Еще более расширенный курс по зельеварению: таргетная терапия и иммунотерапия

Автор: Олеся Кузнецова
Редакция: Антон Гокин, Андрей Исаев-Апостолов

Сегодня мы возвращаемся к занятиям по зельеварению. И если вы это читаете, значит, скорее всего, вы уже знакомы с основными механизмами транспорта и биотрансформации старых добрых химиотерапевтических цитостатиков, которые самыми первыми начали отвоевывать человеческие жизни у безнадежной (по тем временам) болезни.

Как уже было сказано, первыми противоопухолевыми препаратами стали цитостатики: средства с разнообразными механизмами внутриклеточного действия, но с общей целью – ликвидация ресурсов существования клеток.

Однако избирательность такого действия достаточно низка и обусловлена степенью пролиферативной активности тканей, поэтому при применении химиотерапевтических средств в той или иной степени страдает весь организм.

Как вы уже поняли по многочисленным эпитетам и в принципе из названия статьи, речь пойдет про лекарственные взаимодействия среди таргетных и иммунотерапевтических препаратов. В статье мы рассмотрим наиболее изученные и часто используемые лекарства.

Содержание

1. Метаболизм таргетных препаратов
2. Анти-EGFR препараты (панитумумаб, афатиниб, осимертиниб)
3. Анти-HER2 препараты (трастузумаб, лапатиниб)
4. Анти-VEGFR/VEGF препараты (бевацизумаб, рамуцирумаб, афлиберцепт)
5. Анти-BRAF препараты (вемурафениб, дабрафениб, энкорафениб)
6. Анти-MEK-препараты (кобиметиниб, траметиниб и биниметиниб)
7. Иммунотерапия и ГКС
8. Где посмотреть, когда мало времени?
9. Для тех, кто все пропустил
10. Что еще почитать

Про метаболизм таргетных препаратов

Таргетные препараты – это ингибиторы тирозинкиназ (малые молекулы) и моноклональные антитела (большие молекулы), которые имеют конкретную точку приложения своего действия. Это могут быть рецепторы, белки, гены, которые способствуют выживанию опухолевых клеток и характерны только для злокачественной трансформации.

Их противоопухолевое действие может приходиться как на сами клетки, так и на их окружение. Конечно, гарантировать 100% эффекта от таргетной терапии не приходится, но зато эти препараты успешно применяются в комбинациях с химиотерапевтическими средствами.

Как уже было сказано, существует огромное количество мишеней, в которые мы можем прицелиться, и на каждую мишень приходится еще больше средств.

При прочтении материалов по таргетным препаратам вы найдете не все используемые в настоящий момент молекулы. Спойлер: у препаратов одной группы метаболизм и взаимодействия часто мало отличаются, поэтому к уже сказанному добавить нечего. А если все-таки хочется убедиться в этом самостоятельно – в конце поста вас ждут калькуляторы лекарственных взаимодействий.

Кроме этого считаю важным отметить, что моноклональные антитела метаболизируются иными путями, нежели обычные цитостатики или малые молекулы, ингибиторы тирозинкиназ. Поэтому описания их метаболизма ферментными системами не будет.

Также напоминаю о двух таблицах, которые вы могли видеть в предыдущем посте по взаимодействиям химиотерапевтических средств. Этот материал нам еще понадобится.

Данный список основан на рекомендациях FDA. Возможно, в иных источниках вы найдете несколько другие данные. Кроме того, степень индукции или ингибиции может зависеть от дозы, метода и времени введения препаратов. Поэтому эта классификация – лишь общая шпаргалка, которая поможет вам предположить, как совместный прием лекарств повлияет на лечение. Так что при малейшем сомнении стоит обратиться к калькуляторам лекарственных взаимодействий, о которых мы расскажем чуть позже.

А еще — необходимо помнить о препаратах, удлиняющих интервал QT, чтобы не спровоцировать аритмии при применении некоторых ингибиторов тирозинкиназ:

Анти EGFR-препараты

Препараты из этой группы делятся на две принципиально важных категории — моноклональные антитела (панитумумаб, цетуксимаб) и ингибиторы тирозинкиназ (эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб и др.). О каждой из них стоит поговорить отдельно.

Моноклональные антитела: панитумумаб

Механизм действия:

Это рекомбинантное человеческое IgG2-антитело, обладающее высоким аффинитетом и специфичностью к человеческому эпидермальному фактору роста (EGFR – один из рецепторов подсемейства тирозинкиназ, включающий в себя EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3, HER4).

Сама по себе роль EGFR состоит в регуляции клеточного роста в эпителиальных тканях, таких как кожа и волосяные фолликулы, но этот рецептор также экспрессируется в ряде злокачественных опухолей. Кстати, о проблемах с кожей, вызываемых EGFR-ингибиторами, мы подробно рассказываем на одном из наших вебинаров:

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом EGFR, ингибируя аутофосфорилирование рецептора и блокируя дальнейшую передачу сигнала, что ведет к снижению выработки факторов роста, а в дальнейшем – к апоптозу.

Взаимодействия:

Иринотекан

При применении обоих препаратов частым осложнением является диарея. Поэтому следует осторожнее следить за такой комбинацией, чтобы не довести дело до тяжелой диареи с дегидратацией. При этом никакого влияния на фармакокинетику у них нет: применение панитумумаба не влияет на дальнейшую трансформацию активного метаболита иринотекана – SN-38.

Бевацизумаб

Нецелесообразно применять два этих таргетных препарата, как бы ни хотелось. Например, на кишке, когда не можешь правильно поделить поперечную ободочную кишку на правый и левый фланк. Совместное применение приведет не только к повышению токсичности, но и к расходованию потенциальной линии терапии.

Омепразол

Длительный прием ингибиторов протонной помпы может привести к гипомагниемии. Применение панитумумаба также может внести вклад в развитие такого осложнения. Подозрения должны появиться при развитии аритмий, спастических сокращений в мышцах, тремора и судорог. Достаточно мониторировать дозу принимаемого омепразола.

Ингибиторы тирозинкиназ: гефитиниб

Механизм действия:

Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, представитель первого поколения лекарств этого класса, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях.

Гефитиниб тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Его и других его собратьев активно используют в лечении рака легких. И про это семейство мы тоже говорили на наших вебинарах:)

Метаболизм: CYP3A4, субстрат BCRP/ABCG2, CYP2D6.

Взаимодействия:

Активаторы CYP

Например, рифампицин и фенобарбитал. При совместном применении значительно снижают концентрацию гефитиниба.

Ингибиторы CYP

Например, итраконазол и кларитромицин. Повышают концентрацию гефитиниба и, соответственно, его токсическое действие.

Антациды

Они, равно как и и препараты, способствующие значительному (>5) и длительному повышению pH желудочного содержимого при совместном приеме снижают дозу и эффект гефитиниба. Поэтому следует назначать гефитиниб как минимум за 6 часов до или через 6 часов после приема антацидных препаратов.

Антагонисты витамина К (варфарин)

Гефитиниб повышает антикоагулянтный эффект варфарина, МНО и риск кровотечений. Лучше не назначать их вместе. Да и вообще — лучше не назначать.

Ингибиторы тирозинкиназ: афатиниб

Афатиниб относится ко второму поколении анти-EGFR тирозинкиназных ингибиторов.

Метаболизм: субстрат BCRP/ABCG2, P-гликопротеин/ABCB1.

Взаимодействия:

Активаторы р-гликопротеина

К ним относятся такие препараты, как дексаметазон, резерпин. Снижают концентрацию афатиниба, что негативно влияет на лечебный эффект. Как быть? Можно попробовать сразу увеличить дозу афатиниба на 10 мг в том случае, если пациенту необходим длительный прием активаторов P-гликопротеина. Снижать дозу гефатиниба до стандартной после отмены активатора P-гликопротеина следует в течение 2-3 дней.

Ингибиторы P-гликопротеина

Например, верапамил, хинидин, нифедипин – повышают концентрацию афатиниба. При совместном применении моментальных активных действий в виде редукций дозировок не требуется. Сначала можно понаблюдать, нет ли проявлений токсичности, и в случае плохой переносимости стоит редуцировать дозу на 10 мг.

Ингибиторы тирозинкиназ: осимертиниб

Осимертиниб — самый новый и многообещающий представитель EGFR-ингибиторов.

Метаболизм: субстрат BCRP/ABCG2, CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1.

Помимо уже известных взаимодействий с индукторами и ингибиторами P-гликопротеина, применение совместно с колхицином способно повысить концентрацию последнего в некоторых тканях и органах, в частности в печени и почках. Противопоказано совместное применение при нарушении функции печени и почек.

И не стоит забывать про препараты, способствующие удлинению интервала QT (см. выше).

Анти HER-2 препараты

Среди этой широкой группы лекарств тоже есть две подкатегории — моноклональные антитела (трастузумаб, маргетуксимаб) и тирозинкиназные ингибиторы (лапатиниб, тукатиниб).

Моноклональные антитела: трастузумаб

Механизм действия:

Рекомбинантное гуманизированное IgG1 моноклональное антитело, избирательно взаимодействующее с внеклеточным доменом рецепторов 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20-30% случаев рака молочной железы, в 6,8-34% случаев рака желудка (по данным ИГХ) и от 7,1 до 42,6% (по данным FISH). Про то, как трастузумаб ворвался в мир онкологии, словно Джастин Бибер в фантазии школьниц, мы рассказывали на первой встрече нашего журнального клуба:

Фармакокинетика:

Период полувыведения составляет 28-38 дней; период выведения после отмены препарата достигает 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).

Взаимодействия:

Наиболее важным лекарственным взаимодействием трастузумаба являются антрациклины. Как известно, совместное применение данных препаратов резко повышает риск развития кардиотоксичности. Если после лечения трастузумабом появилась необходимость в назначении доксорубицина, необходимо, чтобы между последним введением трастузумаба и первым введением антрациклина прошло 27-28 недель (7 месяцев). После применения доксорубицина назначение трастузумаба обычно не требует такой отсрочки.

Ингибиторы тирозинкиназ: лапатиниб

Лапатиниб – ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы. Связывается с рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR/ErbB1 и HER2+/neu/ЕrbВ2+).

Метаболизм: является субстратом CYP3A4, P-гликопротеина/ABCB1.

Взаимодействия:

Ингибиторы CYP

Совместный прием способен повысить концентрацию лапатиниба в крови, усилив его побочные эффекты на организм.

Индукторы CYP

Наоборот, их объединение снижает концентрацию и эффективность лапатиниба.

Также из-за особенностей метаболизма, стоит осторожнее применять с уже известными нам индукторами и ингибиторами P-гликопротеина.

Дексаметазон

Системный дексаметазон может снижать концентрацию лапатиниба. В случае, когда совместное применение неизбежно, следует титровать дозу лапатиниба: эскалировать с 1250 мг/сутки до 4500 мг/сутки при HER-2 позитивном раке молочной железы, либо с 1500 до 5500 мг/сутки при гормон-позитивном HER-2 позитивном раке молочной железы.

Дигоксин

При приеме с лапатинибом концентрация сердечного гликозида повышается, так что при совместном назначении следует снижать дозу дигоксина на 30-50%.

Также лапатиниб способен удлинять интервал QT, поэтому стоит с осторожностью использовать его с препаратами, также его удлиняющими.

Анти-VEGFR/VEGF препараты

На схеме ниже вы можете рассмотреть механизмы действия разных анти-VEGF/VEGFR препаратов, влияющих на работу фактора роста эндотелия сосудов и опухолевый ангиогенез. К ним относятся такие мастодонты онкологии, как бевацизумаб, рамуцирумаб и афлиберцепт.

Моноклональные антитела: бевацизумаб

Механизм действия:

Являясь гуманизированным рекомбинантным моноклональным антителом, бевацизумаб селективно связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализует его, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Взаимодействия:

Сунитиниб

При применении двух препаратов (метастатический почечно-клеточный рак) были зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), проявляющейся фрагментацией эритроцитов, анемией, тромбоцитопенией. Также у некоторых пациентов при такой комбинации отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, гипертонические кризы. Не применять, риск Х!

Антрациклины

Бевацизумаб значительно повышает риск развития кардиотоксичности. Риск Х: совместно не применять!

Бисфосфонаты

Ззоледроновая и клодроновая кислоты – ингибиторы ангиогенеза способны повышать выраженность побочных явлений остеомодифицирующих препаратов, например, риска развития остеонекроза челюсти.

Ингибиторы тирозинкиназ: афлиберцепт

Механизм действия:

Это рекомбинантный белок, который состоит из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VERGR-1 и -2. Действует как рецептор-ловушка, связывая VEGF-A и PIGF (плацентарный фактор роста) с большей аффинностью, нежели их естественные рецепторы на клетках. Соответственно, препарат ингибирует связывание и активацию VEGF-рецепторов. Используется (с переменным успехом) в лечении колоректального рака.

Взаимодействия:

Бисфосфонаты

Ззоледроновая и клодроновая кислоты – ингибиторы ангиогенеза способны повышать выраженность побочных явлений остеомодифицирующих препаратов, например, риска развития остеонекроза челюсти.

Анти-BRAF препараты

К этой линейке таргетных препаратов, особенно хорошо зарекомендовавших себя в лечении меланомы, насчитывается аж три поколения: вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб.

Вемурафениб

Метаболизм:

Является субстратом BCRP/ABCG2, CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1, CYP1A2.

Взаимодействия:

Сам по себе вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4.

Так что может снизить экспозицию веществ, метаболизирующихся по пути CYP3A4 (например, некоторые контрацептивы, мидазолам) и повышать экспозицию субстратов CYP1A2 (кофеин, тизанидин). Позже выяснилось, что он является и субстратом и ингибитором P-гликопротеина, поэтому при совместном приеме возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи P-гликопротеина (колхицин, дигоксин, эверолимус).

Как вы сами все понимаете, индукторы CYP снижают концентрацию и эффективность вемурафениба, а активаторы – увеличивают концентрацию и побочные действия вемурафениба. Та же история с ингибиторами P-гликопротеина.

Кроме того, вемурафениб способен удлинять интервал QT, и здесь вы должны сказать “ни слова больше” и перейти к списку опасных в данном случае препаратов.

Ипилимумаб

При совместном приеме очень высок риск поражения печени, что испортило все планы по иммунотаргетной терапии меланомы. Но при необходимости одновременного применения имеет смысл тщательно следить за трансаминазами, билирубином и клиническими симптомами, указывающими на развитие гепатотоксичности.

Варфарин

Вемурафениб повышает концентрацию антагонистов витамина К и, соответственно, риск развития кровотечений при совместном приеме.

Дабрафениб

Механизм действия:

Дабрафениб избирательно ингибирует некоторые мутированные формы BRAF, за счет чего подавляет рост опухолевых клеток. Комбинация дабрафениба и траметиниба синергетически подавляет рост клеток, которые являются мутантами BRAF V600E.

Метаболизм: является субстратом BCRP/ABCG2, CYP2C8, CYP3A4, P-гликопротеин/ABCB1, а также сам и есть активатор CYP3A4.

Взаимодействия:

Та же ситуация, что и с вемурафенибом – он может снижать концентрацию препаратов – субстратов CYP3A4 (некоторые контрацептивы, мидазолам).

А также препараты, изменяющие pH верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность.

Еще — дабрафениб способен снижать терапевтический эффект противодиабетических агентов, так как сам способен вызывать гипергликемию. Поэтому стоит тщательнее контролировать уровень сахара крови, и при необходимости увеличить дозу противодиабетического средства.

Сам по себе он вызывает удлинение интервала QT, ну, вы поняли.

Анти-MEK препараты

Еще одни таргетные препараты, работающие в комбинации с BRAF-ингибиторами и значительно усиливающие их действие за счет ингибирования нижележащих каскадов. Их тоже три поколения — кобиметиниб, траметиниб и биниметиниб.

Траметиниб

Механизм действия:

Это высокоселективный ингибитор активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 и 2 (MEK1, MEK 2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK. Этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь стимулирует MEK и рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий.

Метаболизм: метаболизируется посредством деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими эстеразами. Маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику. Так же и сам траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через изоферментные системы печени или белки-переносчики.

Взаимодействия:

Из возможных клинически значимых взаимодействий можно выделить следующее: многократное одновременное применение дабрафениба и траметиниба приводило к Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Что это значит для нас? Повышается побочное действие дабрафениба. Но это того стоит — по отдельности они довольно слабы.

Иммунотерапия

Перекрест путей иммунологии и онкологии произошел еще в конце 19 века, когда хирург Уильям Коли установил взаимосвязь между перенесенной инфекцией, вызванной Streptococcus pyogenes и регрессией опухоли у пациентов с саркомой. Так появилась противораковая вакцина на основе бактерий. Конечно, она была подвергнута большой критике, и быстрый прогресс в области системной и лучевой терапии привели к постепенному прекращению ее применения.

Сейчас нам известно, что противоопухолевый цитотоксический ответ требует сложного взаимодействия между различными типами иммунных клеток. И это взаимодействие прекрасно налажено в человеческом организме и позволяет элиминировать все не понравившиеся иммунной системе клетки. Однако что делать, если клетки опухоли стали хитрее и приобрели такое свойство как уклонение от иммунного надзора?

Все верно, в таком случае нам необходимо стянуть с них мантию-невидимку путем активации иммунной системы пациента. Для таких целей у клиницистов есть арсенал иммунопрепаратов, небезосновательно ставших сенсацией последних десятилетий.

Здесь мы рассмотрим основные аспекты взаимодействия ингибиторов контрольных точек иммунного ответа – анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4. Хотя вариантов иммунотерапии гораздо больше, и еще больше потенциальных мишеней, на которые уже разрабатываются новые молекулы, сейчас имеет смысл сосредоточиться на наиболее применимых в современной практике, а именно:

До недавних пор считалось, что применение ГКС перед иммунотерапией заведомо снижает эффект последней, и в калькуляторах системных взаимодействий блокаторы контрольных точек иммунитета и ГКС относятся к типу взаимодействия D, то есть требующие замены или модификации терапии. Однако здесь все совершенно не так однозначно. Давайте разбираться.

Публикации, посвященные этой теме стали появляться еще в 2018 году: в одном исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Oncology, оценивалось значение применения ГКС в дозе более 10 мг/сутки (в пересчете на преднизолон) на момент начала лечения иммунопрепаратом (анти-PD-(L)1 – пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб или дурвалумаб) при немелкоклеточном раке легкого.

Причины, по которым пациенты получали стероиды были такие: одышка, утомляемость, метастазы в головной мозг. Исследователи пришли к выводу, что исходное использование ГКС в вышеуказанной дозировке было связано с более неблагоприятным прогнозом.

Так, частота объективных ответов в “стероидной” группе составила 6% по сравнению с 19% в “нестероидной группе”, медиана выживаемости без прогрессирования – 1,9 месяцев по сравнению с 2,6 месяцев, медиана общей выживаемости – 5,4 vs 12,1 месяцев.

К этому исследованию до сих пор есть много вопросов — ведь пациенты, получающие ГКС по показаниям изначально имели более неблагоприятный прогноз и оценить, что именно сократило их жизнь, было затруднительно.

Другое ретроспективное исследование показало, что наиболее критично применение ГКС в первые 30 дней от начала лечения иммунопрепаратами. Так, среднее число циклов терапии ниволумабом в группе приема ГКС составило 2 по сравнению с 5 циклами у пациентов, не получающих стероиды. Это нашло отражение в показателях общей выживаемости: медиана 4,3 месяца по сравнению с 11 месяцами без ГКС.

В другом исследовании авторы попытались изучить связь между приемом ГКС, антибактериальных средств, пробиотиков, ингибиторов протонной помпы, НПВС, статинов и морфина (нехилый список взаимодействий) и исходом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих иммунотерапию.

Выяснилось, что прием ГКС (даже в дозах до 10 мг) до начала лечения и в течение первых 30 дней от инициации иммунотерапии снижал частоту объективных ответов , однако разницы в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости обнаружено не было.

Казалось бы: все ясно и понятно: прием ГКС до и особенно в начале лечения иммунотерапией – дело гиблое, какие тут “но”. Но несколько “но” все-таки нашлось: как быть, если мы применяем комбинацию иммунохимиотерапии и нам просто необходима премедикация дексаметазоном? Или что делать в случае иммуноопосредованных явлений?

С иммуноопосредованными явлениями все понятно: их необходимо купировать, и сделать это мы можем только с помощью иммунносупрессии, ГКС здесь будут нужны как никогда, но это тема для отдельного поста по купированию аутоиммунных осложнений иммунотерапии. Поэтому перейдем к профилактике тошноты и рвоты.

В исследовании KEYNOTE-407 , где оценивалась эффективность пембролизумаба+ХТ по сравнению с плацебо+ХТ, схемы платиносодержащей терапии состояли либо из карбоплатина + паклитаксела, либо из карбоплатин + наб-паклитаксела. Причем последняя по логике должна постулироваться как более эффективная совместно с иммунотерапией, ведь при применении набпаклитаксела премедикация дексаметазоном не была нужна.

Однако исследование показало, что преимущество пембролизумаба существует вне зависимости от применения стероидов, требуемых с паклитакселом.

Кроме того, схемы, используемые при метастатических заболеваниях с нарастающими симптомами состоят из комбинации иммунотерапии с химиотерапией, обладающей высоким эметогенным потенциалом. И несмотря на появление антагонистов рецепторов серотонина и нейрокининовых рецепторов, дексаметазон не собирается уступать позиции в профилактике и купировании тошноты и рвоты.

Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании была произведена попытка снизить дозу дексаметазона для премедикации и посмотреть, отразится ли это на частоте тошноты и рвоты. Спойлер: да, еще как отразится, и не только в более частой и тяжелой рвоте, но и в нарастании симптомов анорексии и усталости.

В данной ситуации цель лечения паллиативная. Поэтому нам необходим весь арсенал поддерживающей терапии для предотвращения отказа от лечения из-за непереносимых побочных явлений.

Если вы уже запутались, что в итоге с этими ГКС делать, то подкину вам еще пищу для размышлений. Итак, вишенка на торте:

В исследовании 2019 года авторы решили стратифицировать пациентов, получающих иммунотерапию и ГКС, по причине назначения им последних. И вот, что вышло: как и в ранее проведенных исследованиях медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости были меньше у пациентов, получающих ГКС более 10 мг/сутки (в пересчете на преднизолон).

Однако при анализе причин назначения стероидов данные показатели были значительно ниже только у пациентов, получавших эту дозу ГКС, по паллиативным показаниям, а именно: симптомные метастазы в головном мозге (57,6%), одышка, связанная с онкологическим заболеванием (18,2%), боли в связи с метастазами в костях (16,7%), анорексия, связанная с раком (7,6%).

И никакой разницы не было обнаружено между группами пациентов, которые получали более 10 мг/сутки преднизолона по не связанным с раком причинам и группой менее 10 мг/сутки.

В общем, вопрос интересный, и требующий дальнейшего его изучения. Как говорится, в лучших традициях наших реалий, все как мы любим.

Где подсмотреть, когда мало времени?

Дублирую уже знакомый вам список калькуляторов взаимодействий из прошлой статьи по взаимодействиям цитостатиков:

1. Lexicomp на UpToDate: достаточно прост в применении, а самое крутое – покажет не только категорию риска и вид побочного эффекта при наличии такового, но и укажет исследования, где об этом можно почитать подробнее.
2. Drugs.com: ранжирует взаимодействия немного по другой системе, но от этого не становится хуже. Очень удобен в использовании, покажет дополнительные взаимодействия, которые могут заинтересовать.
3. ONCOassist: здесь тоже есть все, и можно даже выбрать, какое из двух средств – приоритет в лечении. Показывает категории взаимодействий, так что их не надо держать в голове. Объясняет, почему нельзя, но не объясняет, где еще почитать.
4. ГРЛС: Государственный реестр лекарственных средств – отечественный матерый источник, в котором, правда, нужно немного покопаться, чтобы разобраться (зато нет всяких еще не одобренных в России препаратов, чтобы слюни не текли).
5. Checmed.info: русскоязычный калькулятор, идеален для быстрого поиска, есть не все взаимодействия, но самые основные – точно найдете.

Выделим самое главное

• Таргетные препараты могут быть малыми молекулами (ингибиторы тирозинкиназ) и большими молекулами (моноклональные антитела). Но все они обязательно направлены на конкретную мишень: будь то рецептор, белок или ген, который обеспечивает выживание опухолевой клетки.
• Моноклональные антитела не метаболизируется стандартными печеночными ферментами и системой цитохрома P450, поэтому у них меньше лекарственных взаимодействий, чаще всего ограничение их совместного приема с другими препаратами связано с повышением определенного вида токсичности.

• Ингибиторы тирозинкиназ, наоборот, метаболизируются уже знакомыми нам ферментными системами, поэтому под рукой необходимо держать справочник по взаимодействию лекарственных препаратов, и хотя бы немного помнить, кто относится к индукторам или ингибиторам CYP или P-гликопротеина, а еще – какие препараты способствуют удлинению интервала QT.
• Что касается иммунопрепаратов – здесь наибольшее волнение вызывает воздействие ГКС на их фармакокинетику и эффективность приема. Существуют данные, что при применении более 10 мг/сутки ГКС (в пересчете на преднизолон) до начала иммунотерапии и в первые 30 дней от ее начала значимо, колоссально и ужасающе снижает ее эффективность. Однако в противовес есть данные о том, что эффективность лечения, общую и выживаемость без прогрессирования снижает не сама доза ГКС, а тяжесть и распространенность заболевания в виде, например, значимого метастатического поражения мозга.
• Кроме того, при химиоиммунотерапии на данном этапе нет убедительных данных за пользу редукции или отмены ГКС. Скорее наоборот: за качество жизни без дексаметазона вам пациент спасибо не скажет.

Что еще почитать:

1. Clinical Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry
2. Principles of cancer immunotherapy – UpToDate
3. Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer
4. Scott SC, Pennell NA. Early Use of Systemic Corticosteroids in Patients with Advanced NSCLC Treated with Nivolumab. J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1771-1775. doi: 10.1016/j.jtho.2018.06.004. Epub 2018 Jun 20. PMID: 29935305.
5. Svaton M, Zemanova M, Zemanova P, Kultan J, Fischer O, Skrickova J, Jakubikova L, Cernovska M, Hrnciarik M, Jirousek M, Krejci J, Krejci D, Bilek O, Blazek J, Hurdalkova K, Barinova M, Melichar B. Impact of Concomitant Medication Administered at the Time of Initiation of Nivolumab Therapy on Outcome in Non-small Cell Lung Cancer. Anticancer Res. 2020 Apr;40(4):2209-2217. doi: 10.21873/anticanres.14182. PMID: 32234916.
6. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, Tafreshi A, Gümüş M, Mazières J, Hermes B, Çay Şenler F, Csőszi T, Fülöp A, Rodríguez-Cid J, Wilson J, Sugawara S, Kato T, Lee KH, Cheng Y, Novello S, Halmos B, Li X, Lubiniecki GM, Piperdi B, Kowalski DM; KEYNOTE-407 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051. doi: 10.1056/NEJMoa1810865. Epub 2018 Sep 25. PMID: 30280635.
7. Ito Y, Tsuda T, Minatogawa H, Kano S, Sakamaki K, Ando M, Tsugawa K, Kojima Y, Furuya N, Matsuzaki K, Fukuda M, Sugae S, Ohta I, Arioka H, Tokuda Y, Narui K, Tsuboya A, Suda T, Morita S, Boku N, Yamanaka T, Nakajima TE. Placebo-Controlled, Double-Blinded Phase III Study Comparing Dexamethasone on Day 1 With Dexamethasone on Days 1 to 3 With Combined Neurokinin-1 Receptor Antagonist and Palonosetron in High-Emetogenic Chemotherapy. J Clin Oncol. 2018 Apr 1;36(10):1000-1006. doi: 10.1200/JCO.2017.74.4375. Epub 2018 Feb 14. PMID: 29443652.
8. Ricciuti B, Dahlberg SE, Adeni A, Sholl LM, Nishino M, Awad MM. Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Receiving Baseline Corticosteroids for Palliative Versus Nonpalliative Indications. J Clin Oncol. 2019 Aug 1;37(22):1927-1934. doi: 10.1200/JCO.19.00189. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31206316.