ScreeningTales #2: рак толстой кишки

Владислав Путинцев

Содержание

1. Что такое скрининг?
2. Почему скрининг рака толстой кишки так важен?
3. Какие методы проведения скрининга существуют?
   — Колоноскопия
   — Сигмоскопия
   — Капсульная эндоскопия
   — КТ-колонография
   — Лабораторные методы
4. Кому и как нужно проводить скрининг?
5. Для тех, кто все пропустил

Что такое скрининг?

Говоря сухими терминами, скрининг — это применение различных методов обследования, позволяющих диагностировать опухоль на ранней курабельной стадии, когда еще нет симптомов болезни. Глобальная цель скрининга - снижение смертности от рака.

Говоря проще и в рамках темы рака толстой кишки (колоректального рака - КРР), скрининг — это способ, с помощью которого врачи проверяют, есть ли у пациента рак или предрак (полипы). Он проводится всем людям с определенного возраста, у которых нет причин заподозрить злокачественую болезнь.

Зачем нужен скрининг рака толстой кишки и почему он работает?

Рак толстой кишки занимает 3-е место (женщины - 2-е место) по частоте встречаемости среди всех локализаций и второе место - по частоте причин смерти от злокачественных новообразований.

Только за 2018 год было выявлено 1.8 млн новых случаев заболевания и 861 тысяча смертей от рака толстой кишки. Примечательно, что средняя вероятность заболеть в течение жизни у человека без дополнительных факторов риска – около 6%.

Большинство раков в кишке развивается из полипов, чаще аденоматозных и гиперпластических. У каждого четвертого после 50 лет развивается, как минимум, один аденоматозный полип. Малигнизация же такого полипа происходит, как правило, в течение 5-10 лет.

Скрининг помогает обнаружить полипы (факультативный предрак) и непосредственно раковые опухоли на ранних бессимптомных стадиях.

Регулярный скрининг и удаление найденных полипов снижают риск обнаружения запущенного КРР до 90% (на примере колоноскопии). Схема простая: рано находим -> рано удаляем -> у пациента ниже риск погибнуть от болезни.

Важно понимать, что скрининг в большей мере показан тем пациентам, кто будет способен перенести соответствующее лечение, если КРР будет в итоге станет обнаружен.

Как проводится скрининг рака толстой кишки?

Существует немало потенциальных способов проводить скрининг рака толстой кишки. Все они отличаются друг от друга по целому спектру параметров и однозначно выбрать лучший трудно — многое зависит от возможностей, особенностей и желаний человека, желающего пройти скрининг.

Условно можно разделить методы скрининга на две категории: инструментальные и лабораторные. К инструментальным относится в первую очередь фиброколоноскопия — следом идут сигмоскопия, КТ-колонография и другие, менее популярные способы. Классика лабораторного скрининга — это бессмертный тест на определение скрытой крови в кале (реакция Грегерсена) и более точные, иммуногистохимические методы поиска следов гемоглобина.

Обо всех мы поговорим подробно, уделив пристальное внимание эффективности, чувствительности и специфичности, а также плюсам и минусам каждого метода.

Способ первый. Колоноскопия

Фиброколоноскопия (ФКС) по праву считается золотым стандартом скрининга, то есть наиболее чувствительным и специфичным методом, поскольку позволяет детально рассмотреть слизистую кишечника изнутри и удалить найденные полипы или взять биопсию (это самая информативная опция в случае полипов - без морфологии нет онкологии!)

Преимущества метода

• Колоноскопия позволяет находить большинство самых маленьких полипов и почти все большие полипы и раки. Это самый точный метод скрининга.
• Колоноскопия удобна для пациентов большими интервалами между обследованиями (раз в 10 лет для пациентов со средним риском развития КРР, если ничего подозрительного при первом обследовании не нашли). Доказано, что такой большой скрининговый шаг не снижает смертности кардинально.

Недостатки метода

• Риски осложнений от колоноскопии сами по себе небольшие, но все же они больше, чем у всех других скрининговых методов. Существует невысокая вероятность кровотечений или разрыва кишки (1-2 из 1000)
• Необходима предварительная подготовка (очистка) кишечника. Она в неприятна с одной стороны, и очень важна- с другой. Отметим, что, если пациент плохо подготовил кишечник к исследованию, повторная колоноскопия рекомендована только через 3-6 месяцев, что порой может привести к отсроченной диагностике КРР и к снижению эффективности лечения.
• Обычно пациенты не могут работать, водить машину в течение дня после обследования из-за применения седативных средств и/или наркоза. Человек минимум на день выпадает из привычной жизни, может еще некоторое время испытывать дискомфорт.
• На западе обыденной практикой является использование общей анестезии во время колоноскопии для более тщательного осмотра кишечника. В РФ пациент также может выбрать такую опцию, но далеко не всегда в рамках ОМС, поэтому чаще всего колоноскопия у нас либо делается без наркоза (ай), либо нужно доплатить 10-15 тысяч рублей за общую анестезию. Если добавить цену за саму колоноскопию, то к минусам прибавляется еще и финансовая токсичность.
• Качество диагностики методом ФКС напрямую зависит от квалификации специалиста, его мануальных навыков и субъективного восприятия, что тоже может сыграть свою роль.

Чувствительность и специфичность

• Для аденоматозных полипов от 6 мм чувствительность метода от 75% до 93%, для рака и полипов более 10 мм - 95%. Риск не обнаружить полип менее 5 мм — около 25%. Специфичность метода - 86%.

• Большое когортное канадское исследование показало, что в случае "отрицательной" колоноскопии риск развития рака толстой кишки в последующие 10 лет достаточно низок (этим обусловлена рекомендуемая периодичность обследований). По данным Национального института здоровья (National Institutes of Health -NIH), использование метода позволяет в 90% случаев предупредить развитие рака толстой кишки.

Как проводить

• В рамках скрининга рекомендуется проводить колоноскопию каждое десятилетие, начиная с 50 лет. Пациентам с высоким риском (обнаружение подозрительных элементов при ФКС, наследственные опухоли, отягощенный семейный анамнез) советуют проводить колоноскопию чаще и раньше — начиная с сорока и раз в 5 лет.

Доступность метода в РФ

• Колоноскопия распространена в России почти повсеместно и является основным методом скрининга. В рамках диспансеризации она проводится как 2 этап, если для этого определены показания по результатам1 этапа (положительный анализ кала на скрытую кровь). У пациентов среднего риска колоноскопия проводится 1 раз в 10 лет, начиная с 50 лет.

Способ второй. Сигмоскопия

Младшая сестра колоноскопии, сигмоскопия ассоциирована с сокращением риска смерти от КРР на 28% [2]. В РФ, к сожалению, этот метод не очень популярен — в Питере сходу можно найти 6-7 адресов, где ее можно сделать платно.

Во время сигмоскопии осматривается прямая кишка, сигмовидная и нисходящая ободочная до селезеночного изгиба (60 см дистальной части толстого кишечника). Делается все это без дополнительной седации. Риск разрыва кишки при данной манипуляции меньше, чем при ФКС - 2 на 10000.

Если полипы найдены на сигмоскопии, высока вероятность, что они есть и в оставшейся, неосмотренной части толстой кишки — тогда рекомендуется нужна последующая колоноскопия (41 - 45 % рака толстой кишки живут в правом фланке ободочной кишки — это проксимальные раки).

Кроме того есть данные, что у женщин и у пожилых пациентов КРР обнаруживается чаще в восходящей ободочной кишке, чем в нисходящей. Возможно, этим фактом объясняется и бóльшая эффективность сигмоскопии у мужчин.

При выполнении манипуляции могут быть удалены маленькие полипы/взята биопсия. Однако же, удаление бóльших образований (>1.0 см) должно проводиться на последующей колоноскопии.

Как проводить

Сигмоскопию в качестве скрининга рекомендуется проводить каждые 5 лет.

Преимущества и недостатки метода

• В целом, сигмоскопия является неплохой альтернативой ФКС для тех, кто для нее (по разным причинам) не готов — отсутствует необходимость наркоза и госпитализации, подготовка кишечника осуществляется проще и отнимает у человека меньше времени и сил. При этом, как уже было сказано выше, этот метод не позволяет визуализировать всю кишку и часто в последующем пациенту может потребоваться ФКС. Кроме того, удаление полипов при сигмоскопии возможно далеко не всегда, что лишает нас возможности сразу предотвратить его малигнизацию.

Чувствительность и специфичность

• Чувствительность метода для части кишки, достигаемой сигмоскопом, эквивалентна колоноскопии - до 95%. Специфичность тоже достаточно высока - 87%.

Способ третий. Капсульная эндоскопия

Капсульная видеоэндоскопия официально скринингом не является, но опция эта безусловно интересная. Пациент проглатывает капсулу, имеющую встроенную камеру, которая, проходя по желудочно-кишечному тракту (ЖКТ), записывает видео. В результате мы можем оценить состояние слизистой ЖКТ и наличие подозрительных образований.

Капсульную эндоскопию рекомендуют использовать, когда проведение колоноскопии конкретному пациенту невозможно (либо если он от нее отказывается) или если она была проведена не до конца по техническим причинам.

Преимущества метода

• При проведении капсульной эндоскопии риск осложнений сведен практически к нулю — это абсолютно безопасная для пациента процедура
• При этом проведение капсульной эндоскопии не связано со значительным дискомфортом для пациента (в сравнении с ФКС так точно) и не влияет значительно на привычный для него образ жизни
• Снятое капсулой видео можно неоднократно пересматривать, ставить на паузу и настраивать скорость воспроизведения

Недостатки метода

• Высокая цена (капсулы одноразовые и дорогие, стоимость такого удовольствия доходит до полусотни тысяч рублей)
• Несмотря на объявленную производителем безопасность, описаны случаи задержки капсулы в ЖКТ и необходимости ее хирургического извлечения (крайне редко);
• Взять биопсию или провести какое-либо хирургическое вмешательство при проведении капсульной эндоскопии невозможно — для этого надо проводить ФКС
• Требуется подготовительная очистка кишечника — пациенту придется пить слабительные по аналогии с подготовкой к фиброколоноскопии

Чувствительность и специфичность метода

• Интересно, что чувствительность и специфичность метода почти такие же высокие, как у колоноскопии (88% - чувствительность и 82% - специфичность).

Как проводить

• Схема такая: капсула сделала видеозапись, на которой мы замечаем подозрительное образование -> делаем колоноскопию с биопсией.

• При этом в официальные рекомендации по скринингу толстой кишки этот метод до сих пор не вошел; несмотря на наличие исследовательской базы; капсульную эндоскопию мы можем применять исключительно в рамках off-label.

Способ четвертый. КТ-колонография

КТ-колонография, или виртуальная колоноскопия — это метод, при проведении которого используется компьютерный томограф, создающий тонкие срезы для получения моделированного компьютерного изображения слизистой всей толстой кишки (2Д и 3Д). Это позволяет с достаточно высокой точностью обнаружить полипы и объемные новообразования. Если находим что-то подозрительное, нужна колоноскопия и биопсия.

Преимущества метода

• Для проведения КТ-колонографии не требуется седация и обезболивание
• Это неинвазивный метод, следовательно, мы не повредим кишку
• При проведении виртуальной колоноскопии можно исследовать весь кишечник и другие органы, при желании, метод можно совместить со стандартной КТ

Недостатки метода

• Не самая дешевая процедура (5-10 тысяч рублей), к тому же, не всегда доступная в наших условиях и не проводимая по ОМС;
• Для КТ-колонографии характерна достаточно высокая частота ложноположительных результатов + не всегда видны уплощенные образования и полипы менее 6 мм. Это часто требует последующей колоноскопии
• Не забываем и про радиацию — как и любой метод лучевой диагностики этот метод сопряжен с получением ионизирующего излучения, что может неблагоприятно повлиять на здоровье
• Подготовка кишечника обязательна перед процедурой (от нее напрямю зависит эффективность) + инсуффляция углекислого газа через прямую кишку обязательна во время всей процедуры, что приносит некоторый дискомфорт пациенту
• КТ-колонография исключает возможность взятия биопсии или проведения локального хирургического вмешательства

Чувствительность и специфичность

• Чувствительность метода для обнаружения рака и аденом ≥10 мм варьирует от 67% до 94%, а специфичность - достигает 98%. Большие полипы (>1 см) обнаруживаются с той же эффективностью, что и при колоноскопии, чего, к сожалению, не скажешь о более мелких образованиях

Как проводить

• Виртуальную колоноскопию в качестве скрининга рекомендуется проводить каждые 5 лет.

Способ пятый. Лабораторные тесты

Наиболее популярные лабораторные методы скрининга — это исследование кала на скрытую кровь (качественное — гваяковая проба и иммунохимическое количественное исследование кала - FIT-тест). Метод направлен, по большей части, на поиск уже развившегося рака толстой кишки, а не на предраки (полипы), ведь они кровят намного реже. Исторически сложившаяся схема скрининга такова (в том числе, в России): пациенту проводят тест и при положительном результате отправляют на биопсию.

Фишка в том, что при помощи таких методов может быть обнаружено даже незначительное количество крови, не видимое глазом. Это с одной стороны хорошо, но с другой может запутать врачей и привести к гипердиагностике. Другими словами, специфичность метода высока, а чувствительность крайне низкая: часто можно встретить ложноположительные результаты (т.е. тест положительный, а рак в итоге не найден, а положительный результат был вызван совершенно другой причиной, не имеющей отношения к онкологии).

Однако несмотря на низкую чувствительность теста, массовое его использование может позволить снизить смертность от КРР на 30%.

Качественный тест кала на скрытую кровь (реакция Грегерсена)

• Метод основан на качественном (но не количественном) выявлении гемоглобина на основе пероксидазной реакции (реагент- Hemoccult SENSA, синее окрашивание при “+” реакции). Другие названия теста — гваяковая проба, FOBT и так далее.
• Для проведения текста необходимо использовать 3 последовательных образца кала, на что требуется 3 дня или больше. Стул, собранный при пальцевом ректальном исследовании, не используется для скрининга (вероятны повреждения слизистой и ложноположительные результаты). При положительном результате проводят колоноскопию.

• Метод не является инвазивным, не требует седации и утомительной подготовки кишечника, а сбор материала производится в домашних условиях. Плюс — радует относительно низкая цена (до тысячи рублей) и возможность провести текст по ОМС, в рамках диспансеризации.

• За неделю до пробы из рациона исключают красное мясо (следы гемоглобина) и растительные продукты, богатые пероксидазой (хрен, дыню, цветную капусту). Нужно избегать приема ряда лекарственных средств: аспирин, НПВС, витамин С (может повлиять на получение ложноотрицательного результата).
• Чувствительность теста при раке - 65% (при полипах – вообще 15-20%); специфичность - 92%. Реакция будет положительной при кровопотере от 30 мл, нарушении подготовке, воспалительных заболеваниях кишечника, геморрое и так далее.

• Несмотря на все вышеперечисленное, качественный тест позволяет снизить смертность от КРР на 16%. Этот метод рекомендуется проводить ежегодно.

Иммунохимический тест на скрытую кровь (FIT-тест)

• С его помощью непосредственно определяется человеческий гемоглобин в образце кала (реакцией антиген-антитело), не только качественно, но и количественно.
• Метод не требует специальной диеты или отказа от приема лекарств. Одно исследование показало, что при регулярном потреблении аспирина чувствительность FIT даже растет при довольно незначительном снижении его специфичности. Тест удобен для пациента (только 1 забор пробы кала, можно отправить по почте, можно хранить до 5 дней в холодильнике без потери результативности). Он специфичен для человеческого гемоглобина, в минимальной концентрации 0,05 мг/г стула. Рекомендуется проводить FIT ежегодно.

• При этом известно, что FIT менее чувствителен к диагностике правосторонних образований, чем левосторонних. При этом пробы кала нельзя отбирать во время или в течение трех дней после менструального периода, а также, если у пациента есть гематурия. Стоит учитывать, что при обильной кровопотере из верхних этажей ЖКТ весь гемоглобин не успевает “разрушиться”, что также может привести к положительному результату.

• Чувствительность теста для обнаружения рака - около 75% при специфичности 95%; FIT-тест 1 раз в год показал такую же эффективность в обнаружении опухоли (но меньшую в обнаружении аденоматозных полипов), как и колоноскопия 1 раз в 10 лет. По сравнению с гваяковой пробой, FIT показал большую чувствительность без потери специфичности — как для рака, так и для полипов.

Пара слов о других лабораторных возможностях

• Анализ кала с помощью ПЦР в сочетании с FIT-тестом: генетические маркеры на рак (KRAS-мутация, которая встречается лишь в 20-30%) + следы крови (гемоглобин-методом ИФА) в кале. Не требует ограничений в диете или приеме ЛС. Метод более дорогой, чем другие лабораторные. Чувствительность - 92%, специфичность - 87%, проводится раз в три года. В России не распространен.

• Определение кальпротектина в кале - основной цитолитический белок нейтрофилов (МRP 8/14 или S100A8/A9), который высвобождается во время их активации или гибели и вовлекается в воспалительный процесс. Обнаруживается в кале, так как во время воспаления гранулоциты мигрируют сквозь стенку кишечника (маркер интестинального воспаления). Кальпротектин — это потенциальный скрининговый маркер для колоректальной неоплазии, он имеет достаточно высокую диагностическую ценность:

Не подходят для скрининга КРР: пальцевое ректальное исследование; ирригоскопия; тест на РЭА.

Кому и как часто показан скрининг КРР?

Риск развития КРР (как и большинства других ЗНО) увеличивается с возрастом и наиболее часто развивается после 50 лет (медиана - 68 лет). Этим обоснован тот факт, что в большинстве стран скрининг стартует именно с пятидесятилетнего возраста (сегодня обсуждается старт скрининга с 45 лет). Установлено, что чаще КРР поражает мужчин, чем женщин (7.5% и 6.4% заболеть КРР в течение жизни, соответственно). Если у человека имеется высокий риск развития КРР, скрининговые тесты начинаются в более молодом возрасте (40 лет).

У кого высокий риск? Есть несколько факторов: колоректальный рак в прошлом, семейный анамнез по КРР - два и более родственника 1 линии, болезнь Крона, язвенный колит, диффузный семейный полипоз, наследственные синдромы (синдром Гарднера-Тернера, синдром Пейтца-Егерса, болезнь Тюрка, сидром Линча и др.)

Считается, что скрининг КРР должен проводиться до 75 лет, если предполагается ожидаемая продолжительность жизни 10 лет или более. Решения о скрининге пациентов старше 75 лет должны приниматься строго индивидуально, основываясь на факторах риска, коморбидности и результатах предшествующего скрининга (если он проводился). Проведение скрининга до 86 лет может быть рассмотрено, если скрининг пациенту никогда не проводился.

Для пациентов среднего риска можно выбрать один из вариантов:

• Колоноскопия - раз в 10 лет (если ничего подозрительного не найдено, в течение следующих 10 лет никакой другой метод скрининга не показан)
• Виртуальная колоноскопия - раз в 5 лет
• Сигмоскопия - раз в 5 лет

• Анализ кала на скрытую кровь: гваяковая проба или FIT-тест- ежегодно

Любой положительный лабораторный тест требует обязательного выполнения колоноскопии с биопсией (рекомендуется в течение первых 3 месяцев).

При совместном принятии решений (с конкретным пациентом) о методе скрининга учитываются индивидуальные предпочтения пациента (!), эффективность и безопасность теста, доступность ресурсов и стоимость. Важно учитывать, что намного предпочтительнее использовать метод скрининга, наиболее подходящий для данного пациента с учетом его желаний, чем отказ пациента от дальнейшего скрининга.

Для людей с высоким риском скрининг начинается с более молодого возраста, проводится более часто и, как правило, рекомендуется сразу наиболее чувствительный и специфичный метод - колоноскопия.

Итоги

• Рак толстой кишки — одна из главных причин онкологической смертности в мире
• Большая часть опухолей кишки развивается из полипов. Своевременная диагностика рака и удаление полипов снижает риск обнаружения запущенного КРР до 90%
• Методы скрининга рака кишки можно разделить на инструментальные (фиброколоноскопия, сигмоскопия, капсульная эндоскопия, КТ-колонография) и лабораторные (определение скрытой крови в кале — FOBT и FIT-тесты). Все они имеют свои плюсы, минусы и рекомендуемую частоту проведения. Самый эффективный метод скрининга из всех — это проведение колоноскопии раз в десятилетие, начиная с 45-50 лет.
• Для выбора характера скрининга следует определить группу риска: для людей с низким риском развития рака (неотягощенный семейный анамнез, отсутствие воспалительных заболеваний кишечника и проч.) рекомендуются ежегодные лабораторные тесты или инструментальные методы раз в 5-10 лет. Период скрининга — с 50 (или 45) по 75 лет.
• Для людей с высоким риском (наследственные опухолевые синдромы, случаи КРР в семье и т.д.) скрининг необходимо начинать раньше (в 40 лет) и проводить чаще (раз в 5 лет).

Что еще почитать

• BCGuidelines.ca: Colorectal Screening for Cancer Prevention in Asymptomatic Patients (2013, Revised 2016)
• DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019
• Tests for screening for colorectal cancer (UpToDate)
• Screening for colorectal cancer: Strategies in patients at average risk (UpToDate)
• Screening for colorectal cancer in patients with a family history of colorectal cancer or advanced polyp (UpToDate)
• US Preventive Services Task Force/RECOMMENDATION STATEMENT: Screening for Colorectal Cancer. JAMA.2016;315(23): 2564-2575. doi:10.1001/jama.2016.5989