Supportive guide #1: Диарея

Andrey Isaev-Apostolov·8 Nov 2020

Диарея у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями – тема обширная, ведь причин для этого недуга – целое множество. Она может сопровождать некоторые виды опухолей (например, нейроэндокринные новообразования, колоректальный рак, лимфомы и т.д.) или стать последствием обострения сопутствующих заболеваний. Однако сегодня нас больше интересует диарея, возникающая вследствие противоопухолевого лечения.

Содержание

Какое противоопухолевое лечение вызывает диарею?

Ответ таков: если мы говорим про три основных подхода в онкологии (системная лекарственная терапия, хирургическое лечение и лучевая терапия), то - любое. Но давайте детализируем.

В настоящее время диарею можно подразделить на несколько видов в зависимости от метода терапии, побочным эффектом которого она является. Это может быть:

Диарея, индуцированная химиотерапией;
Диарея, ассоциированная с таргетной терапией;
Диарея, ассоциированная с иммунотерапией;
Диарея, индуцированная радиотерапией;
Диарея, вызванная хирургическим вмешательством.

По этому списку может показаться, что диарея – очень неприхотливый побочный эффект. Однако в каждом из пунктов есть свои особенности (препараты, дозировки, виды операций и т.д.). И сейчас мы особенно подробно остановимся на причинах и механизмах развития диареи при системном лечении онкологических заболеваний.

Но перед этим проясним пару принципиальных вопросов: что мы вообще можем называть диареей, почему это важно знать и как понять, насколько все серьезно?

Что можно назвать диареей?

Диарея определяется как частый (более 3 эпизодов за 24 часа, либо «более частый для конкретного индивидуума») и неоформленный (жидкий или полужидкий) стул.

При этом частый, но оформленный стул, диареей считаться не может. Равно как и жидкий, но имеющий среднестатистическую частоту.

Зачем нужно это знать?

Диарея – один из наиболее частых побочных эффектов противоопухолевой терапии, ее частота достигает 50- 80% среди пациентов, получающих системное лечение (в зависимости от режима терапии)

К сожалению, развитие данного осложнения значительно влияет на переносимость лечения и приверженность к нему, а еще может значительно снижать показатели качества жизни пациента, особенно при присоединении тошноты, рвоты и других побочных эффектов.

Особенно серьезно следует отнестись к осложненному течению диареи, проявляющемуся спастическими болями в животе, тошнотой, рвотой, нарушением сознания, лихорадкой, сепсисом, перфорацией кишки, кровотечением, дегидратацией, гиповолемией, что может привести к летальному исходу.

Как оценить степень тяжести?

В настоящее время оценка тяжести диареи производится по критериям NCI CTCAE v5.0.

Но помимо критериев, упомянутых в таблице, клиницисту необходимо также учитывать субъективные жалобы пациента: боль, тяжесть в животе, метеоризм, тошнота, отсутствие аппетита и т. д.

Каковы механизмы развития диареи?

Какой бы ни была причина, диарея в большинстве случаев обусловлена тремя основными механизмами:

Секреторная диарея: при данном механизме в кишечнике под действием бактериальных токсинов, желчных кислот, вазоактивного интестинального пептида и других факторов секреция воды и ионов преобладает над абсорбцией. Данные механизмы могут быть следствием резекции кишки, гибелью энтероцитов вследствие применения цитостатиков, по причине чего снижается всасывательная или абсорбционная способность кишки.
Осмолярная диарея развивается вследствие скопления в просвете кишки высокоосмолярных компонентов химуса, которые в норме могли бы всосаться, элиминируясь из просвета кишки, но из-за недостаточной поверхности всасывания (см. первый пункт) остаются в кишечнике.
Дискинетическая диарея связана с повышением или снижением пропульсивной функции желудочно-кишечного тракта. В частности, такой вариант чаще развивается при операциях на кишечнике.

Так что механизм диареи включает несколько факторов, каждый из которых преобладает при определенном виде проводимой терапии, но, как правило, все факторы так или иначе объединяются между собой.

Какие препараты наиболее часто вызывают диарею?

Многие химиотерапевтические препараты потенциально могут способствовать развитию диареи. Однако «лидерами» по частоте появления этого нежелательного эффекта являются следующие цитостатики: 5-фторурацил, капецитабин и иринотекан (подробнее смотрите в наших гайдах по химиотерапии). В гораздо меньшей степени диарею может вызвать лечение таксанами, антрациклинами и солями платины.

5-фторурацил

Препарат из группы антиметаболитов, который «обманывает» активно делящиеся клетки мешает их нормальному метаболизму и репликации ДНК .

5-FU поступает так не только с опухолевыми клетками, но и с клетками кишечного эпителия, таким образом повышая значение соотношения между незрелыми и зрелыми энтероцитами и нарушая баланс между абсорбцией и секрецией. Диарея при применении аналогов пиримидинов может быть водянистой и кровянистой.

Важно помнить: чаще всего диарея при применении 5-FU развивается на фоне параллельного назначения лейковорина, а еще — побочный эффект немного чаще сопровождает болюсное введение препаратов, нежели инфузионное.

Если захочется поумничать: в организме человека есть такой фермент, как дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD), который участвует в метаболизме 5-FU и его производных. Дефицит DPD связан с тяжелым и иногда опасным для жизни течением диареи, а также высоким риском панцитопении и мукозитов. Поэтому тестирование на активность этого фермента иногда проводится пациентам, которым планируется проведение химиотерапии по схемам, содержащим 5FU или его аналоги.

Капецитабин

Предшественник 5FU, пероральный антиметаболит, дозолимитирующими эффектами которого являются диарея, нейтропения и ладонно-подошвенный синдром. Несмотря на удобность применения, частота развития диареи при использовании капецитабина даже выше, чем при применении 5FU. Более того, за счет амбулаторного применения капецитабина (как правило, пациенты пьют таблетки дома), можно пропустить серьезные или даже жизнеугрожающие осложнения терапии, на которые пациент не обратил бы должного внимания.

Механизм развития диареи в случае капецитабина ничем не отличается от его внутривенного предшественника 5-фторурацила — уничтожение энтероцитов нарушает нормальное функционирование кишечника и баланс абсорбции и секреции.

Иринотекан

Препарат из группы ингибиторов топоизомеразы I типа, иринотекан особенно интересен тем, что может вызывать как острую, так и отсроченную диарею, причем механизмы их развития у них разные.

Острая диарея связана с холинергическими свойствами и сопровождается дополнительными симптомами: спазмы в животе, ринит, слезотечение, слюноотделение. Продолжительность симптомов составляет около 30 минут, характерно быстрое обратное развитие симптомов в ответ на введение атропина, после которого симптомы исчезают так же стремительно, как и появились. Именно поэтому премедикация атропином — обязательный элемент при введении иринотекана.

Поздняя диарея развивается не менее чем через 24 часа (в среднем — через 6-14 суток) после введения препарата и может быть тяжелой и потенциально жизнеугрожающей, особенно при сочетании с болюсным введением 5FU. Диарея при этом имеет ту же патофизиологию, что и в случае 5-фторурацила, и вызвана гибелью энтероцитов за счет мощного цитостатического действия этих препаратов.

Если захочется поумничать: Активным метаболитом иринотекана является 7-этил-10-гидроксикамптотецин глюкуронид (SN-38), который конъюгируется в печени, поступает в кишечник и сам по себе диареи не вызывает. Однако если что-то приведет к его деконъюгации (например бактерии кишечника с их ферментами), то SN-38 окажет прямое действие на эпителиоциты, связавшись с топоизомеразой I и тем самым спровоцировав апоптоз клеток. И это приведет к уже знакомому нам нарушению всасывающей и секретирующей функции слизистой кишки. Помимо этого, как иринотекан, так и его метаболит, способны стимулировать выработку провоспалительных цитокинов и простагландинов, еще больше усугубляя этот побочный эффект. К пациентам из категории риска относятся люди с полиморфизмом гена, кодирующего уридин–50-дифосфоглюкуронозилтрансферазы (UGT1А1), а этот фермент участвует в той самой спасительной конъюгации SN-38. Поэтому определение полиморфизма в теории также имеет оправдано до начала терапии иринотекан-содержащими схемами ХТ.

Другие препараты

Что касается таксанов, то при их применении редко возникают тяжелые формы диареи (3,4 степени), однако развитие жидкого стула у пациентов старше 65 лет – это совсем не редкость.

А при применении стандартных форм антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) диарея развивается достаточно редко (15% случаев). Однако при введении пегилированного липосомального доксорубицина этот показатель возрастает аж до 45%.

Если говорить о производных платины, диарея не является характерным побочным эффектом цисплатина и карбоплатина при их внутривенном введении. Однако следует помнить, что интраперитонеальное введение цисплатина прии HIPEC (гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия) может быть причиной развития достаточно затяжной и тяжелой диареи, способной привести к гибели пациента.

Из таргетных препаратов наиболее часто диарею вызывают ингибиторы тирозинкиназ. Диарея 3-4 степени тяжести развивается в 30-50% среди пациентов, получающих терапию бортезомибом, эрлотинибом, гефитинибом, сорафенибом, сунитинибом, иматинибом и ингибиторами mTOR эверолимусом и темсиролимусом.

Моноклональные тела тоже не остаются в пролете, однако их потенциал к индукции диареи значительно скромнее: вероятность антител к EGFR (цетуксимаб и панитумумаб) вызвать этот побочный эффект 1-2 степени тяжести составляет около 10-20%.

Диарея для иммунотерапевтических препаратов - один из наиболее частых побочных эффектов, что особенно выражено у анти-CTLA-4 антител (например, у ипилимумаба).

Чем лечить диарею?

Основные препараты для лечения диареи, используемые в арсенале онколога — это лоперамид и октреотид. Список, мягко говоря, невелик, но при лечении диареи упор делается на сопроводительную терапию и правильное назначение цитостатиков.

Лоперамид

Старый добрый лоперамид (он же лопедиум, имодиум, энтеробене и т.п.) является препаратом выбора при диарее из-за его высокой местной активности в просвете кишечника и низкой абсорбции, а значит, и меньшего количества системных побочных эффектов.

Препарат угнетает перистальтику, связываясь с опиоидными рецепторами кишечника. Возбуждение этих рецепторов повышает тонус сфинктера и “запирает” кишечник. Но как и с любым опиоидом, с лоперамидом лучше не шутить — передозировка лоперамидом грозит нарушением работы центральной нервной системы, угнетением дыхания, а также парезом кишки и кишечной непроходимостью. Чтобы избежать этих неприятных последствий слишком усердного лечения диареи, следует запомнить несколько важных аспектов:

Когда назначать? При развитии диареи 1-2 степени тяжести.

Как назначать? Начальная доза 4 мг, а затем следует давать препарат по 2 мг каждые 4 часа ( либо после каждого эпизода несформированного стула, но не превышать дозу более 16 мг в сутки!). При сохранении симптомов на фоне терапии лоперамидом следует увеличить дозу до 2 мг каждые 2 часа ( здесь уже следует рассмотреть профилактическое назначение антибиотиков)

Октреотид

Октреотид – это аналог соматостатина, который является препаратом второй линии противодиарейной терапии. В случае тяжелого затяжного течения диареи и госпитализации пациента наш выбор падет именно на него. Октреотид уменьшает выработку инсулина, глюкагона, вазоактивного интестинального пептида, что в свою очередь тормозит секреторную функцию кишки — фактически останавливает ее.

Когда назначать? При неэффективности терапии лоперамидом более 48 часов, при диарее 3-4 степени.

Как назначать? Стартовая доза 100-150 мкг подкожно или внутривенно болюсно 3 раза в день. При недостижении необходимого эффекта, доза может быть оттитрована до 500 мкг подкожно или внутривенно болюсно 3 раза в день, либо внутривенно капельно – 25-50 мкг в час.

Жидкости и электролиты

Регидратация является обязательным элементом сопутствующей терапии диареи, достоверно снижающим риск жищнеугрожающих осложнений. В зависимости от степени дегидратации и степени тяжести диареи, регидратация может быть назначена перорально и парентерально.

Пероральная регидратация применяется при диарее 1-2 степени тяжести и при дефиците жидкости 3-5%. Успешное проведение пероральной регидратации исключает необходимость внутривенной инфузии полиионных буферных растворов. Обычно выбор падает на препараты по типу регидрона, которые можно развести в воде и употреблять в домашних условиях (либо — более бюджетные столовая ложка сахара, чайная ложка соли и сода на кончике ножа, разведенные в литре кипяченной воды). Литра-двух таких растворов в сутки бывает достаточно. В данном случае обязателен динамический контроль за изменением состояния больного. И не надо забывать про приверженность пациента к лечению — низкий комплаенс может свести наши старания на нет.

В случае неэффективности пероральной регидратации и усугубления симптомов диареи (3-4 степень) основой терапии будет являться интенсивная парентеральная регидратация, направленная на восстановление потерь организмом воды и электролитов. На данном этапе необходимо внутривенное введение полиионных растворов (трисоль, хлосоль) для восполнения потери жидкости и электролитов, а также симптоматическая терапия в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы.

Уридина триацетат

Это пероральный антидот, используемый при передозировке 5-FU и капецитабином. Правда, в России он не зарегистрирован и в простой аптеке его не купить.

Когда применять? В случае, если тяжелая диарея с наличием жизнеугрожающих осложнений развилась в течение 96 часов от введения антиметаболитов.

Как применять? 10 грамм перорально каждые 6 часов до 20 доз.

Будесонид

Будесонид – (или буденофальк) это стероидный препарат, применяемый в лечении астмы, болезни Крона и во второй линии противодиарейной терапии. Он обладает высокой активностью в просвете кишечника и дезактивируется печенью (90% дозы)при ее первичном прохождении (системный эффект при этом минимален). В настоящее время широко себя не зарекомендовал, однако есть данные о его эффективности при диарее, резистентной к лоперамиду.

Другая терапия

И конечно не следует забывать об:

- антибактериальной терапии в случае наличия подозрений о присоединении в механизм диареи еще и инфекционного процесса.

- секвестрантах желчных кислот – неабсорбированные соли желчных кислот являются сильными секретогенами, поэтому в некоторых случаях возможно применение холестирамина, колестипола или колесевелама.

- модификации диеты – на протяжении всего лечения диареи и после устранения побочного эффекта пациенту следует порекомендовать избегать употребление сырых овощей, большого количества мучных изделий, продуктов, содержащих лактозу, употребление фастфуда и газировок.

Итоги

Диареей называется частый (более 3 эпизодов в сутки) и неоформленный стул.
Диарея — одно из самых частых осложнений онкологического заболевания. Ее может вызвать как сама болезнь, так и (значительно чаще) противоопухолевое лечение. Цитостатики уничтожают клетки кишечного эпителия, что нарушает работу ЖКТ.
Тяжелая диарея значительно снижает качество жизни пациента и способна привести к опасным осложнениям. Для оценки степени тяжести диареии используются критерии CTCAE 5.0.
В развитии диареи принимает участие три механизма — секреторный (преобладание секреции над абсорции), осмолярный (скопление высокоосмолярных компонентов химуса) и дискинетический (нарушение перистальтики ЖКТ). Эти три механизма действуют как вместе, так и по отдельности.
Наиболее часто диарею вызывают химиотерапевтические препараты (5-фторурацил, капецитабин, иринотекан), несколько реже — таргетные и иммунотерапевтические.
Основные препараты для лечения диареи — лоперамид и октреотид. Однако не меньшее значение должно уделяться сопроводительной терапии (регидратация, антибактериальное лечение, модификация диеты).

Знания сопроводительной терапии в онкологии — обязательны для грамотного врача. Поэтому если остались вопросы – дерзайте, ищите и находите! И не стесняйтесь задавать их в комментариях и сообщениях сообщества:)

Что еще почитать на эту тему?

2369 views·80 shares

2369 views