными признаками.

5. Другие новости

Гипертермическая внутрибрюшинная терапия неэффективна в отношении метастазов колоректального рака

Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) плюс циторедуктивная хирургия перитонеальных метастазов колоректального рака не улучшила ОВ по результатам исследования PRODIGE 7.

В III фазу французского открытого рандомизированного исследования PRODIGE 7 было включено 265 пациентов с полной макроскопической резекцией или с остаточным объемом опухоли менее 1 мм. Пациенты были разделены на 2 группы: первая в периоперационный период получила HIPEC на основе оксалиплатина (здесь можно почитать подробнее о препаратах платины) в сочетании с циторедуктивным хирургическим вмешательством, вторая - только циторедуктивную хирургию.

За 20 мин до введения оксалиплатина (открытым [460 мг/м2] или закрытым [360 мг/м2] способом) пациентам проводили системную химиотерапию фторурацилом в дозе 400 мг/м2 и лейковорином 20 мг/м2 (подробнее об антиметаболитах можно прочесть тут). Все участники получали системную химиотерапию с таргетной терапией или без нее до и/или после операции.

Какие результаты?

Первичной конечной точкой стала ОВ в intention-to-treat* (ITT) популяции.

• Медиана ОВ в группе, получивших HIPEC составила 41,7 месяца, в группе только циторедуктивного вмешательства - 41,2 месяца (HR = 1,00, P = 0,99) - нет статистически значимой разницы.
• Метастазы в брюшину были полностью удалены у 119 (89%) из 133 пациентов в группе HIPEC и у 121 (92%) из 132 пациентов в группе только хирургического вмешательства.
• Медиана безрецидивной выживаемости составила 13,1 месяца против 11,1 месяца (HR = 0,91, P = 0,43).

Побочные эффекты 3-й и более степени через 30 дней наблюдались у 42% пациентов в группе HIPEC по сравнению с 32% в группе, получавшей только хирургическое вмешательство (P = 0,083). Наиболее частыми внутрибрюшными осложнениями были свищи (11% против 7%) и абсцессы (5% против 3%).

Получается, что от применения HIPEC в качестве дополнения к циторедуктивной хирургии для лечения метастазов колоректального рака нет никаких плюсов, а побочные эффекты при такой комбинации возникают чаще.

*При такой выборке каждый пациент, рандомизированный для клинического исследования, будет включен в первичный анализ. То есть, пациенты, которые преждевременно выбыли из исследования, не соблюдали режим исследуемого лечения или даже неправильно принимали исследуемый препарат, все равно будут включены в первичный анализ в рамках соответствующей группы, к которой они были отнесены при рандомизации.

Сразу в двух исследованиях сообщили об успехах в лечении мезотелиомы плевры

В III фазе открытого рандомизированного исследования CheckMate 743 общая выживаемость увеличилась при применении в качестве первой линии ниволумаба/ипилимумаба в сравнении с химиотерапией на основе платины у пациентов с неоперабельной злокачественной плевральной мезотелиомой.

А в III фазе двойного слепого рандомизированного исследования CONFIRM сравнивали монотерапию ниволумабом с плацебо при лечении рецидива злокачественной мезотелиомы.

Подробнее о CheckMate 743:

605 пациентов распределили случайным образом на 2 группы, первая получала ниволумаб/ипилимумаб (ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели, а ипилимумаб в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель на срок до 2 лет), вторая - химиотерапию (это был цисплатин в дозе 75 мг/м² или карбоплатин AUC=5 мг/мл/мин плюс пеметрексед в дозе 500 мг/м² каждые 3 недели до шести циклов).

• Медиана ОВ в группе ниволумаба/ипилимумаба составила 18,1 месяца, в группе химиотерапии - 14,1 месяца (HR = 0,74, P = 0,0020). Уровень выживаемости в течении 1 года равен 68% против 58%, в течении 2 лет 41% против 27%. В группе цисплатина средняя ОВ - 13,7 месяца, в группе карбоплатина - 15,0 месяца.
• Медиана ВБП в группе ниволумаба/ипилимумаба составила 6,8 месяца, в группе химиотерапии - 7,2 месяца (HR = 1.00, 95% CI = 0.82–1.21), уровни ВБП в течении 1 года и двух лет составили 30% vs 24% и 16% vs 7%.

Побочные эффекты 3-4 степени были зарегистрированы у 30% пациентов в группе ниволумаба/ипилимумаба по сравнению с 32% пациентов в группе химиотерапии; наиболее частыми в группе иммунотерапии были повышение липазы (5%) и диарея (3%) в первой группе и анемия с нейтропенией (обе по 11%) во второй.

Таким образом, ниволумаб плюс ипилимумаб хорошо работают в тандеме при лечении злокачественной неоперабельной мезотелиомы плевры. Данная комбинация уже была одобрена FDA в октябре 2020 года.

Детали исследования CONFIRM и результаты III фазы:

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Пока что представлены предварительные результаты. Первичные конечные точки исследования: ОВ и ВБП при рецидиве опухоли.

• Медиана ОВ составила 9,2 месяца в группе ниволумаба и 6,6 месяца в группе плацебо (HR = 0,72, P = 0,018).
• Медиана ВБП составила 3,0 месяца и 1,8 месяца (HR = 0,61, P <0,001), соответственно.

Побочные эффекты 3-4 степени, связанные с лечением, были зарегистрированы у 19% пациентов, получавших ниволумаб, и у 6,3% пациентов, получавших плацебо. Прекращение лечения, связанное с токсичностью препарата произошло у 13,1% пациентов (ниволумаб) по сравнению с 2,7% (плацебо).

Можно сделать вывод, что монотерапия ниволумабом является безопасной и эффективной и должна рассматриваться как новый вариант лечения для пациентов во вторых и последующих линиях.

Бевацизумаб плюс дуплет на основе платины после прогрессирования: улучшение терапии рака яичников

В III фазе исследования MITO16b/MANGO–OV2/ENGOT–ov17 было обнаружено, что в сравнении с одним только дуплетом на основе карбоплатина терапия с добавлением бевацизумаба значительно улучшила ВБП у женщин с платиночувствительным рецидивом рака яичников, которые в качестве первой линии принимали терапию на основе платины + бевацизумаб.

Это открытое исследование включало 406 женщин, предварительно леченных первой линией на основе платины + бевацизумаб, и у которых возник рецидив заболевания IIIB-IV стадии (≥ 6 месяцев с момента последней дозы препарата платины). Пациентки были случайным образом распределены в 2 равные группы, одна из которых получала дуплет на основе платины плюс бевацизумаб, а вторая - только дуплет.

Бевацизумаб давали в дозировке 10 мг/кг каждые 14 дней в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином + карбоплатином или 15 мг/кг каждые 21 день, если применялась комбинация гемцитабин + карбоплатин или паклитаксел + карбоплатин.

Первичной конечной точкой исследования стала ВБП в ITT популяции.

Вот результаты испытания:

Различия в медиане ВБП и ЧОО согласно данным оказались статистически значимыми.

Осложнения ≥3 степени возникли у 79% пациенток в группе бевацизумаба и у 69% в контрольной группе. Наиболее частыми среди них при приеме бевацизумаба стали снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов и гипертензия. Протеинурия 3-4 степени наблюдалась в 4% в сравнении с 0%, соответственно. Тяжелые осложнения возникли у 26% в сравнении с 20% участников. 1 случай смерти, связанный с лечением, был в группе бевацизумаба, и 2 случая в контрольной группе.

Продолжение приема бевацизумаба после прогрессирования опухоли в сочетании с химиотерапией у пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с одной стандартной химиотерапией и может быть использовано в клинической практике.