Расширенный курс по зельеварению: лекарственные взаимодействия в онкологии

Автор: Олеся Кузнецова
Редакция: Антон Гокин, Андрей Исаев-Апостолов

Вступительное слово перед захватывающим путешествием в мир лекарственных взаимодействий мы отдадим одному знаменитому персонажу:

В этом посте не будет взмахов волшебной палочки и заклинаний. Я не надеюсь, что вы оцените такую тонкую науку и такое точное искусство как приготовление зелий. Однако тех нескольких избранных, кто имеет предрасположенность, я постараюсь научить, как околдовать разум и обмануть чувства, я расскажу вам, как закупорить саму смерть.

- Мистер Поттер, скажите, что я получу, если смешаю корень
тоцветника и настойку полыни? А если я смешаю доксорубицин и гепарин? Ну может быть хотя бы скажете, с каким противоопухолевым препаратом не стоит одновременно применять аминогликозиды?

Ох, драматично, не правда ли? Если вам, как и мистеру Поттеру, при таких вопросах хочется провалиться сквозь землю, тогда нам пора приступать к раскрытию темы, предварительно взмахнув длинным подолом черного плаща (или халата).

Содержание

1. Биотрансформация лекарственных средств
2. Алкилирующие агенты
   — Циклофосфамид
3. Антиметаболиты
   — 5-фторурацил
   — Капецитабин
   — Метотрексат
   — Гемцитабин
4. Ингибиторы топоизомеразы
   — Доксорубицин
   — Иринотекан
   — Этопозид
5. Препараты, воздействующие на микротрубочки
   — Паклитаксел
   — Винбластин
6. Препараты платины
   — Цисплатин
7. Общее для всех цитостатиков
8. Где подсмотреть, когда мало времени
9. Непреложный обет мастера зелий
10. Итоги

О чем пойдет речь?

Здесь речь пойдет об основных и наиболее часто используемых химиотерапевтических препаратах, и о том, с какими лекарственными средствами их взаимодействие может привести к нежелательным и более выраженным побочным эффектам.

Тема кажется огромной, и так оно и есть на самом деле. Поэтому в этом посте мы не будем затрагивать таргетные и иммунные препараты, а оставим их на будущее (если вам, дорогие подписчики, понравится первая часть расширенного курса по зельеварению).

Но прежде, чем говорить о том, что с чем использовать и применять нельзя, необходимо будет вспомнить о путях трансформации лекарственных средств в организме и о некоторых ферментных системах.

Биотрансформация лекарственных средств

Бóльшая часть преобразований всех химических веществ, попавших в наш организм, происходит в печени при участии ее микросомальных ферментов.

Эти ферменты локализуются в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и названы микросомальными, так как связаны с фрагментами гладкого ретикулума – микросомами. В 1950-е годы М. Клинбергом и Д. Гарфинкелем был открыт цитохром P450 (cytochrome P450 = CYP, для сегодняшнего поста он очень важен).

К настоящему времени науке известно более 10 000 различных белков этой системы CYP. Их так много, потому что делают они абсолютно колоссальную работу: участвуют в метаболизме до 75% всех лекарственных препаратов, окисляют как эндогенные соединения (желчные кислоты, стероидные гормоны, простагландины, ненасыщенные жирные кислоты), так и экзогенные (лекарства, яды, наркотики).

Через эти микросомальные ферменты биотрансформации в частности подвергаются липофильные лекарственные средства. Есть еще немикросомальные ферменты, которые содержатся также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых; они могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Например, еще в исследованиях 30-летней давности установлено, что у мужчин активность микросомальных ферментов печени выше, чем у женщин, так как сам синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. А еще попавшие в организм вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин в принципе больше.

Также не стоит забывать, что активность ферментов снижается в старческом возрасте, а еще при заболеваниях печени. Все это снижает метаболизм лекарственных препаратов, а значит, происходит усиление и удлинение их эффекта и побочного действия относительно, например, взрослого мужчины в расцвете сил.

Еще необходимо знать, что есть вещества - индукторы микросомальных ферментов печени, например, к ним относятся:

● Фенобарбитал;

● Рифампицин;

● Карбамазепин;

● Дифенин;

● Гризеофульвин;

● Фенитоин.

При их применении увеличивается скорость синтеза микросомальных ферментов печени. А вместе с этим может происходить следующее: если уже активный противоопухолевый препарат попадает в организм, его одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов может привести к быстрой биотрансформации в неактивные метаболиты, то есть снизить эффект его воздействия на организм.

Если же в организм попало пролекарство, которому необходимо пройти превращение в печени для активации, индукторы микросомальных ферментов потенцируют его трансформацию, удлиняя таким образом циркуляцию его активных метаболитов и гораздо чаще приводя к нежелательным эффектам (смотри схему ниже).

Так уж заведено в природе, что если есть индукторы, то должны быть и ингибиторы, например:

● Кетоконазол, флуконазол;

● Хлорамфеникол;

● Ципрофлоксацин;

● Эритромицин;

● Кларитромицин;

● Изониазид;

● Циметидин;

● Метронидазол;

● Этанол.

Как вы понимаете, здесь все в точности наоборот: если лекарственное средство активно изначально, прием совместно с ингибиторами микросомальных ферментов увеличивает длительность его циркуляции в организме, потенцируя эффект, способствуя более высокой частоте и тяжести побочных эффектов. Если препарату необходима активация в печени, то ингибиторы ферментов наоборот замедлят это превращение (повторим еще раз нашу схему для закрепления).

Здесь приведена более подробная таблица индукторов и ингибиторов CYP в зависимости от степени их активности (в скобках у некоторых препаратов перечислены заболевания, при лечении которых они применяются).

Данный список основан на рекомендациях FDA. Возможно, в иных источниках вы найдете несколько другие данные. Кроме того, степень индукции или ингибиции может зависеть от дозы, метода и времени введения препаратов.

Поэтому эта классификация – лишь общая шпаргалка, которая поможет вам предположить, как совместный прием лекарств повлияет на лечение. Так что при малейшем сомнении стоит обратиться к калькуляторам лекарственных взаимодействий, о которых мы расскажем чуть позже.

И, конечно же, все вышеперечисленное – лишь малая часть того, что влияет на метаболизм лекарственных препаратов. Особенно в контексте того, что биотрансформация некоторых средств определяется еще и генетическими факторами, которые изучаются фармакогенетикой. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента.

При энзимопатиях активность ферментов может быть как повышенной, приводя к ускоренному метаболизму лекарственного вещества, так и пониженной. Например, недостаточная активность дигидропиримидиндигидрогеназы (DPD) ведет к более длительной циркуляции фторпиримидинов в организме, что потенцирует их побочные эффекты (диарея, нейтропения, стоматиты и т.д.). Причем фармакогенетическое влияние распространяется как на фармакодинамику (связь с рецепторами, длительность воздействия), так и на фармакокинетику (всасывание, циркуляция, концентрация вещества в плазме крови, экскреция), а также обусловливает эффекты идиосинкразии (генетически обусловленной повышенной чувствительности к препарату).

На фармакокинетику препаратов также влияют транспортные белки. Самым важным, с которым вам нужно быть знакомыми, является P- гликопротеин, кодирующийся геном ABCB1. Это АТФ-зависимый белок- транспортер, участвующий в транспорте эндогенных и экзогенных субстратов из клеток во внеклеточное пространство и биологические жидкости.

Изначально его обнаружили в опухолевых клетках яичников и сочли, что его главная функция – это защита опухолевых клеток от химиотерапии. Однако в дальнейшем многочисленные исследования показали широкую распространенность P-gp во многих органах и тканях как человека, так и животных: в слизистой оболочке кишечника, на билиарной поверхности гепатоцитов, апикальной поверхности эпителиоцитов проксимальных канальцев почек, протоков поджелудочной железы, в эндотелии капилляров, формирующих гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, гематоовариальный, гематотестикулярный и гематоплацентарный).

Таким образом, в настоящее время считается, что P-gp играет важную роль не только в развитии множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток, но также и в фармакокинетике лекарственных веществ – его субстратов.

Помните, мы говорили про систему цитохрома P450? Так вот, в геноме человека 58 генов кодируют систему CYP, а полиморфизм этих генов может проявляться как нормальным метаболизмом конкретных средств, так и усиленным (ultra-rapid metabolism) или сниженным (poor metabolism). Голова закружится, если представить весь вариативный ряд того, как какое вещество может повести себя в организме человека в связи с этим генным разнообразием.

Существует рейтинг “реакций” клинициста на лекарственные взаимодействия в зависимости от степени тяжести ожидаемых нежелательных явлений:

Отлично! Теперь, когда вы знаете некоторые особенности метаболизма лекарственных средств, основные ферментные системы и группы риска взаимодействий, я могу с уверенностью сказать, что вам не составит труда понять 50% от всех взаимодействий химиопрепаратов. Ну да, не 100%, так как многое придется не понимать, а запоминать.

Далее информация будет представлена в виде кратких тезисов по наиболее востребованным препаратам в зависимости от их группы. Если внутригрупповому разбору подвергается один препарат, это означает, что другие лекарственные вещества данной группы имеют схожие лекарственные взаимодействия.

Прежде чем начнете постигать искусство смешения зелий, обязательно ознакомьтесь с базовыми аспектами онкологического волшебства — нашим Chemotherapy guide!

Изначально будут упомянуты ферменты, субстратом которых является препарат, – чтобы вы понимали, ингибиторы каких систем влияют на метаболизм. Также будут упомянуты препараты в зависимости от степени риска взаимодействий: С-, D- или X-категории, которые требуют подумать над совместным применением.

В случае, если у какого-либо препарата не будет перечислена одна из вышеназванных категорий, это говорит о: а) препараты данного взаимодействия редко применяются, либо не зарегистрированы у нас в стране; б) для описываемых цитостатиков характерны общие для всех противоопухолевых средств взаимодействия, перечисленные в конце поста.

Алкилирующие агенты

Циклофосфамид

Кратко о метаболизме:

• Неактивное пролекарство;
• Для активации, как и для деактивации необходимо пройти через систему цитохрома, в связи с чем тяжело предугадать эффект совместного приема с ингибиторами и индукторами CYP (является субстратом таких ферментов как CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4);
• Трансформируется в акролеин, 4-альдофосфамид, 4-гидропероксициклофосфамид и нор-азотистый иприт.

P.S. Акролеин способствует развитию геморрагического цистита при лечении циклофосфамидом, об этом можно почитать в нашем посте по алкилирующим агентам.

Категория С (контролировать ход лечения):

• Аллопуринол – повышает токсическое действие циклофосфамида, в частности, подавляет функцию костного мозга.
• Амиодарон – циклофосфамид повышает легочную токсичность амиодарона.
• Антрациклины – при совместном применении повышается кардиотоксичность. При совместном применении (AC) нужно тщательно контролировать функцию сердца.

Категория D (сменить режим терапии):

● Ингибиторы CYP умеренного действия (апрепитант, эритромицин, дилтиазем, флуконазол и т.д.)

● Индукторы CYP умеренного действия (лорлатиниб, дабрафениб и т.д.)

Категория Х (избегать комбинации):

● Сильные ингибиторы CYP (итраконазол, АРВП, мифепристон и т.д.)

● Сильные индукторы CYP (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал)

Эффекты см. в главе биотрансформация лекарственных средств.

Антиметаболиты

5-Фторурацил

Кратко о метаболизме:

• Неактивное пролекарство;
• Активация – в печени и тканях: цепочка превращений под действием дегидрогеназ (в частности, дегидропиримидиндегидрогеназы – DPD);

Частично (даже минимально) метаболизируется в печени под действием CYP2C9.

Категория С (контролировать ход лечения):

● Фолиевая кислота – усиливает токсические эффекты фторпиримидинов. Используется в комбинации с фторурацилом в некоторых схемах в дозировках, способных повысить эффект терапии, минимизируя повышение токсичности (Лейковорин).

• Препараты, удлиняющие QT – фторурацил способен повысить риск удлинения интервала QT на ЭКГ, что характерно для некоторых лекарственных препаратов (смотри таблицу в конце лонгрида).
• Метронидазол – повышает концентрацию продуктов метаболизма фторурацила, а также риск проявления токсичности.

Категория D (сменить режим терапии):

• Антагонисты витамина К (варфарин) – фторпиримидины способны повышать концентрацию антагонистов витамина К в плазме крови, что ведет к повышению МНО и риску кровотечений. На фоне комбинации – внимательно контролировать МНО, либо найти аналог для антикоагулянтной терапии.

Капецитабин

Кратко о метаболизме:

• Неактивное пролекарство;
• В тканях и печени метаболизируется до фторурацила под действием карбоксилэстеразы, цитидиндезаминазы, и уридин- или тимидинфосфорилазы;
• Фторурацил далее проходит ту же цепь трансформаций, как уже было указано выше; ключевым ферментом является DPD и минимально – CYP2D9.

В плане категории C и D у капецитабина все так же, как у фторурацила. А вот про категории Х стоит упомянуть отдельно:

Категория Х (избегать комбинации):

● Аллопуринол – препарат снижает концентрацию активных метаболитов капецитабина.

● Цедазуридин – повышает концентрацию субстратов цитидин дезаминазы – 5-DFCR, повышает риск побочных эффектов капецитабина.

Метотрексат

Кратко о метаболизме:

• Активное вещество при поступлении в организм;
• Метаболизируется в тканях и печени ферментом альдегидоксидазой до неактивного метаболита 5 -гидроксиметотрексата;
• Является субстратом P-гликопротеин/ABCB1.

Категория С (контролировать ход лечения):

● Петлевые диуретики (фуросемид, торасемид) - взаимно повышают побочные эффекты друг друга.

Категория D (сменить режим терапии):

● Этиловый спирт – повышает гепатотоксическое действие метотрексата. Стоит ограничить, а лучше вовсе отказаться от алкоголя. Тем более, прием метотрексата противопоказан пациентам с алкоголизмом и алкогольным гепатитом.

● НПВС – данные препараты повышают концентрацию метотрексата в плазме крови, способствуют развитию более выраженных побочных эффектов противоопухолевого средства.

● Ингибиторы протонной помпы – повышают концентрацию метотрексата. На время лечения метотрексатом стоит приостановить прием. Но если по показаниям препараты назначены одновременно, – мониторировать симптомы мукозита, миалгии.

● Салицилаты – повышают выраженность побочных эффектов метотрексата. Однако, если салицилаты применяют в профилактических дозах (сердечно-сосудистые осложнения), останавливать прием не стоит.

● Сульфаниламидные антибиотики (триметоприм/сульфаметоксазол) – повышают выраженность побочных эффектов метотрексата.

Категория Х (избегать комбинации):

● Ацитретин – препарат, применяемый при лечении дерматитов и псориаза – увеличивает гепатотоксическое действие метотрексата.

● Фоскарнет – противогерпетический препарат – повышает нефротоксическое действие метотрексата.

Гемцитабин

Кратко о метаболизме:

• Неактивное пролекарство;
• В тканях фосфорилируется до гемцитабин-дифосфата и трифосфата. Субстрат диоксицитидинкиназы (dCK), цитидиндезаминазы (CDA).

Категория С (контролировать ход лечения):

● Блеомицин – при совместном использовании препаратов повышается легочная токсичность блеомицина.

● Антагонисты витамина К (варфарин) – повышается антикоагулянтное действие, что отражается в повышении МНО. На фоне комбинации – внимательно контролировать МНО, либо найти аналог для антикоагулянтной терапии.

Ингибиторы топоизомеразы

Доксорубицин

Кратко о метаболизме:

• Неактивное пролекарство;
• Метаболизируется в тканях до активного доксорубицинола;
• Инактивируется в печени под действием ферментов системы цитохрома P450 до неактивных агликонов;
• Является субстратом CYP2D6, CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1.

Категория С (контролировать ход лечения):

• Сердечные гликозиды – в то время как сердечные гликозиды могут снизить кардиотоксичность антрациклинов, очень сложно подобрать их подходящую дозировку, так как антрациклины снижают эффект сердечных гликозидов.
• Циклофосфамид – повышает кардиотоксическое действие антрациклинов при совместном применении.
• Индукторы CYP (умеренного действия) – снижают концентрацию активных компонентов доксорубицина и эффект его действия.
• Ингибиторы CYP (умеренного действия) – повышают концентрацию активных компонентов доксорубицина, потенцируя побочное действие препарата.

Категория D (сменить режим терапии):

• Трастузумаб эмтанзин (TDM1), Трастузумаб дерукстекан – повышается кардиотоксичность препаратов. После TDM1 следует подождать 7 месяцев, и лишь затем назначать антрациклины. При применении следить за ФВЛЖ.
• Трастузумаб – также повышается риск развития кардиотоксичности. После трастузумаба необходимо подождать 27 недель до введения антрациклинов.
• Циклоспорин – препарат способен повышать концентрацию активных компонентов доксорубицина в крови, тем самым потенцируя побочные эффекты. При совместном приеме можно редуцировать дозу доксорубицина.
• Паклитаксел – повышает концентрацию активных компонентов доксорубицина. Доксорубицин следует вводить перед паклитакселом, если они применяются в комбинации.
• Индукторы CYP (сильные) – снижают концентрацию активных компонентов доксорубицина и эффект его действия.
• Ингибиторы CYP (сильные) – повышают концентрацию активных компонентов доксорубицина, потенцируя побочное действие препарата.

Категория Х (избегать комбинации):

• Бевацизумаб– высокий риск развития кардиотоксичности. Если было принято решение о комбинации препаратов, тщательно следить за функцией сердца.

Иринотекан

Кратко о метаболизме:

• Неактивное пролекарство;
• В печени под действием ферментов метаболизируется в SN-38. Причем может дойти до этой активной формы либо с помощью ферментов карбоксилэстераз, либо по обходному пути CYP: сначала до неактивных метаболитов, а затем до SN- 38;
• Инактивируется ферментами CYP и UPD-глюкоронил трансферазой (UGTA1A1), образуя SN-38G;
• Является субстратом CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1, UGT1A1.

Категория С (контролировать ход лечения):

• Табак – снижает концентрацию активных метаболитов иринотекана, снижая эффект действия препарата.

Категория D (сменить режим терапии):

• Индукторы CYP (умеренного действия) – снижают концентрацию активных компонентов иринотекана и эффект его действия.

• Ингибиторы CYP (умеренного действия) – повышают концентрацию активных компонентов иринотекана, потенцируя побочное действие препарата.

Категория Х (избегать комбинации):

• Индукторы CYP (сильные) – снижают концентрацию активных компонентов иринотекана и эффект его действия.
• Ингибиторы CYP (сильные) – повышают концентрацию активных компонентов иринотекана, потенцируя побочное действие препарата.
• Ингибиторы UGT1A1 (пропофол, регорафениб, сорафениб и т.д.) – повышают концентрацию активных метаболитов иринотекана, потенцируя побочное действие препарата.

Этопозид

Кратко о метаболизме:

• Активное вещество;
• Инактивация в печени через систему цитохрома и P-гликопротеин/ABCB1 до неактивных метаболитов;
• Является субстратом CYP1A2, CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1. Также частично инактивируется ферментами UGT1A1.

Категория С (контролировать ход лечения):

● Антагонисты витамина К (варфарин) – повышается антикоагулянтное действие, что отражается в повышении МНО. На фоне комбинации – внимательно контролировать МНО, либо найти аналог для антикоагулянтной терапии.

● Индукторы CYP (умеренного действия) – снижают концентрацию активных компонентов этопозида и эффект его действия.

● Ингибиторы CYP (умеренного действия) – повышают концентрацию активных компонентов этопозида, потенцируя побочное действие препарата.

Категория D (сменить режим терапии):

● Циклоспорин – снижает метаболизм этопозида, повышая токсическое действие. При совместном применении необходимо снизить дозу этопозида на 50%. Тщательно следить за симптомами.

● Индукторы CYP (сильные) – снижают концентрацию активных компонентов этопозида и эффект его действия.

● Ингибиторы CYP (сильные) – повышают концентрацию активных компонентов этопозида, потенцируя побочное действие препарата.

● Ингибиторы P-гликопротеин/ABCB1 (верапамил, нифедипин, хинидин) – повышают концентрацию этопозида в плазме, потенцируя побочное действие препарата.

Препараты, воздействующие на микротрубочки

Паклитаксел

Кратко о метаболизме:

• Активное вещество;
• Инактивируется в печени до 6α- гидроксипаклитаксела под действием системы цитохрома P450 и P-гликопротеин/ABCB1;
• Является субстратом CYP2C8, CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1.

Категория С (контролировать ход лечения):

● Антигипертензивные препараты – паклитаксел способен вызвать снижение давления; необходимо контролировать давление на фоне совместного приема с антигипертензивными препаратами.

● Винорельбин – паклитаксел повышает неврологические эффекты винорельбина.

Категория D (сменить режим терапии):

● Антрациклины (доксорубицин) – паклитаксел повышает побочное действие антрациклинов, в частности, на сердечную мышцу. Лучше разделить во времени введение доксорубицина и паклитаксела, либо заменить препараты: доксорубицин на его липосомальную форму или эпирубицин, а паклитаксел – на доцетаксел.

● Препараты платины – повышают риск выраженной миелосупрессии. Лучше назначать таксаны до платины, если они применяются в комбинации.[1] [2]

● Индукторы CYP (умеренного действия) – снижают концентрацию активных компонентов паклитаксела и эффект его действия.

● Ингибиторы CYP (умеренного действия) – повышают концентрацию активных компонентов паклитаксела, потенцируя побочное действие препарата.

Категория Х (избегать комбинации):

● Индукторы CYP (сильные) – снижают концентрацию активных компонентов паклитаксела и эффект его действия.

● Ингибиторы CYP (сильные) – повышают концентрацию активных компонентов паклитаксела, потенцируя побочное действие препарата

• Сорафениб – повышает риск побочных эффектов паклитаксела.

Винбластин

Кратко о метаболизме:

• Активное вещество;
• Инактивируется в печени;
• Является субстратом CYP2C8, CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1.

Категории взаимодействия С, D, X винкаалкалоидов совпадают с таковыми у таксанов.

Препараты платины

Цисплатин

Кратко о метаболизме:

• Точные механизмы биотрансформации у препаратов платины неизвестны;
• Поступают в клетку путем переносчиком CTR1 и CTR2.

Категория С (контролировать ход лечения):

● Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, амикацин) – повышается нефротоксичность и ототоксичность препаратов.

● Петлевые диуретики (фуросемид, торасемид) – также повышается токсическое действие на почки, повышается ототоксичность.

● Винорельбин – цисплатин может повысить токсичность винорельбина, в частности, высокий риск панцитопении.

Категория D (сменить режим терапии):

● Таксаны – комбинация платины и таксана повышает риск выраженной миелосупрессии. Лучше назначать таксаны до платины, если они применяются в комбинации.

● Топотекан – повышает токсичность платиновых агентов. Платину следует назначить после топотекана.

Общее для всех цитостатиков

• ГКСФ (Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, Лейкостим, Экстимия) должны быть назначены не менее чем за 24 часа и через 24 часа после введения цитостатиков.

Это связано с тем, что ГКСФ стимулируют клетки костного мозга к активному делению, однако в этот период клетки очень чувствительны к токсическим воздействиям. При параллельном введении ГКСФ и цитостатиков молодые клетки погибнут, а запасы костного мозга истощатся, что может привести к значительной лейконейтропении и присоединении инфекций. - Категория D

• Рофлумиласт – ингибитор фосфодиэстеразы, применяется при ХОБЛ. Препарат обладает антивоспалительным и иммунодепрессивным действием, а значит, усиливает миелосупрессивное действие цитостатиков.

Лучше во время введения препаратов заменить его на ингаляционные ГКС короткого действия, которые обладают меньшим системным иммуносупрессивным эффектом. - Категория D

• Живые аттенуированные вакцины (БЦЖ, коревая, ротавирусная, оральная полиомиелитная) – из-за выраженного миелосупрессивного действия цитостатики снижают эффективность вакцинации, а также способствуют более полному раскрытию букета побочных реакций на вакцину. Живые аттенуированные вакцины не должны вводиться не менее 3 месяцев после завершения лечения химиопрепаратами. - Категория Х

Важно! Вся эта история не касается вакцин от COVID-19! Для них свои правила, если кратко — любая химиотерапия не является противопоказанием для вакцинации и требует обсуждения с врачом.

• Инактивированные вакцины (коклюшная) – та же ситуация, что и с живыми аттенуированными вакцинами, но введение инактивированных вакцин возможно как минимум за 2 недели до начала химиотерапии.

Если вакцинация проведена менее чем за 2 недели до начала ХТ – ревакцинация через 3 месяца после завершения цитостатиков. - Категория D

А также необходимо помнить, что некоторые химиотерапевтические препараты обладают кардиотоксическим действием. Стоит с особой осторожностью применять с ними препараты, удлиняющие интервал QT, чтобы не спровоцировать аритмии. Что за препараты — смотрите ниже.

Где подсмотреть, когда мало времени?

Как здорово, что человечество изобрело интернет и алгоритмы поиска и сопоставления, которые зачастую неподвластны обычным смертным. Ведь помимо сдачи тысячи дел на полыхающем отделении необходимо проверить, что случится с пациентом, который решил на фоне химиотерапии принять сторонний препарат!

Если вы – тот самый простой смертный, ловите удобные калькуляторы лекарственных взаимодействий, использующиеся в медицинских кругах и заслужившие какое-никакое уважение.

1. Lexicomp на UpToDate: достаточно прост в применении, а самое крутое – покажет не только категорию риска и вид побочного эффекта при наличии такового, но и укажет исследования, где об этом можно почитать подробнее.
2. Drugs.com: ранжирует взаимодействия немного по другой системе, но от этого не становится хуже. Очень удобен в использовании, покажет дополнительные взаимодействия, которые могут заинтересовать.
3. ONCOassist: здесь тоже есть все, и можно даже выбрать, какое из двух средств – приоритет в лечении. Показывает категории взаимодействий, так что их не надо держать в голове. Объясняет, почему нельзя, но не объясняет, где еще почитать.
4. ГРЛС: Государственный реестр лекарственных средств – отечественный матерый источник, в котором, правда, нужно немного покопаться, чтобы разобраться (зато нет всяких еще не одобренных в России препаратов, чтобы слюни не текли).
5. Checmed.info: русскоязычный калькулятор, идеален для быстрого поиска, есть не все взаимодействия, но самые основные – точно найдете.

Непреложный обет мастера зелий

Поздравляю! Если вы это читаете (и не перескочили через весь пост), ваши настойчивость и усидчивость еще сыграют вам на руку. Но перед тем, как закрыть этот лонгрид и продолжить листать ленту, ва обязаны дать непреложный обет, как и подобает мастеру зелий.

Итак, торжественно клянусь, что:

1. Не буду пытаться выучить все лекарственные взаимодействия наизусть, а запомню только самое необходимое;
2. Не буду пренебрегать использованием калькуляторов совместимости лекарственных средств и данной статьей в любом случае, когда в голову ко мне закрадется сомнение;
3. При самостоятельном назначении препарата буду учитывать его взаимодействия с другими лекарственными средствами;
4. Буду тщательно и грамотно собирать анамнез, учитывая получаемое пациентом лечение и его сопутствующую патологию.

Выделим самое главное

• Информация по препаратам и так краткая, стоит запомнить только, что половина взаимодействий зависит от ферментных систем, которыми метаболизируются препараты, а вторая половина – неизвестно от чего зависит.
• Зная индукторы и ингибиторы этих ферментов, вы запросто сможете спрогнозировать исход каждого взаимодействия.
• А еще важно знать токсичности химиотерапевтических препаратов. Ясное дело, что при наложении токсичностей, токсичность усиливается, здесь гением быть не надо.
• А вообще, если забылось – бегом смотреть в калькуляторе лекарственных взаимодействий, чтобы и себя, и пациента успокоить.
• А на практике, еще и в экстренных условиях, запоминается, как известно, надолго.

Что еще почитать

1. Drugs and the liver: Metabolism and mechanisms of injury - UpToDate
2. Overview of pharmacogenomics - UpToDate
3. Anne M McDonnell et al, Basic Review of the Cytochrome P450 System - J Adv Pract Oncol. 2013 Jul, doi: 10.6004/jadpro.2013.4.4.7
4. Yang L, Li Y, Hong H, et al. Sex Differences in the Expression of Drug-Metabolizing and Transporter Genes in Human Liver. J Drug Metab Toxicol. 2012;3(3):1000119. doi:10.4172/2157-7609.1000119
5. V. Wauthier et al. The Effect of Ageing on Cytochrome P450 Enzymes: Consequences for Drug Biotransformation in the Elderly. Current Medicinal Chemistry, 2007, 14, 745-757
6. Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry
7. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clinical pharmacology and therapeutics. 2012. Whirl-Carrillo M, McDonagh E M, Hebert J M, Gong L, Sangkuhl K, Thorn C F, Altman R B, and Klein T E.
8. Miura K, Kinouchi M, Ishida K, Fujibuchi W, Naitoh T, Ogawa H, Ando T, Yazaki N, Watanabe K, Haneda S, Shibata C, Sasaki I. 5-fu metabolism in cancer and orally-administrable 5-fu drugs. Cancers (Basel). 2010 Sep
9. Mikkelsen TS, Thorn CF, Yang JJ, et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(10):679-686. doi:10.1097/FPC.0b013e328343dd93
10. Ciccolini J, Serdjebi C, Peters GJ, Giovannetti E. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of Gemcitabine as a mainstay in adult and pediatric oncology: an EORTC-PAMM perspective. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78(1):1-12. doi:10.1007/s00280-016-3003-0
11. Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenetics and genomics. 2011. Thorn Caroline F, Oshiro Connie, Marsh Sharon, Hernandez-Boussard Tina, McLeod Howard, Klein Teri E, and Altman Russ B.
12. Clinical Pharmacokinetics and Metabolism of Irinotecan (CPT-11), Ron H. J. Mathijssen, Robbert J. van Alphen, Jaap Verweij, Walter J. Loos, Kees Nooter, Gerrit Stoter and Alex Sparreboom/ Clin Cancer Res August 1 2001 (7) (8) 2182-2194;
13. Yang J, Bogni A, Schuetz EG, et al. Etoposide pathway. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(7):552-553. doi:10.1097/FPC.0b013e32832e0e7f
14. Spratlin J, Sawyer MB. Pharmacogenetics of paclitaxel metabolism. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 Mar;61(3):222-9. doi: 10.1016/j.critrevonc.2006.09.006. Epub 2006 Nov 7. PMID: 17092739.
15. Owellen RJ, Hartke CA, Hains FO. Pharmacokinetics and metabolism of vinblastine in humans. Cancer Res. 1977 Aug;37(8 Pt 1):2597-602. PMID: 889590.

А еще - инструкции к каждому препарату на UpToDate, ONCOassist и т.д.