Supportive guide #4: Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов

Григорий Чиж

Сердцу не прикажешь: данное выражение неизбежно вызывает в голове самые романтические ассоциации, эта фраза проходит тонкой нитью через тысячи мелодрам и сериалов, и зачастую является лейтмотивом практически каждой человеческой жизни. Но только у прогрессивных онкологов выражение «сердцу не прикажешь» применительно к совершенно иным вещам. Добившись эффекта тем или иным вариантом системной терапии, многие часто забывают о главном – о сердце и потенциальной кардиотоксичности многих режимов и схем противоопухолевого лечения. Во многих учреждениях данная проблема всё ещё недооценена, хотя в мире существуют довольно конкретные рекомендации по этому поводу.

Предлагаем не отставать от остального мира и поговорить обо всём, что известно на сегодняшний день о кардиотоксичности противоопухолевой терапии. Осилив данную статью, вы узнаете наиболее «опасные» для сердца варианты лекарственной терапии и выясните, как своевременно выявлять побочные кардиотоксические эффекты химиотерапии и таргетных препаратов и как с этим справляются онкологи и кардиологи по всему миру. Поехали.

Содержание

1. Почему это важно?
2. Что такое кардиотоксичность у онкологических больных
3. Какие препараты обладают кардиотоксичностью?
4. Виды и варианты кардиотоксичности
5. Патогенетический механизм кардиотоксичности
6. Как проявляется кардиотоксичность?
7. Диагностика кардиотоксичности
8. Профилактика кардиотоксичности: общие моменты
9. Как обнаружить и лечить кардиотоксичность?
10. Для тех, кто ничего не запомнил

Почему это важно?

• Кардиотоксичность может стать причиной отсрочки цикла системной терапии или вовсе смены режима лечения. В обоих случаях это способно привести к ухудшению результатов лечения.
• Поражение сердца из-за противоопухолевого лечения является фактором, способным привести к снижению качества жизни и её продолжительности у онкологических пациентов. Более того, последствия кардиотоксичности могут спровоцировать жизнеугрожающие состояния и даже гибель пациента.
• Освещение этой темы необходимо в силу существования достаточно несложных алгоритмов своевременной диагностики данного состояния, которые позволят своевременно начать соответствующее лечение и повысить шансы пациента на долгую и активную жизнь.

Кардиотоксичность онкологических больных: что это?

Кардиотоксичность является собирательным термином, который включает в себя весь спектр патологических состояний со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающих при применении противоопухолевых препаратов.

На сегодняшний день описывают целых 9 классов сердечно-сосудистых осложнений у онкологических больных, но наше основное внимание будет приковано к наиболее значимым и частым осложнениям, касающихся непосредственно сердца. Среди них особое место занимает миокардиальная дисфункция и сердечная недостаточность, которые рассматриваются в контексте левожелудочковой дисфункции и являются наиболее часто встречающимися и грозными осложнениями противоопухолевого лечения в рамках кардиотоксичности. Именно им будет уделено основное внимание нашей статьи.

Кроме того, кардиотоксичность принято разделять по времени возникновения:

• Острая – возникающая непосредственно во время введения противоопухолевой терапии – встречается с частотой менее 1%
• Ранняя – возникающая в течении первого года после получения противоопухолевой терапии
• Поздняя – возникающая в период после первого года от начала противоопухолевого лечения – наиболее частый вариант кардиотоксичности с медианой развития в районе 7 лет после терапии

Какие препараты обладают кардиотоксичностью?

Наиболее часто термин «кардиотоксичность» ассоциируется с препаратами антрациклинового ряда (в частности, доксорубицином). Именно благодаря этому классу цитостатиков понятие лекарственного поражения сердца вошло в клиническую практику.

Однако далеко не только антрациклины и далеко не только цитостатические препараты приводят к развитию различных вариантов кардиотоксичности. Вот некоторые из осложнений, касающихся преимущественно сердца и список препаратов, вызывающих эти осложнения с различной частотой (полный список можно посмотреть здесь):

• Дисфункция левого желудочка и сердечная недостаточность: антрациклины, паклитаксел, цисплатин,
  циклофосфамид, трастузумаб, тирозинкиназные ингибиторы, пазопаниб

• Ишемия миокарда: 5-фторурацил и капецитабин, гемцитабин, паклитаксел, циклофосфамид, винкристин, эверолимус, бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, афлиберцепт

• Нарушения ритма и проводимости: антрациклины, 5-фторурацил и капецитабин, паклитаксел, цисплатин, циклофосфамид, сорафениб, сунитиниб

• Артериальная гипертензия: паклитаксел, цисплатин, винкристин, эверолимус, такролимус, бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб и т.д.

Как видите, спектр препаратов, вызывающих тот или иной вариант кардиотоксичности (как и спектр долгов по учёбе), чрезвычайно широк, и последствия здесь совсем не кажутся безобидными. Более того, препараты таргетной терапии – трастузумаб, эверолимус, бевацизумаб, сорафениб и многие другие вызывают различный спектр сердечно-сосудистых осложнений, несмотря на свою, казалось бы, высокую селективность и безопасность.

Виды кардиотоксичности

Говоря о левожелудочковой дисфункции, в рамках патогенеза и степени обратимости, кардиотоксичность глобально подразделяется на два типа:

• I тип – anthracycline – like type – необратимый, связанный с прямым, цитотоксическим поражением кардиомиоцитов – дозозависимый эффект

• II тип – trastuzumab – like type – как правило, обратимый, связанный с нарушением клеточных функций кардиомиоцитов – дозонезависимый эффект

В некоторых публикациях отражены дополнительные варианты кардиотоксичности, включающие иные патологические изменения:

• III тип – ишемический - связан с возникновением ишемии миокарда. Главной причиной данного осложнения считают поражение эндотелия коронарных сосудов с последующим коронарным спазмом.

Возникновение ишемии миокарда при проведении цитостатической химиотерапии впервые описали при использовании фторпиримидинов, которые осложняют жизнь развитием ишемии миокарда в 19% случаев. В меньшей степени, ишемический тип кардиотоксичности прослеживается во время лечения блеомицином, гемцитабином, паклитакселом, цисплатином, винкристином, а также препаратами таргетной терапии (сунитиниб, сорафениб и др.)

Несколько менее изученными являются следующие два типа:

• IV тип — миокардитический – включает в себя патологические изменения, укладывающиеся в рамки миокардита и кардиомиопатии Такоцубо. Разговор о них заслуживает отдельного лонгрида. Возникновение данного типа токсичности описано для препаратов иммунотерапии (ипилимумаб), алкилирующих агентов (циклофосфамид), а также тирозинкиназных ингибиторов.

• V тип — аритмический– возникновение различных вариантов аритмий, причиной которых может служить огромное количество препаратов (см. выше) а по некоторым данным – рвзвиваться и при лучевой терапии

Как возникает кардиотоксичность?

Первый тип кардиотоксичности наиболее изучен, особенно в контексте применения антрациклинов (что следует из его названия). В отношении его патофизиологии предложено несколько гипотез:

• Оксидативный стресс. Согласно ряду данных, антрациклины усиливают продукцию активных форм кислорода в митохондриях, наиболее активно функционирующих именно в миокарде. Генерация свободных радикалов приводит к повреждению клеточных мембран и ускоренной гибели кардиомиоцитов.

• Инактивация ферментативных систем, в частности, тех, что обеспечивают протекание биоэнергетических процессов в митохондриях, а также креатинфосфокиназы-МВ — важнейшего элемента клеточного метаболизма сердца.
• Мембранно-токсическое действие метаболита доксорубицина – доксорубинола. Доксорубинол, обладающей высокой липофильностью, встраивается в мембраны кардиомиоцитов, чем дополнительно усугубляет их дисфункцию и способствует гибели.

Кардиотоксичность II типа впервые описана для препаратов анти - HER2 – таргетной терапии, в частности, трастузумаба. Механизм кардиотоксического действия в данном случае так до сих пор не изучен до конца.

Одним из возможных объяснений на сегодняшний день служит ингибирование HER2-сигнального пути, который используется и в кардиомиоцитах, особенно интенсивно в условиях оксидативного стресса, вызванного антрациклинами. По другим данным, HER2 – ингибиторы также способны индуцировать образование в клетке свободных радикалов.

Считается, что это вариант кардиотоксичности является менее тяжёлым и, как правило, обратимым в сравнении с первым типом. Но ситуация осложняется при совместном или последовательном применении трастузумаба и антрациклинов, что актуально, например, для пациенток с HER2 – позитивным раком молочной железы. В этом случае трастузумаб усугубляет кардиотоксичность, обусловленную предшествующим применением антрациклинов, поэтому их сочетанное применение используется только в крайних случаях.

В последние годы рассматривается роль ренин – ангиотензиновой системы в развитии миокардиальной дисфункции, индуцированной применением химиотерапии.

По последним данным, антрациклины приводят к повышению уровня ангиотензина II и сверхэкспрессии рецептора ангиотензина типа 1 - AT1R со снижением экспрессии рецепторов MasR и AT - 2R.

Вероятно, это вызвано воздействием активных форм кислорода (АФК) на экспрессию генов: киназ Erk1 / 2 или фактора транскрипции 2 теплового шока (HSF2). Все эти изменения приводят к дисбалансу кардиозащитных и кардиотоксических факторов в пользу последних.

Всё это создаёт дополнительные терапевтические мишени в лечении пациентов с антрациклиновой кардиотоксичностью. За последние десятилетия было проведено множество исследований, посвящённых эффективности ингибиторов АПФ в ведении таких пациентов. Их результаты были отражены в рекомендациях по ведению таких пациентов.

III тип кардиотоксичности, связанный с возникновением ишемии миокарда и впервые описанный в контексте применения фторпиримидинов. Возникновение кардиальной ишемии при применении 5-фторурацила связывают как с повреждением эндотелия коронарных сосудов, так и с дисфункцией гладкой мускулатуры, возникающей в результате ингибирования NO – синтазы (всё это можно обозвать эндотелиальной дисфункцией), однако отдельные молекулярные механизмы этого процесса продолжают исследоваться по сей день.

Как проявляется кардиотоксичность?

Жалобы пациентов и наблюдаемые симптомы хоть и совсем неспецифичны, но укладываются в картину развивающейся сердечной недостаточности и иной кардиологической патологии:

• Одышка при физической нагрузке и в покое
• Кашель
• Слабость, быстрая (прямо как на первом году ординатуры) утомляемость
• Артериальная гипертензия (возможно усугубление ранее существовавшей у пациента гипертонической болезни)
• И другие физикальные проявления сердечной недостаточности, которые хорошо известны студентам 3 курса, но которые так легко забываются к концу обучения в университете.

К ним относят проявления левожелудочковой недостаточности в виде крепитации и влажных хрипов в нижних отделах лёгких, ослабления I тона на верхушке, а также проявлений правожелудочковой недостаточности: набухания шейных вен, болезненности в правом подреберье, отёков, серозного выпота и прочих радостей жизни, обусловленных нарушением насосной функции сердца.

Коварство ситуации в том, что все перечисленные выше изменения могут длительное время не беспокоить пациентов. Лишь при достижении выраженных морфологических изменений в сердце клиническая симптоматика становится всё более и более очевидной, но шансов полностью нивелировать кардиотоксические эффекты в этом случае становится все меньше и токсическое действие лечения оказывается необратимым.

Это диктует необходимость более пристального наблюдения пациентов, получающих потенциально кардиотоксичную системную терапию. К счастью, существуют инструменты, позволяющие своевременно выявить указанные осложнения.

Как обнаружить кардиотоксичность?

Базовый алгоритм скрининга и выявления кардиотоксических эффектов противоопухолевого лечения включает в себя:

• Сбор жалоб пациента и физикальный осмотр, оценка возможности возникновения кардиотоксичности в случае конкретного пациента
• Электрокардиография
• Эхокардиография
• Ряд лабораторных биомаркеров: наиболее доступными в наших реалиях являются тропонины, отражающие деструкцию кардиомиоцитов.

Теперь подробнее:

Эхокардиография

ЭХО-КГ признана наиболее базовым и необходимым инструментом, как для предварительной оценки, так и для скрининга кардиотоксических осложнений. Европейское общество кардиологов и эксперты ESMO дают разные рекомендации в отношении констатации кардиотоксичности на основании результатов ЭХО – КГ. Однако они сходятся в том, что кардиальная дисфункция может быть установлена при снижении фракции выброса левого желудочка более чем на 10% от её исходного значения или снижения фракции выброса (ФВ) до уровня ниже нормы на 10 и более процентов.

При всей важности такого параметра, как ФВ ЛЖ, его применение ограничено и не всегда отражает настоящее положение дел. Дело в том, что патологические изменения миокарда определённое время могут протекать без выраженного снижения ФВ ЛЖ. Однако, есть параметр, который с большей чувствительностью отражает морфологические изменения в миокарде, даже при отсутствии гемодинамических изменений. Этим параметром является систолическое продольное сокращение или глобальная продольная деформация левого желудочка – GLS (global longitudinal strain).

Оценка глобальной продольной деформации ЛЖ

GLS является интегральным математическим показателем, отражающим кинетику миокарда в ходе сердечного цикла.

Различные участки миокарда в ходе своего сердечного цикла – сокращения и расслабления (систолы и диастолы) - претерпевают определенные изменения и меняют свою конфигурацию. Физиологический смысл деформации миокарда при сокращении – создать необходимое давление для продвижения крови. Деформацию миокарда можно измерить полуавтоматическим методом, который применяется в спекл-трекинг режиме ЭХО-КГ.

Суммируя значение сегментарных деформаций, можно оценить среднее суммационное значение деформации – в том или ином направлении – продольном – по оси сердца, в радиальном (что технически сложно) и в циркулярном. В контексте кардиотоксичности, свою максимальную диагностическую ценность продемонстрировал параметр глобальной (средней/суммационной) продольной деформации (сократимости) миокарда.

Этот показатель меняется при различных патологических состояниях миокарда гораздо раньше, чем фракция выброса левого желудочка. Снижение GLS на 15 процентов от исходных значений расценивается как признак субклинической левожелудочковой дисфункции, что делает данный параметр независимым и очень чувствительным предиктором того, что ФВ ЛЖ пациента в будущем претерпит существенное снижение.

Но, как вы уже догадались, в стандартный протокол ЭХО – исследования это пока не входит. Это значит, что такая опция по разным причинам может быть доступна для пациента далеко не везде. В таких случаях мы вынуждены ограничиваться стандартным протоколом ЭХО-КГ, помня о его ограниченности, либо использовать иные методы для визуализации миокарда, к которым можно отнести МРТ сердца и перфузионную сцинтиграфию, поскольку калькуляторов и иных возможностей оценить GLS, кроме как режима спекл-трекинга на сегодняшний день не существует.

Весьма вероятно, что в обозримом будущем эта методика будет более активно внедряться в рутинную практику.

Электрокардиография

ЭКГ является простым диагностическим инструментом, который рекомендован к использованию для всех пациентов перед проведением химиотерапии и в период лечения (между циклами химиотерапии).

ЭКГ – признаками кардиотоксического повреждения рассматриваются:

• Тахикардия покоя
• Изменения сегмента ST и зубца T (в том числе связанные с ишемическими изменениями миокарда)
• Удлинение интервала QT
• Различные виды тахиаритмий, в том числе Torsades de pointes, патогенетически связанные с удлинением интервала QT

Следует помнить о том, что изменения на ЭКГ могут быть обусловлены целым множеством факторов, в том числе имеющейся соматической патологией пациента, быть транзиторными и не всегда свидетельствующими о прогрессирующем поражении сердца. Данные ЭКГ должны восприниматься в контексте всех диагностических и клинических данных.

Тропонины

Тропонины являются общепризнанными биомаркерами поражения миокарда различного генеза. Однако, данных, подтверждающих их диагностическое и прогностическое значения в отношении кардиотоксичности противоопухолевой терапии, пока не так много. Разберемся в тех, что существуют на сегодняшний день:

• Cardinale et al. в своем исследовании в далёком 2000 году оценивали корреляцию уровня тропонинов I с последующим развитием систолической дисфункции левого желудочка при применении высокодозной антрациклин - содержащей химиотерапии. На сравнительно небольшой выборке в 204 пациента было продемонстрировано, что рост содержания плазменного тропонина I до 0,4 нг/мл и более является предиктором последующего снижения ФВ ЛЖ.
• Morris et al. наблюдали за 95 пациентками с раком молочной железы в течение 18 месяцев, которые лечились комбинацией трастузумаба, лапатиниба и антрациклина, и показали прогрессивное увеличение cывороточного тропонина I до третьего месяца (67%) с последующим снижением ФВ ЛЖ.
• Cardinale et al, в своём повторном исследовании в 2004 году продемонстрировали прогностическую роль тропонинов в отношении последующего развития кардиотоксичности: так, нормальные значения тропонина I в течении всего цикла лечения и в период последующего наблюдения коррелировали с отсутствием кардиотоксичности, в то время как повышение сывороточного тропонина I являлось предиктором развития поражений сердца после проведения противоопухолевого лечения.

Кто - то заметит, что это достаточно старые исследования и будет прав. Но именно на них ссылается ESMO при создании гайдлайнов по ведению пациентов с явлением кардиотоксичности. У этих рекомендаций есть существенное ограничение: никто не знает, какие конкретно уровни тропонинов однозначно говорят о том, что в будущем пациент получит снижение ФВ ЛЖ и развитие сердечной недостаточности.

Имеющиеся данные позволяют нам утверждать, что поражение сердца при противоопухолевом лечении проявляется ростом сывороточного тропонина (в частности, тропонина I) и это прогностически неблагоприятно и требует нашего вмешательства. По данным RUSSCO, значимым считается уровень тропонина, превышающий верхнюю границу референсных значений, указанных для каждой конкретной лаборатории.

Очевидно, что отсутствие роста тропонинов говорит о том, что пациента, скорее всего, “пронесёт” в отношении систолической дисфункции и мы сможем ограничиться наблюдением. Но имеющиеся данные не позволяют нам ограничиваться в диагностике и прогнозировании развития кардиотоксичности только одним показателем, однако в условиях отечественного здравоохранения и этого может быть достаточно.

Как профилактировать кардиотоксичность?

Для предупреждения кардиотоксичности очень важным является своевременное выявление пациентов, относящихся к группе риска по развитию данного осложнения, даже если у них нет проявлений кардиальной патологии.

На сегодняшний день, к сожалению, никто пока не создал систему стратификации пациентов по группам риска в отношении кардиотоксичности. В силу этого, мы вынуждены подходить к каждому случаю индивидуально.

В таблице, что представлена ниже, отражены основные факторы риска развития кардиотоксичности у пациентов, получающих соответствующую противоопухолевую терапию. В соответствии с гайдлайнами ESMO по ведению таких пациентов, наличие одного и более факторов риска требует от нас профилактического проведения медикаментозной кардиотропной терапии. (или модификации уже проводимой пациенту терапии).

Если мы всё таки сомневаемся, нужна ли пациенту медикаментозная профилактика, то ясность может внести оценка исходного состояния сердечно – сосудистой системы пациента, главным образом, с помощью ЭХО-КГ. Другими словами, нам нужен отправной пункт, с которым мы будем сравнивать последующие значения таких параметров, как ФВ ЛЖ, и, если нам очень повезёт, GLS.

Важным аспектом профилактики кардиотоксичности является наблюдение за пациентом. Главным образом, оно заключается в мониторинге сердечной функции пациента с помощью ЭХО-КГ между циклами системной терапии и по окончанию лечения. Однозначного ответа, как часто нужно делать ЭХО-КГ, нет. Для пациентов, имеющих бэкграунд в виде различной сердечно – сосудистой патологии, проведение ЭХО-КГ рекомендуется чаще – каждые 3 месяца в течении первого года после начала противоопухолевого лечения с последующим проведением ЭХО-КГ ежегодно.

ESMO в своих гайдлайнах по кардиотоксичности противоопухолевой терапии, главным образом при применении антрациклинов и трастузумаба, настаивает на необходимости проведения ЭХО-КГ каждые три месяца в течении полутора лет после начала проведения противоопухолевой терапии.

• При обнаружении в ходе проведения цитостатической терапии снижения ФВ ЛЖ ниже 50%, требуется повторная оценка ФВ ЛЖ через 3 недели.
• При снижении ФВ ЛЖ ниже 40% цитостатическую терапию (в особенности антрациклиновую) и/или таргетную терапию (в частности, трастузумабом) следует прекратить и всерьез заняться лечением пациента.

В отношении профилактики кардиотоксичности I типа важно помнить, что она является дозозависимым осложнением. Это значит, что риск ее возникновения увеличивается по мере того, как пациент получил за период лечения (или за всю жизнь) определённое количество препарата. Следует отметить, что на сегодняшний день принято считать, что абсолютно безопасных доз антрациклинов не существует в принципе.

• Для антрациклинов предложены следующие кумулятивные дозы, превышать которые не следует: так, для доксорубицина она составляет 400 мг/м2. При превышении данной дозы риск дисфункции ЛЖ достигает 5%. При достижении 700 мг/м2 – практически каждый второй пациент получит это осложнение

• Для других препаратов, например эпирубицина, лимитирующая доза составляет 900 мг/м2. Может создаться впечатление, что мы можем назначить неограниченное количество эпирубицина. Однако следует помнить, что активность эпирубицина в 1,5 ниже, чем доксорубицина и для достижения эквивалентной эффективности, мы должны назначить дозу в 1,5 раза выше.

Но дьявол кроется в мелочах. Антрациклины часто назначаются в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами - циклофосфамидом в схеме АС для рака молочной железы, блеомицином в рамках схемы ABVD, т.д. В этих случаях, осложнения могут возникнуть даже при кумулятивной дозе, которая, казалось бы, ниже лимитирующей.

Аналогичная сложность возникает у пациентов с отягощенным кардиологическим фоном в начале химиотерапевтического лечения. Для них всё может начаться и закончиться раньше, чем мы достигнем общепринятых лимитирующих доз.

Медикаментозная профилактика кардиотоксичности

В настоящее время активно ведутся исследования по возможности медикаментозной профилактики кардиотоксичности. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствует об эффективности ингибиторов АПФ - эналаприла, некоторых блокаторов ангиотензиновых рецепторов и адреноблокаторов, в частности карведилола, в замедлении прогрессирования дисфункции левого желудочка и предотвращении развития сердечной недостаточности. Это отражено в гайдлайнах ESMO, ASC и европейского сообщества кардиологов.

Исследование OVERCOME показало, что предварительное лечение пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии эналаприлом в дозах 2,5 - 10 мг/сут и карведилолом в дозах 6,5 - 25 мг/сут, предотвращало ухудшение ФВ ЛЖ и приводило к статистически значимо меньшему количеству смертей и случаев сердечной недостаточности ( p = 0,036) по сравнению с контрольной группой.

Это исследование послужило поводом для рекомендации назначать всем пациентам с высоким риском кардиотоксичности (как цитостатической, так и эндогенной) профилактическую комбинацию эналаприл + карведилол во время прохождения противоопухолевого лечения.

Как обнаружить и лечить кардиотоксичность?

Для пациентов, получающих антрациклины, ещё в далёком 2012 году ESMO были предложены следующие алгоритмы наблюдения.

Перед началом кардиотоксичной химиотерапии всем пациентам необходимо провести кардиологическое обследование:

• Клинический осмотр с целью обнаружения (или исключения) признаков сердечной недостаточности;
• Провести электрокардиографию
• Оценить уровень сердечных лабораторных биомаркеров — к примеру, тропонина I
• Провести эхокардиографию с предварительной оценкой ФВ ЛЖ и GLS

Касаемо дальнейших действий – после проведения химиотерапии, ESMO предлагает два варианта действий.

• Мы можем оценивать уровень тропонина после каждого цикла химиотерапии и если он повышен – предложить пациенту приём эналаприла в дозах 2,5 - 10 мг как препарата, имеющего наибольшую доказательную базу в отношении кардиотоксичности.

• Второй вариант действий позволяет нам ограничиться лишь периодическим (раз в три месяца) проведением ЭХО – КГ. При выявлении признаков левожелудочковой дисфункции, мы имеем право начать кардиотропную терапию ингибиторами АПФ (допустимо – антагонистами ангиотензиновых рецепторов) и бета-адреноблокаторами.

Как вы уже поняли, здесь мы ориентируемся на результаты исследования OVERCOME и используем эналаприл в дозах от 2,5 до 10 мг/сут и карведилол от 6,5 до 25 мг/ сут.

В тот же момент, в соответствии с рекомендациями RUSSCO по ведению онкологических пациентов с кардиотоксичностью, помимо эналаприла, допустимо также применение рамиприла, периндоприла в стандартных терапевтических дозировках, блокаторов рецепторов ангиотензина II (кандесартан, телмисартан, валсартан и др.). Также рекомендуют пользоваться В - блокаторами - карведилолом и небивололом в стандартных терапевтических дозировках.

К сожалению, RUSSCO не балует нас ссылками на исследования, которые стали основой таких рекомендаций, поэтому применение данных препаратов (кроме эналаприла и карведилола) остаётся своего рода science-based экспериментом в реальных клинических условиях.

Важно отметить, что кардиотропная терапия может применяться как у пациентов с клинической манифестацией, так и у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, т.е. проявляющейся только на ЭХО - КГ. Как вы понимаете, шансов на долгую и счастливую жизнь у пациента будет больше, если мы начнём терапию до клинической манифестации кардиотоксичности.

Что касается развившейся дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности — здесь все рекомендации единогласно советуют перепоручить пациента в заботливые руки кардиологов, которые уделят полноценное внимание патогенетическому лечению осложненной сердечной патологии и грамотной сопроводительной терапии.

Необходима ли редукция препаратов?

У искушенного читателя мог возникнуть вопрос: а нужно ли редуцировать дозы химиопрепаратов, если мы выявили у пациента проявления кардиотоксичности? Или вовсе менять схемы химиотерапии, и искать более безопасные режимы, в частности, безантрациклиновые?

У ESMO есть ответ на этот вопрос. Конечно, отказываться от высокоэффективных антрациклинов грустно. Но сделать это необходимо, если ФВ ЛЖ у пациента упала ниже 40% от нормы. Если же фракция выброса ниже нормы, но выше 40%, мы можем продолжать проведение химиотерапии в сочетании с кардиотропным лечением и тщательной и более частой оценкой состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Бывают крайне спорные и неоднозначные ситуации, например, когда пациенту необходима анти HER2 – таргетная терапия, но трастузумаб, в силу низкой фракции выброса (ниже 40%), для пациента опасен. ESMO рекомендует продолжать трастузумаб только при отсутствии других терапевтических возможностей.

Не стоит стыдиться приглашать врача-кардиолога к ведению онкологических пациентов, словивших кардиотоксичность. В области кардиоонкологии осталось много нерешенных вопросов, что диктует необходимость междисциплинарного подхода в принятии терапевтических решений у онкологических пациентов с патологией сердечно – сосудистой системы.

Да и вообще, не нужно быть единоличником и пытаться самостоятельно решать сложные вопросы в условиях ограниченности доказательных данных, не относящиеся напрямую к компетенциям вашей специальности. Нам всем бывает нужна помощь или совет. Особенно, когда речь касается столь серьёзных проблем, как кардиотоксичность.

Итоги

• Кардиотоксичность системной противоопухолевой терапии является серьёзной проблемой, способной заставить нас отказаться от эффективных режимов химиотерапии, и привести к снижению качества жизни или даже к гибели пациента

• Существует несколько клинических вариантов кардиотоксичности, но наиболее частыми являются миокардиальная дисфункция левого желудочка и развитие хронической сердечной недостаточности

• Кардиотоксичность может развиться прямо во время введения препарата, но наиболее часто мы имеем дело с отсроченной по времени кардиотоксичностью, возникающей спустя несколько месяцев после начала лечения

• Потенциально повредить работе сердца могут многие препараты цитостатической, таргетной и иммунной терапии. Наиболее опасными в отношении миокардиальной дисфункции являются лекарства антрациклинового ряда (доксорубицин, эпирубицин) и препараты анти HER2 терапии (трастузумаб).

• Механизмы антрациклиновой кардиотоксичности многообразны и включают в себя генерацию свободных радикалов в клетке и нарушение проницаемости мембран кардиомиоцитов, приводящих зачастую к цитостатическому эффекту. Данный механизм является дозозависимым и возрастает при длительном лечении.

• В ремоделировании миокарда и прогрессировании его дисфункции при воздействии антрациклинов, важную роль играет ренин-ангиотензиновая система. Это создало предпосылки для методов профилактики и лечения кардиотоксичности

• Механизмы токсичности трастузумаба включают в себя ингибирование сигнальных путей (в частности HER2) в кардиомиоцитах, а также генерацию свободных радикалов в клетках. Всё это приводит к обратимой кардиотоксичности, но в то же время трастузумаб способен усугубить уже существующий негативный эффект антрациклинов.

• Своевременная диагностика – ключ к преодолению проблемы кардиотоксичности, её профилактики и лечения. Для это нужно искать у пациента факторы риска по возникновению кардиологических осложнений и осуществлять за ним регулярное интенсивное наблюдение. Важнейшим элементом наблюдения за такими пациентами является ЭХО-КГ с оценкой GLS и ФВ ЛЖ. Дополнительными диагностическими инструментами являются: биомаркеры (тропонины) и ЭКГ в 12-отведениях.

• Для медикаментозной коррекции кардиотоксичности в виде дисфункции левого желудочка свою наибольшую клиническую эффективность продемонстрировали иАПФ и бета-адреноблокаторы. Однако, для наилучшего терапевтического эффекта у пациентов высокого риска, необходимо начинать кардиотропную терапию как можно раньше.

• Наиболее убедительные данные, на сегодняшний день, есть в отношении препаратов эналаприл (2,5 - 10 мг/сут) и карведилол (6,5 - 25 мг/сут), хотя дальнейшие исследования расширяют список рекомендуемых препаратов.

• Кардиотоксичность является мультидисциплинарной проблемой и требует участия кардиолога в ведении таких пациентов

Библиографический список

1. Sawaya H. Et a; Assessment of echocardiography and biomarkers for the extended prediction of cardiotoxity in patieb treated with anthracyclines, taxanes and trastuzumab.// Circ Cardiovasc Imaging. – 2012 - № 5 – H/ 596 – 603
2. – Cardinale D., Sandri M.T.. Martinoli A, et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high – dose chemotherapy || J. Am. Coli Cardiol. – 2000 - № 36 – P. 517 – 522
3. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations, 2020.
4. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines, 2012
5. Curing Cancer, Saving the Heart: A Challenge That Cardioncology Should Not Miss

Daniela Cardinale , Gina Biasillo , Carlo Maria Cipolla

1. https://www.hindawi.com/journals/omcl/2015/795602/fig2/
2. Prevention and Treatment of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity Monica Samuel Avila, 2019.
3. Chemotherapy-induced Cardiotoxicity Maria FLORESCU, 2013
4. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction: An Overview for the Clinician Irving E Perez, 2019
5. Trastuzumab-mediated cardiotoxicity: current understanding, challenges, and frontiers, Nishant Mohan et all. 2018
6. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review,Jaskanwal D. Sara, 2018
7. Рекомендации европейского сообщества кардиологов по ведению пациентов с явлениями кардиотоксичности противоопухолевой терапии, 2016 год.
8. «Лечение онкологических заболеваний и кардиотоксичность: механизмы возникновения и современные подходы к диагностике сердечной недостаточности у онкологических пациентов» - А.Г. Обрезан, Н.В. Щербакова, 2019 – Вопросы онкологии, 2019 – том 65, № 2, стр. 172 – 178
9. Рекомендации RUSSCO по сопроводительной терапии пациентов с кардиотоксичностью, 2019
10. Кардиоонкология, часть 2. Методы диагностики В кардиоонкологии. Плохова Е.В и соавторы, 2018 год (оттуда взят кейс)
11. Лекции Екатерины Кушнарёвой: «Кардиология и Онкология: точки соприкосновения».