Chemotherapy guide #4: ингибиторы топоизомеразы

Материал подготовила Вероника Тулейко — онколог-химиотерапевт, резидент V набора ВШО.
Более подробную версию гайда можно найти вот здесь.

Содержание

1. Ингибиторы топоизомеразы: кто они такие?
2. Где это применяется?
3. Когда и кем были придуманы ингибиторы топоизомеразы?
4. Как это работает?
5. В чем недостатки их применения?
6. Самые популярные ингибиторы топоизомеразы
7. Что из всего этого нужно запомнить

Что это такое?

• Ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II типов — это обширная и разнородная группа цитостатиков, объединенных общим механизмом действия: связыванием с этим ферментом и остановкой репликации ДНК.
• Классификация ингибиторов топоизомеразы достаточно сложная и включает две больших группы: ингибиторы топоизомеразы I типа (ТОР1) и ингибиторы топоизомеразы II типа (ТОР2). Первая группа делится на две подгруппы: кампототецины (иринотекан и топотекан) и инденоизохинолоны (индотекан). Ингибиторы ТОР2 делятся на антрациклины (доксорубицин и т.д.), антрацендионы (митоксантрон, дактиномицин) и эпипидофиллотоксины (этопозид)
• Это семейство лекарств включает более 15 препаратов, наиболее популярные из которых — это иринотекан, доксорубицин и этопозид. Другие (топотекан, митоксантрон, даунорубицин, эпирубицин и т.д.) менее известны, но тоже нашли свою терапевтическую нишу.

Где это применяется?

• Ингибиторы топоизомеразы — это разнородная по составу и применению группа. Ингибиторы топоизомеразы I типа, такие как иринотекан, используются в лечении колоректального рака, рака поджелудочной железы, пищевода, желудка и мелкоклеточного рака легких.
• Ингибиторы топоизомеразы II типа имеют куда более широкий спектр применения: начиная с терапии рака молочной железы, яичников, простаты и мелкоклеточного рака легких, заканчивая использованием при лечении сарком, лимфом и гематологических заболеваний.

С чего все начиналось?

• Открытие ингибиторов топоизомеразы пришлось на 60-е годы XX века, когда молекулярная биология начинала активно развиваться, а большинство научных исследований было посвящено изучению свойств ДНК, открытой в 1953 году.
• Достижения молекулярных биологов привели к широкому распространению работ по синтезу лекарственных препаратов, действующих на сверхспирализованную ДНК. Первое такое вещество — кампотецин — было получено из Camptotheca acuminata - одного из видов деревьев, произрастающих в Китае. Вскоре были разработаны синтетические аналоги кампотецина — иринотекан и топотекан.
• Практически параллельно, в 1961 году, ученые получили из стрептомицетов первый антрациклиновый антибиотик дауномицин, обладающий противоопухолевой активностью. А чуть позже из американской мандрагоры был получен подофиллотоксин и его производное — этопозид.

Как это работает?

1. Топоизомеразы — это ферменты, которые предотвращают и устраняют перепутывание ДНК и РНК и устраняют суперскрученность ДНК во время транскрипции и репликации. Проще говоря, “раскручивают” ДНК путем внесения разрывов и их последующим восстановлением.
2. Топоизомеразы первого типа вносят изменения лишь в одну цепь ДНК без затрат энергии, второго типа - одновременно в две используя при этом молекулу АТФ. Главный признак для всех видов изомераз - образование функционально активного расщепляемого комплекса (фермент-ДНК)
3. Ингибиторы топоизомеразы присоединяются к этому комплексу фермент-ДНК и превращают раннее восстанавливаемые разрывы цепи в невосстанавливаемые.
4. Это приводит к образованию потенциально летальных участков и блокированию дальнейшей репарации и рекомбинации, что побуждает клетку к апоптозу и гибели.

Более подробно об этом можно прочитать вот тут.

В чем недостатки?

Ингибиторы топоизомеразы — это крупное семейство лекарств, включающих самые разные препараты. Для каждой подгруппы характерны свои побочные эффекты, и самые характерные из них — это миелотоксичность, эметогенность, кардиотоксичность, диарея (характерна для иринотекана и топотекана) и возникновение вторичных острых лейкозов (встречается в 4-5% случаев на фоне терапии этопозидом и митоксантроном и характеризуется быстрым началом и агрессивным течением).

Миелосупрессия

Характерна абсолютно для всех препаратов этой группы и проявляется в первую очередь нейтропенией, пик которой наблюдается на 7-10 сутки после введения препарата. В случае тяжелой нейтропении необходимо либо выполнять отсрочку терапии, либо редуцировать дозу.

Тошнота и рвота

Наиболее характерна для иринотекана, топотекана и антрациклинов. При терапии большинства ингибиторов топоизомеразы рекомендована премедикация антагонистами NK1 рецепторов, антагонистами 5-HT3 рецепторов, дексаметазоном и оланзапином.

Кардиотоксичность

Грозное осложнение терапии антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин и т.п.). При этом для этих препаратов характерна так острая обратимая кардиотоксичность (тахикардия, гипотензия и аномалии ЭКГ прямо во время введения лекарства), так и хроническая необратимая (развивается через 1-3 месяца и проявляется сердечной недостаточностью, снижением ФВ и развитием ИБС). О видах кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами и о ее лечении прекрасно рассказала Екатерина Кушнарева на лекции Клуба онкологических решений).

Что еще нужно знать?

О самых используемых ингибиторах топоизомеразы (иринотекан, доксорубицин, этопозид) мы поговорим ниже более подробно, а здесь стоит пару слов сказать о менее известных представителях семейства, которые включают: топотекан (применяется для лечения рака шейки матки и яичников), митоксантрон (одобрен для лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы и острого лейкоза), и дактиномицин (назначается для лечения саркомы Юинга, несеминомного рака яичка).

Иринотекан

• Иринотекан — самый популярный ингибитор топоизомеразы первого типа, применяется для лечения метастатического КРР, рака поджелудочной железы, шейки матки, желудка и т.д.
• Сам по себе представляет собой пролекарство, преобразуемое в печени и в других тканях в активный метаболит SN38
• Именно это преобразование и обуславливает наиболее специфичный побочный эффект применения иринотекана — острый холинергический синдром (диарея, ринит, гиперсаливация, боль в животе), требующий премедикации атропином.
• Кроме острой холинергической диареи, иринотекан также часто вызывает отсроченную (вызванную поражением слизистой оболочки кишки), как правило, требующую сопутствующего назначения противодиарейных препаратов
• Другие побочные эффекты — тошнота и рвота, алопеция, астения.

Доксорубицин

• Самый яркий представитель семейства антрациклинов, доксорубицин активно применяется в терапии рака молочной железы и яичников, а также для лечения лимфом и сарком.
• Кроме того, в онкологии используют эпимер доксорубицина с повышенной липофильностью — эпирубицин и липосомальную форму доксорубицина, зарегистрированные для лечения РМЖ.
• Доксорубицин способен приводить к серьезным некрозам при экстравазации и вводится через центральный венозный катетер. Кроме того, он окрашивает мочу в оранжево-красный цвет, о чем следует предупреждать пациентов.
• Основные побочные эффекты — кардиотоксичность, тошнота и рвота, миелосупрессия, мукозиты и гиперпигментация ногтей.
• Из-за кардиотоксичности доксорубицин с большой осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями сердечной сосудистой системы, старше 65 лет и с лучевой терапией средостения в анамнезе. Кроме того, необходимо избегать превышения кумулятивной дозы (450 мг/м2), вводимой за всю жизнь человека.

Этопозид

• Представитель подгруппы эпиподофиллотоксинов, этопозид показал себя в терапии мелкоклеточного рака легких, рака яичка, лимфом и сарком костей и мягких тканей.
• Для этопозида характерно наличие как внутривенной, так и пероральной форм введения и в целом хорошая переносимость.
• Главные побочные эффекты — миелосупрессия, мукозиты и анафилактические реакции.
• При нарушении работы почек требуется коррекция дозы, кроме того — этопозид не рекомендуется назначать вместе с варфарином.
• Ближайший родственник этопозида — тенипозид, используется для лечения рефрактерного острого лимфолейкоза у детей.

Итоги

Take-home message по ингибиторам топоизомеразы можно скачать и добавить себе в коллекцию вот здесь.

• Ингибиторы топоизомеразы бывают двух типов, в зависимости от блокируемого ими фермента, и включают полтора десятка препаратов, используемых в лечении опухолей ЖКТ, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легких, лимфом и сарком костей и мягких тканей.
• Суть их работы в нарушении работы топоизомераз — ферментов, исправляюших скручивание ДНК, что вызывает невосстанавливаемые разрывы цепи и гибель клетки.
• Наиболее характерные побочные эффекты ингибиторов топоизомераз — это миелосупрессия, эметогенность, кардиотоксичность и диарея.
• Самые популярные препараты — иринотекан, доксорубицин, эпирубицин и этопозид.

Литература

1. DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019
2. Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr.: Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual, 19th Edition, 2019
3. Liang, X., Wu, Q., Luan, S., Yin, Z., He, C., Yin, L., … Zhang, W. (2019). A comprehensive review of topoisomerase inhibitors as anticancer agents in the past decade. European Journal of Medicinal Chemistry.
4. Van Dalen, E. C., Michiels, E. M., Caron, H. N., & Kremer, L. C. (2010). Different anthracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews.
5. Joseph E. Deweese, Michael A. Osheroff,§ and Neil Osheroff: DNA Topology and Topoisomerases. Topical Review. BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY EDUCATION Vol. 37, No. 1, pp. 2–10, 2009