Chemotherapy guide #2: производные платины

Материал подготовила Маргарита Носова, онколог-химиотерапевт, резидент ВШО

Содержание:

1. Производные платины: кто они такие?
2. Где это применяется?
3. Как появились препараты платины?
4. Как они работают?
5. В чем главные недостатки платиносодержащей химиотерапии?
6. Самые популярные препараты платины
7. Что из всего этого нужно запомнить

Что это такое?

• Платиносодержащие цитостатики — это группа химиопрепаратов, содержащих в своем составе тяжелый металл платину и имеющих общий механизм действия на опухолевые клетки.
• В группу препаратов платины входит шесть лекарств — цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, недаплатин, гептаплатин и лобаплатин. В практике активно используются первые три, остальные зарегистрированы для применения только в азиатских странах, таких как Китай и Япония.

Где это применяется?

• Производные платины — одна из самых популярных и часто используемых групп химиопрепаратов, без них нельзя представить современную терапию злокачественных опухолей. Цисплатин и карбоплатин имеют довольно широкий спектр активности, включая герминогенные опухоли, рак легкого, опухоли головы и шеи, мочевого пузыря, лимфомы, рак молочной железы и яичников и многих других солидных опухолей. Оксалиплатин применяется чаще всего в схемах с фторпиримидинами для лечения опухолей ЖКТ (рак желудка, толстой и прямой кишки)
• В основном препараты платины применяют в составе комбинированных схем в сочетании с другими химиопрепаратами (такие схемы часто имеют буквенные названия, отсылающие к их составу — EP, TC, PF, XELOX, FOLFOX и т.д.). Но иногда их применяют в монотерапии — в основном, в паллиативных или поддерживающих целях.

С чего все начиналось?

• В 1961 году Барнетт Розенберг, американский химик из Мичиганского университета, проводил эксперименты по влиянию электромагнитного поля на бактерию Escherichia coli. Электроды в его рабочей установке были сделаны из платины — тогда считалось, что никаких особых свойств у нее нет. Розенберг отметил, что в ходе эксперимента бактерии прекращали делиться, но продолжали расти. Как оказалось, под действием электрического тока электроды расщеплялись на некоторые вещества, одним из которых и был цисплатин.

• Семь лет спустя, в 1968 году, цисплатин впервые опробовали на саркомах мышек. И он сработал! А еще через десять лет, в 1978 году, FDA одобрила цисплатин для лечения опухолей яичек, яичников и некоторых других видов рака.
• С тех пор из платины было синтезировано множество соединений, но лишь два из них, кроме цисплатина, вошли в общемировую повседневную практику: карбоплатин, одобренный в 1989 году, и оксалиплатин, который был зарегистрирован в 2002. Но и этих трех препаратов было достаточно, чтобы навсегда изменить облик медицинской онкологии.

Как это работает?

1. Препараты платины поступают в клетку путем диффузии или посредством переносчика CTR1 и CTR2.
2. Нестабильные лиганды соединения гидратируются и готовы связаться с любой большой молекулой.
3. Связавшись с ДНК (чаще всего с гуанином в 7 позиции, хотя можно и с аденином) они образуют аддукты.
4. Аддукты могут «сшить» между собой участки одной цепи ДНК (в 95% случаев так и бывает) или двух комплиментарных.
5. После таких преобразований клетка теряет способность к репликации и погибает.

Интересно, что хотя все три препарата и образуют аддукты на ДНК, оксалиплатин делает это медленнее и в меньшем количестве. Да и профиль токсичности у него отличается от карбоплатина и цисплатина. Все это наталкивает на мысли о наличии у него альтернативного механизма действия.

Bruno et al. предполагает, что цитотоксичность оксалиплатина может быть связана с индуцированием рибосомного биогенного стресса. Гипотеза основана на корреляции уровня экспрессии гена (RSL24D1), кодирующего рибосомальный домен L24, и ответом на терапию оксалиплатином.

В чем недостатки?

Все три препарата платины, несмотря на схожую химическую структуру, имеют разный профиль токсичности - для каждого представителя этой группы цитостатиков характерны свои побочные эффекты. В целом, все платиносодержащие химиопрепараты довольно токсичны и требуют внимательного наблюдения за состоянием пациента как во время введения, так и в ходе всего лечения.

• Нефротоксичность

Более характерна для цисплатина. Обусловлена вазоконстрикцией и активацией провоспалительных медиаторов. Активная внутривенная гидратация до и после введения цисплатина снижает вероятность развития острого повреждения почек со 100% до 20-30%. Кроме того, рекомендуется не сочетать препарат с другими нефротоксичными лекарствами и следить за СКФ во время лечения. В случае с карбоплатином и оксалиплатином рекомендуется пероральная гидратация.

• Миелотоксичность

Характерный и опасный побочный эффект применения карбоплатина, (все производные платины негативно влияют на функцию костного мозга, но не так, как карбоплатин). Чаще всего развивается нейтропения и тромбоцитопения — на всем протяжении лечения платиносодержащими цитостатиками обязателен контроль функции крови и введение колониестимулирующих факторов по показаниям.

• Нейротоксичность

Из всех препаратов платины наиболее нейротоксичен оксалиплатин. Она может возникнуть остро на фоне введения (и в первые часы после) или после накопления кумулятивной дозы, обычно 500-650 мг/м2. Острая нейротоксичность может проявляться парестезиями в конечностях и параоральной области, зачастую может быть спровоцирована холодовым воздействием. В 1-2% случаях возможно развитие фаринголарингеальной дизестезии (проявляется дисфагией, диспноэ, мышечными спазмами, чувством стеснения в груди). Хроническая нейротоксичность развивается спустя недели и месяцы после начала лечения и имеет схожие симптомы: парестезии, боль в конечностях, нарушения чувствительности и парадоксальная реакция на смену температуры.

• Тошнота и рвота

Эметогенность характерна для всех препаратов платины, но наиболее сильна для цисплатина. Риск тошноты и рвоты при использовании цисплатина более 90% — рекомендована премедикация антагонистами NK1 рецепторов, антагонистами 5-HT3 рецепторов, дексаметазоном и оланзапином.

Что еще нужно знать?

Производные платины — это одна из самых популярных и используемых групп цитостатиков в мире. Несмотря на высокую эффективность, к большинству препаратов со временем развивается резистентность, а последствия токсичности зачастую вынуждают прекращать лечение. Несмотря на это, платина остается незаменимой составляющей как лечебной, так и паллиативной химиотерапии.

Цисплатин

• Цисплатин — это первый, сильнейший и наиболее токсичный препарат из нашей группы. Его активно применяют в лечении рака мочевого пузыря, яичников, герминогенных опухолей, рака легких, поджелудочной железы, сарком, мезотелиомы, опухолей головы и шеи, желудка и при лимфомах.
• Препарат назначается только внутривенно и противопоказан при беременности или планировании беременности.
• Цисплатин требует активной гидратации из-за своей выраженной нефротоксичности — его разводят в больших объемах физ. раствора и дополнительно капают кристаллоиды внутривенно в качестве премедикации. Параллельно пациент должен выпить не менее двух литров воды в день введения.
• Побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность, экстравазация, эметогенность, нейротоксичность
• В случае экстравазации необходимо срочно вводить антидоты — тиосульфат натрия и диметил сульфоксид.

Карбоплатин

• Второй по популярности и силе препарат платины, применяется в лечении опухолей головы и шеи, рака яичников, герминогенных опухолей, рака легких, мочевого пузыря и эндометрия.
• Препарат вводится только внутривенно. Особенность карбоплатина в том, что его дозировки рассчитываются при помощи AUC (Area Under the Curve), что связано с его фармакокинетикой. AUC в данном контексте означает общую дозу карбоплатина, которую считают по формуле Кальверта в зависимости от уровня креатинина сыворотки и возраста пациента. AUC при этом может быть 4, 5, 6 — в зависимости от максимальной кумулятивной дозы.
• Побочные эффекты: миелотоксичность, промежуточная эметогенность, ототоксичность, нарушения электролитного баланса
• Во время применения карбоплатина пациент гидратируется сам и перорально. Он обладает промежуточной эметогенностью и вызывает тошноту и рвоту с частотой 65-80%.

Оксалиплатин

• Наиболее популярным третий и самый молодой из платиносодержащих цитостатиков оказался в лечении колоректального рака (он входит в состав самых используемых схем для лечения КРР — XELOX и FOLFOX). Кроме того оксалиплатин применяют при раке желудка и поджелудочной железы.
• Оксалиплатин разводится только на глюкозе или декстрозе и вводится внутривенно. Препарат обладает средней эметогенностью, может вызывать инфузионные и анафилактические реакции.
• Побочные эффекты: нейротоксичность, эметогенность, диарея, миелосупрессия.
• Стоит учитывать нейротоксичность оксалиплатина и информировать пациента о возможных побочных реакциях во время и после введения препарата.

Итоги

Take-home message по производным платины можно скачать и сохранить себе вот тут.

• Платиносодержащие цитостатики — это одна из самых часто применяемых и известных групп химиопрепаратов в мире.
• Все химиопрепараты этой группы содержат в своем составе тяжелый металл платину и имеют общий механизм действия.
• Самые популярные препараты платины — цисплатин, оксалиплатин, оксалиплатин. Остальные лекарства из этой группы используются редко.
• Производные платины используют в лечении рака легких, герминогенных опухолей, рака мочевого пузыря, яичников, пищевода, желудка и кишки, лимфопролиферативных и миелопролиферативных неоплазий и рака головы и шеи.
• Лиганды препаратов платины связываются с ДНК и сшивают между собой участки цепи, после чего клетка теряет способность к пролиферации и погибает.
• Препараты платины нефротоксичны (особенно цисплатин), миелотоксичны (карбоплатин) и опасны для нервной системы (оксалиплатин). Кроме того они вызывают тошноту и рвоту и опасны с точки зрения экстравазации и анафилактических реакций. Для применения этих препаратов требуется мощная сопроводительная терапия.

Литература

1. DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019
2. Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr.: Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual, 19th Edition, 2019
3. Scott R. B. Cancer chemotherapy--the first twenty-five years. Br Med J. — 1970. — Vol. 4, no. 5730. — P. 259—265
4. Terry Priestman et al: Cancer Chemotherapy in Clinical Practice. Springer, 2008