Иммунотерапия рака молочной железы

Введение: большие надежды и маленькие возможности

Вряд ли кому-то покажутся преувеличением слова о том, что на иммунотерапию злокачественных новообразований сейчас возлагает наибольшие надежды весь онкологический мир: успехи в лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, достигнутые в последние годы, заставляют даже самых суровых скептиков смотреть в будущее с робким оптимизмом и вдохновением. Иммунотерапевтические препараты за несколько лет существенно изменили представления о ведении пациентов с опухолями совершенно разных локализаций: легких, мочевого пузыря, почек, головы и шеи, новообразованиями ЖКТ, меланомы, лимфомы Ходжкина - и этот список продолжает пополняться новыми победами. Об иммунотерапии беспрестанно говорят на конференциях и симпозиумах, о ней пишут книги и статьи, огромное множество клинических исследований в онкологии посвящено именно этой теме, и с каждым месяцем и годом такая тенденция только набирает обороты. Кульминацией одержимости иммунотерапии рака, отражающей её колоссальное значение в научном мире, стала Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года, лауреаты которой, Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё, впервые описали значение рецепторов программируемой клеточной смерти для противоопухолевого иммунного ответа, что и послужило началом новой эпохи в терапии злокачественных новообразований.

Однако у иммунотерапии рака не всё так гладко и радужно, как может показаться на первый взгляд: этот вид лечения сопряжен со множеством побочных эффектов, и, что важнее, не все опухоли в равной степени восприимчивы к такому лечению. Огромное влияние на эффективность терапии оказывают микроокружение клеток, особенности молекулярного строения опухолей, уровень экспрессии точек воздействия иммунотерапии (PD-L1) и способность раковых клеток изменять свой рецепторный профиль, “эволюционировать” и становиться резистентными к лечению. Одной из таких проблемных тем для иммунотерапии стал рак молочной железы (РМЖ) - самое распространенное онкологическое заболевание у женщин в России, США и большинстве стран Европы, занимающее лидирующие позиции по заболеваемости и смертности во всем мире. В последние десятилетия в лечении рака молочной железы был достигнут значительный прогресс, в основном благодаря повсеместной профилактике, появлению HER-2 ингибиторов и других новых опций лекарственной терапии, но актуальность и социальное значение этого заболевания с годами только растет. Разумеется, после первых же успехов ингибиторов контрольных точек онкологи всего мира задались вопросом: сможет ли иммунотерапия, столь уверенно пробивающая себе дорогу в стандарты лечения совершенно разных опухолей, стать новой опцией лечения рака молочной железы? За последние несколько лет было проведено множество клинических исследований, призванных найти ответ на этот вопрос, ещё больше исследований ведется сейчас, и результаты их вызывают гремучую смесь из недоумения, разочарования и надежды. Давайте рассмотрим самые главные из них, посвященные применению различных иммунотерапевтических препаратов при раке молочной железы.

Пембролизумаб: взлеты, падения и плато

Одним из первых, и, наверное, самым популярным иммунотерапевтическим препаратом стал PD-1 ингибитор пембролизумаб, на данный момент занимающий прочную нишу в стандартах лечения меланомы, рака легких, уротелия и опухолей головы и шеи. Ещё в 2015 году были опубликованы результаты I фазы исследования KEYNOTE-028 (n = 25), где пембролизумаб использовался во второй и последующих линиях лечения метастатического гормонопозитивного рака молочной железы (2). Результаты разочаровали всех - частота объективного ответа (ЧОО) составила всего 12%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) не превышала одного месяца. Уровень экспрессии PD-L1 (достоверный предиктивный маркер ответа на иммунотерапию для многих локализаций) при этом не измерялся, но у всех пациентов был положительный PD-L1-статус.

Такие же негативные результаты были получены в исследовании KEYNOTE-086 (n = 170) (пембролизумаб в качестве монотерапии во второй и последующих линиях метастатического трижды-негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1) (3): несмотря на то, что выборка была больше, чем в предыдущем исследовании, ЧОО составила 5.3%, 6-месячная ВБП - 14.9%, 1-летняя общая выживаемость (ОВ) - 39,6%. Это подтолкнуло исследователей изучить корреляцию между экспрессией PD-L1 и ответом на терапию - в рамках того же KEYNOTE-086, но уже на другой когорте пациентов (n = 84), была отмечена четкая связь между высоким уровнем экспрессии PD-L1 и эффектом пембролизумаба (ЧОО у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 составила 23%).

Этого всё равно было критически мало для того, чтобы говорить об успехе терапии пембролизумабом, и дальнейшие исследования продолжались уже на примере лечения метастатического ТНРМЖ с высоким уровнем экспрессии PD-L1: в KEYNOTE-012 (n = 32) ЧОО у данной группы пациентов составила 18.5%, 6-месячная ВБП превысила 24%, а 1-летняя ОВ - 43% (4).

Будучи частью исследований I и II фазы, эти результаты не давали представления о преимуществах или недостатках терапии пембролизумабом в сравнении с другими методами лечения РМЖ, однако буквально неделю назад на ежегодном конгрессе ESMO, прошедшем в Барселоне, были продемонстрированы результаты III фазы исследования KEYNOTE-119 (n = 600), где пембролизумаб в монорежиме сравнивался с химиотерапией (капецитабин/эрибулин/гемцитабин/винорелбин) при метастатическом ТНРМЖ во второй и последующей линиях лечения (5). В общей когорте пациентов с любым уровнем экспрессии PD-L1 статистически значимой выгоды в лечении пембролизумабом выявлено не было - 3-летняя БРВ и 1-летняя ОВ в обеих группах значительно не отличались. Однако среди пациентов с высокой экспрессией пембролизумаб показал некоторое преимущество с точки зрения показателей выживаемости относительно применения химиотерапии (при этом группа высокой экспрессии составляла 16% от общей выборки). ЧОО у пациентов с гиперэкспрессией также была выше - 26% по сравнению с 9% в группе с любым уровнем PD-L1. Кроме того, иммунотерапия легче переносилась пациентами - побочные эффекты 3-5 степени тяжести встречались на 15% реже, чем в группе химиотерапевтического лечения.

Тема применения пембролизумаба при РМЖ полна противоречий и требует дальнейших исследований, но одно известно довольно точно: эффективность лечения этим препаратом принципиально зависит от уровня экспрессии PD-L1, что существенно индивидуализирует терапию и подразуемевает формирование таргетных групп на основе молекулярных данных.

Атезолизумаб: триумф в отдельной взятой области

PD-L1 ингибитор атезолизумаб появился на мировом фармацевтическом рынке в 2016 году и уже сейчас одобрен для лечения рака мочевого пузыря и легкого (как мелкоклеточного, так и немелкоклеточного). Чтобы говорить о значении атезолизумаба для терапии РМЖ, придется начать со спойлера - в марте этого года американская Food and Drug Administration (FDA) одобрила атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом для лечения PD-L1 позитивного метастатического ТНРМЖ. Европейский аналог FDA, EMA, вскоре тоже добавили этот препарат в список допущенных. Сейчас комбинация атезолизумаба и наб-паклитаксела рекомендована NCCN для лечения ТНРМЖ, и причиной этому послужили результаты 3 фазы исследования IMpassion130, опубликованные в 2018 году в New England Journal of Medicine (6). 451 женщину с нелеченным ранее метастатическим ТНРМЖ рандомизировали на две группы, где одни получали атезолизумаб + наб-паклитаксел, а другие - наб-паклитаксел и плацебо. Среди пациенток с высокой экспрессией PD-L1 медиана ВБП достигла 7.5 месяцев по сравнению с 5 месяцами в группе контроля, медиана ОВ в этой же когорте составила 25 месяцев относительно 15.5 месяцев у пациентов, получающих только химиотерапию.

Однако комбинированная терапия оказалась несколько более токсичной (лечение пришлось прекратить в 15.9% случаев по сравнению с 8.2% в группе монотерапии). Кроме того, в группе с низкой экспрессией выгода от комбинированной терапии не так значительна и вряд ли перекрывает ущерб от токсичности лечения (7). Несмотря на это, исследование было признано успешным и комбинация вскоре вошла в рекомендации по лечению метастатического ТНРМЖ.

Результаты другого исследования, посвященного применению атезолизумаба при РМЖ, были озвучены в конце сентября на уже упомянутом конгрессе ESMO 2019: во II фазе исследования KATE-2 (n = 202) атезолизумаб + трастузумаб-эмтазин (комбинация HER-2 ингибитора трастузумаба и мощного цитостатика DM1) сравнивались с трастузумаб-эмтазином и плацебо во второй и последующей линиях терапии HER-2 позитивного распространенного РМЖ (8). Данные получилось неоднозначными: было отмечена статистически выраженное повышение медианы ВБП (8.5 месяцев по сравнению с 4.1), и 1-летней ОВ (94.3% vs 87.9%) но только среди пациентов с высокой экспрессией PD-L1, коих в выборке было меньше 15%. В группе пациентов с низким и средним уровнем экспрессии статистической разницы в ВБП и ОВ выявлено не было. При этом токсичность среди пациентов, получающих иммунотерапию, была выше (53% нежелательных реакций 3 степени и выше по сравнению с 45% в группе плацебо и трастузумаб-эмтазина). Таким образом, об атезолизумабе как об опции лечения метастатического HER-2 положительного РМЖ говорить пока что рано.

Ниволумаб, авелумаб, дурвулумаб: холостые выстрелы по неизвестной мишени

PD-1 ингибитор ниволумаб - второй по популярности иммунотерапевтический агент, применяемый для лечения рака легких, почечноклеточной и гепатоцеллюлярной карциномы, различных лимфом, опухолей уротелия, опухолей головы и шеи, меланомы и колоректального рака. В 2018 в Journal of Clinical Oncology были опубликованы предварительные результаты II фазы исследования TONIC (n = 66), где авторы, по всей видимости, решили охотиться на уток с ручным пулеметом: ниволумаб применялся у различных групп PD-L1 положительных пациентов при распространенном ТНРМЖ в комбинации с доксорубицином, циклофосфамидом, цисплатином и индукционной лучевой терапией (9). Оценивалась частота объективных ответов, которая широко варьировала в различных группах: с доксорубицином она составила 35%, с цисплатином - 23%, а с лучевой терапией и циклофосфамидом - всего по 8%. В целом ЧОО составила 20%. При этом выборка пациентов была достаточно мала, что не делает исследование предельно показательным.

Авелумаб - это относительно новый PD-L1 ингибитор, одобренный FDA в 2017 году для лечения карциномы Меркеля, уротелиального и почечноклеточного рака. В I фазе исследования JAVELIN (n = 168) авелумаб был исследован в терапии метастатического PD-L1 позитивного РМЖ различных подтипов (10). ЧОО составила всего 3% среди всех пациентов, несколько лучше ответ был в случае метастатического ТНРМЖ (5.2%). После таких провальных данных исследование было прервано на первой фазе.

Другой иммунотерапевтический препарат, дурвулумаб, применяемый при лечении уротелиальных карцином и рака легкого, использовался в комбинации с олапарибом (PARP-ингибитор) при лечении HER-2 положительного РМЖ с мутацией гена BRCA во второй фазе исследования MEDIOLA (11). В выборке оказалось всего 25 пациентов, при этом ЧОО составила 67% при лечении в первой и второй линии, но резко упала до 20% в третьей линии терапии. В дальнейшем планируется продолжить исследование эффективности данной комбинации.

Одним словом, количество иммунопрепаратов, теоретически подходящих для лечения РМЖ, пока что явно превышает количество надежных исследований по этой теме.

Послесловие

Иммунотерапия при раке молочной железы - это совершенно новое направление онкологии, набирающее обороты и развивающееся прямо у нас на глазах. Результаты исследований по этой теме временами противоречивы, не всегда положительны, их дизайн и достоверность иногда вызывают вопросы и недоумение. Но это одна из вещей, неплохо характеризующая современную онкологию в целом - науку, где постоянно что-то происходит, что-то меняется, где огромный поток информации и новостей далеко не всегда соответствует объёму событий, которые действительно что-то изменят, где тысячи исследователей и сотни фармкомпаний жадно хватаются за каждую новую молекулу в надежде достигнуть прорыва и повернуть ход истории. В этом кроется множество когнитивных ошибок, даже в том, что мейнстримная иммунотерапия прикладывается ко всем возможным локализациям и во всех возможных комбинациях, что, безусловно, отражается на престиже науки и здоровье пациентов. Однако это, наверное, того стоит: прогресс не остановить, и нет никаких сомнений, что совсем скоро мы получим новые, более конкретные результаты исследований по иммунотерапии рака молочной железы, что появятся новые препараты и точки приложения этих препаратов, и что онкология развивается поразительными темпами, заметными даже на примере этой статьи. А нам остаётся наблюдать, размышлять и трудиться в этом изменчивом мире, что само по себе уже не может быть скучным и бессмысленным.

Литература:

1. Force et al. Checkpoint Blockade Strategies in the Treatment of Breast Cancer: Where We Are and Where We Are Heading. Curr Treat Options Oncol. 2019 Mar 28;20(4):35
2. Rugo HS, Delord J-P, Im S-A, et al: Preliminary efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) in patients with PD-L1–positive estrogen receptor–positive/HER2-negative advanced breast cancer enrolled in KEYNOTE-028. San Antonio Breast Cancer Symposium 2015; Abstract S5–07
3. Adams S LS, Toppmeyer DL, et al. KEYNOTE-086 cohort B: pembrolizumab monotherapy for PD-L1–positive, previously untreated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). San Antonio Breast Cancer Symposium 2017;Abstract PD6
4. Nanda R, Chow LQM, Dees EC, Berger R, Gupta S, Geva R, et al. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 study. J Clin Oncol. 2016;34(21):2460–7
5. Cortes et al. KEYNOTE-119: Phase 3 Study of Pembrolizumab versus Single-Agent Chemotherapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. ESMO Congress 2019
6. Schmid P et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2108-2121
7. Hugo et al. First-line Combination of Nab-Paclitaxel and Atezolizumab for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. ESMO Congress 2019
8. Leisha A. Emens et al. KATE2: A Phase 2 Study of Atezolizumab + Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs Placebo + T-DM1 in Previously Treated HER2-Positive Advanced Breast Cancer. ESMO Congress 2019
9. Kok M, et al. Adaptive phase II randomized trial of nivolumab after induction treatment in triple negative breast cancer (TONIC trial): Final response data stage I and first translational data. JCO. 2018; suppl abstract 1012
10. Dirix LY, et al. Avelumab, an anti-PD-L1 antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: a phase 1b JAVELIN Solid Tumor study. Breast Cancer Res Treat. 2018;167(3):671–86
11. Domchek SM, Postel-Vinay S, Bang Y-J, et al. An open-label, multitumor, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). San Antonio Breast Cancer Symposium 2017; Abstract PD6–11