Люминальный рак молочной железы. Часть 2

Автор: Влад Путинцев
Редакция: Артем Тарасов, Андрей Исаев-Апостолов, Антон Гокин

Читать первую часть

Итак, в первой половине нашей истории мы разобрались в том, почему рак молочной железы - это актуально и важно, зачем его делят на подтипы, какой из них называется люминальным и почему, а еще - пока что поверхностно и бережно коснулись темы лечения РМЖ.

Теперь, после получения и осознания вводных данных о возможных методах терапии РМЖ, давайте обратим внимание на особенности лечения непосредственно люминального подтипа. Готовы? Мы начинаем.

Содержание

1. Как лечить рак молочной железы до операции (и при чем здесь сердце)?
2. Зачем нужна гормональная терапия РМЖ (и при чем здесь кальций и контрацепция)?
3. Нужно ли проводить химиотерапию после операции (и при чем здесь шесть тысяч долларов)?
4. Для тех, кто все пропустил
5. Что еще почитать

Глава пятая. Как лечить рак молочной железы до операции (и при чем здесь сердце)?

Как правило, предоперационная системная терапия используется при так называемом locally advanced (или местнораспространенном) РМЖ. Чтобы попасть в эту категорию, нужно собрать один (или оба признака):

• Опухоль более 5 см (это соответствует Т3 стадии по системе TNM)
• Опухоль вовлекает лимфатические узлы (III стадия и выше).

У пациенток со II стадией все не так однозначно - может быть использована либо первичная хирургия, либо неоадъювантная терапия. Последняя подходит пациенткам, настаивающим на органосохраняющей операции (breast conserving surgery – BCS), но не являющимся кандидатами на нее из-за высокого соотношения размера опухоли и размера груди (т.е., когда, грубо говоря, опухоль слишком большая, а грудь - маленькая).

Пациенткам с I стадией должно быть предложено первичное хирургическое лечение, так как в таком случае ожидается хороший ответ от операции и в неоадъюванте нет никакого смысла.

У пациенток на ранних стадиях (до IIB) с минимальным поражением регионарных лимфоузлов (сN1), возможно применение неоадъюванта для downstaging процесса (сN1 -> pN0), что позволяет ограничиться в последующем только биопсией сигнальных лимфоузлов, а не тотальной лимфодиссекцией. Это снизит риски развития лимфедемы верхней конечности, которая сильно снижает качество жизни пациенток.

Выбор тактики лечения также зависит от менопаузального статуса женщины. Если пациентка не достигла менопаузы и ей планируется неоадъювант, выбор падает на химиотерапию. Это обосновано результатами подгруппового анализа GEICAM/2006-03, демонстрирующего частоту ответов в 75% при использовании химиотерапии и почти в 2 раза меньшую частоту ответов при применении гормонотерапии.

Для определения менопаузы NCCN вывели четкие критерии:

1) Женщины старше 60 лет - постменопауза

2) Женщины до 60 лет находятся в постменопаузе, если:

• Была произведена двусторонняя овариэктомия;
• Менструаций не было в течение 12 месяцев, если они не принимают тамоксифен, химиотерапию или препараты, вызывающие овариальную супрессию, и уровень эстрадиола при этом всем должен быть, как при постменопаузе;
• Прием тамоксифена + аменорея + уровень ФСГ и эстрадиола как при постменопаузе.

Для большинства женщин в постменопаузе, если им планируется неоадъювант, назначается также химиотерапия. Однако пациенткам с тяжелым соматическим статусом либо тем, кто хочет избежать побочных эффектов от химиотерапии, может быть предложена и гормонотерапия (максимально эффективно она будет действовать при показателях ER ≥50% и Ki-67 <10%, т.е. при люминальном А подтипе). Это обосновывается данными большого метаанализа, включающего 20 проспективных рандомизированных исследований и почти 4 тысячи пациенток и показавшего равную частоту клинических ответов и частоту органосохраняющих операций при использовании гормоно- и химиотерапии, однако большую токсичность последней.

Обычно предоперационная терапия проводится в течение четырех-шести месяцев. Если в процессе происходит прогрессирование заболевания, приходится переходить непосредственно к хирургическому лечению. Важно отметить, что действие гормональной терапии развивается довольно-таки медленно и постепенно, чего не скажешь о химиотерапии. Если мы не видим достижения опухолью нужных кондиций для выполнения органосохраняющей операции (что является основной целью неоадъюванта) в течение длительного срока (>6 месяцев), нужно рассматривать хирургическое лечение в объеме мастэктомии.

Важно также отметить, что независимо от того, была ли назначена пациентке с гормонозависимым РМЖ гормонотерапия в неоадъюванте, она обязательно должна проводиться после операции.

Итак, показания для неоадъювантной терапии можно свести к следующим пунктам:

• Местнораспространенный РМЖ (III стадия)
• I-II стадии, когда органосохраняющая операция невозможна из-за отношения размеров грудь/опухоль
• Минимальное поражение лимфоузлов по клиническим данным (сN1) для снижения стадии опухоли (сN1 -> pN0) и проведения БСЛУ вместо лимфодиссекции.
• Временные противопоказания к хирургическому лечению: диагноз РМЖ, выявленный при текущей беременности; получение антикоагулянтной терапии.

Итак, у нас два варианта: гормональная терапия и химиотерапевтическое лечение. При этом актуальность первой сильно уступает второй, но тоже имеет свое значение. Начнем по порядку.

Гормональная терапия

Постменопаузальным пациенткам, являющимся кандидатами для гормонотерапии, назначаются ингибиторы ароматазы (ИА), имеющие большую эффективность по сравнению с тамоксифеном: более высокая частота ответов и частота органосохраняющих операций.

К наиболее часто используемым ИА относятся летрозол, анастразол и экземестан, имеющие равную эффективность (данные ACOSOG Z1031 trial). Исходя из названия, эти препараты ингибируют фермент ароматазу, которая ответственна за синтез эстрогенов в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов препятствует стимуляции опухолевых клеток с эстрогеновыми рецепторами к росту и размножению.

Если пациентка до лечения ИА уже имеет остеопороз либо желает избежать рисков его развития (одним из основных побочных эффектов на ИА является остеопороз), то ей может быть предложен тамоксифен как достойная и болеее безопасная с этой точки зрения альтернатива.

Как мы еще можем понять, выиграет ли пациентка от назначения предоперационной гормональной терапии или нет?

Для ответа на этот вопрос можно воспользоваться рядом предиктивных биомаркеров, однако они еще исследуются и не могут быть рутинно использованы в практике для принятия однозначных решений. В России данный вид диагностики не доступен в рамках ОМС, а его стоимость достигает нескольких тысяч долларов.

Речь идет об Oncotype Dx - генетической панели для оценки экспрессии 21 гена в опухолевой ткани и определения вероятности развития рецидива после того или иного вида лечения РМЖ - Recurrence Score (RS - риск рецидива). По результатам нескольких исследований, пациентки с низким RS (менее 18 баллов из 100) имели в 2 раза большую частоту ответов от гормонотерапии, чем женщины со средним (18-31 б) и высоким (31-100 б) RS.

Oncotype Dx также может помочь ответить на вопрос, нужна ли конкретной пациентке с гормон-позитивным N- раком молочной железы адъювантная химиотерапия дополнительно к обязательно проводимой гормонотерапии. По результатам исследования TAILORX (анализ 10 тысяч пациенток), при низком риске рецидива добавление химиотерапии не имеет смысла (5-летняя общая выживаемость - 98%). При высоком RS есть преимущество от проведения химиотерапии в добавлении к гормонотерапии. Что касается пациенток со средним риском, по результатам последнего апдейта того же TAILORX, добавление химиотерапии не дает преимуществ у всех пациенток этой когорты.

Химиотерапия

Если выбрана тактика неоадъювантной терапии, то все различия в лечении упираются в подтип рака — вернее, в наличие или отсутствие HER2-статуса.

Люминальный HER2-отрицательный РМЖ

• Антрациклинсодержащие режимы, например доксорубицин + циклофосфамид (АС) с последовательным переходом на таксаны (паклитаксел/доцетаксел). Рекомендуются пациенткам “высокого риска”, то есть с N+.

Доксорубицин относится к ингибиторам топоизомеразы, о которых можно узнать много интересного здесь. Циклофосфамид же — один из самых популярных алкилирующих агентов (почитайте про него тут). А вот таксаны — это типичные представители препаратов, разрушающих микротрубочки, статья о них доступна по этой ссылке.

Предпочтительным является назначение 4 циклов дозоуплотненного режима (dose-dense, то есть каждые 2 недели вместо трех) АС с последующим еженедельным паклитакселом (Т) в течение 12 недель (или доцетакселом каждые 3 недели - 4 курса, но есть данные, что доцетаксел более токсичен и чуть менее эффективен).

Хорошей альтернативой паклитакселу, по данным трайла GeparSepto, является наб-паклитаксел (выше частота полного ответа и выживаемость без прогрессирования, но выше частота и выраженность побочных эффектов, а еще — стоимость препарата). Основные схемы и дозы, по данным экспертов RUSSCO, представлены в таблице.

Режим dose-dense, при котором лечение проводится раз в 2 недели (в отличие от классического раз в 3 недели) ассоциирован с лучшими показателями выживаемости без прогрессирования и меньшими показателями смертности при схожей токсичности. Однако его не рекомендуется назначать при люминальном А РМЖ.

Названия схем складываются из групп препаратов — так, АС-Т (в RUSSCO — АС-Р или АС-D) расшифровывается как Anthracyclines + Cyclophosphamide с последующими Taxanes (или Paclitaxel, Docetaxel).

Почему в России названия схем звучат по-другому — не известно. Считается, что у нас исходят из названий препаратов, а в других странах — из наименований классов терапии.

Подробную информацию о схемах, с дозами, побочными эффектами и особенностями введения, можно найти здесь (правда, на английском языке):

— AC (доксорубицин + циклофосфамид, 1 раз в три недели)

— АС-T (доксорубицин + циклофосфамид с последующим паклитакселом, 1 раз в три недели)

— Dose-dense АС-T (доксорубицин + циклофосфамид с последующим паклитакселом, 1 раз в две недели)

По данным исследования Neo-tAnGo и крупного ретроспективного анализа (более 3000 женщин с ранним РМЖ), последовательность назначения паклитаксел -> антрациклины оказалась более эффективной по показателям 5- и 10-летней выживаемости. Однако эти данные, по мнению экспертов UpToDate, “недостаточно убедительны” и может быть использована любая последовательность .

• Безантрациклиновые режимы, например доцетаксел + циклофосфамид (TC).

Режим ТС (в российских источниках — DC) может быть предпочтительным для пожилых пациенток с сердечной патологией и факторами риска (гипертония, сахарный диабет) или для пациенток, не желающих подвергать себя риску развития серьезных осложнений от применения антрациклинов, включая застойную сердечную недостаточность и вторичный лейкоз.

Узнать все о коварстве антрациклинов можно из нашего лонгрида по кардиотоксичности или одноименной онлайн-лекции HSO talks:

А вообще, комбинация ТС широко используется в адъювантной терапии HER2-негативного РМЖ, и использование этой схемы в неоадъювантном режиме является приемлемым, особенно у пациентов с низким и средним риском (гормон-позитивные опухоли без поражения лимфоузлов).

Сама схема выглядит вот так: доцетаксел 75 мг / м2 в / в в 1‑й день + циклофосфамид 600 мг / м2 в / в в 1‑й день 1 раз в 3 нед., 4 цикла. Узнать подробнее о ее составе и особенностях введения можно вот тут.

Обследования в течение неоадъюванта

Дабы не пропустить прогрессирование, пока проводится предоперационная системная терапия, рекомендуется проводить регулярное физикальное обследование (пальпация груди и подмышечных лимфоузлов) каждые две-четыре недели (то есть перед каждым циклом лечения). Визуализирующие исследования (УЗИ или МРТ) следует проводить только при подозрении на прогрессирование заболевания на основании физикального обследования или клиники.

Однако на деле в большинстве больниц проводят промежуточные обследования (обычно УЗИ, но иногда доходит и до КТ) каждые два цикла химиотерапии, то есть, каждые шесть недель. Споры о том, насколько это необходимо и где грань между гипердиагностикой и осознанной осторожностью, не утихают по сей день.

Люминальный В HER2-положительный РМЖ

Терапия этого подтипа ничем не отличается от лечения HER2+ опухолей (нелюминальных). Важно отметить, что HER2+ РМЖ всегда имеет более агрессивное течение и до начала эры таргетных препаратов отличался наихудшим прогнозом, однако хорошим ответом на химиотерапию.

Однако появление первого ингибитора HER2 трастузумаба все изменило. Сейчас этот тип рака лучше всего поддается лечению благодаря целому арсеналу таргетных препаратов.

Мы обязательно разберемся в лечении HER2-положительного рака молочной железы в одном из наших лонгридов. А пока давайте пройдемся по поверхности.

Неоадъювант при HER2+ подтипе назначается при местнораспространенном РМЖ, т.е. IIВ-III стадиях, обеспечивая менее агрессивную хирургическую тактику и лучшие результаты после операции (большую частоту pCR. Стоит отметить, что частота pCR при гормон+ HER2+ ниже, чем у гормон- HER2+).

По данным метаанализа, включавшего около 5800 пациенток, уровень pCR напрямую коррелирует с общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования.

Стоит отметить, что в неоадъюванте LumB HER2-positive РМЖ назначается химио-таргетная терапия, а гормональная остается на послеоперационный этап. Стандартными режимами при данном подтипе являются:

• TCH(P) - доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб (антиHER2 таргетный препарат) ± пертузумаб (антиHER2 таргетный препарат);
• wPCbH(P) - еженедельный паклитаксел + карбоплатин + трастузумаб ± пертузумаб. Это вариация режима, использованного в одном из моих любимых трайлов TRAIN2, который доказал, что частота полных патологических ответов при использовании антрациклинсодержащих режимов и режимов без антрациклинов одинакова (67-68%), а частота тяжелых побочных эффектов при первом варианте значительно выше;
• AC-TH(P) - доксорубицин + циклофосфамид + паклитаксел/доцетаксел + трастузумаб ± пертузумаб. Либо менее кардиотоксичный вариант этой же схемы: TH(P)-AC;
• FEC/EC-TH(P) or TH(P)-FEC/EC - фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид + пакли/доцетаксел + трастузумаб ± пертузумаб.

Важно отметить, что трастузумаб не может вводиться одновременно с АС из-за повышенного риска кардиотоксичности. Его назначают после четырех антрациклинсодержащих циклов. В тоже время, он может использоваться одновременно с таксанами, поэтому их вводят вместе.

Пертузумаб должен быть добавлен к трастузумабу в большинстве случаев, ведь он увеличивает частоту локорегионарных ответов и “усиливает” действие трастузумаба (NeoSphere trial). Пациентам в тяжелом соматическом статусе с множеством сопутствующих заболеваний или при низком риске (стадия I or IIА) добавление пертузумаба должно быть тщательно взвешено с оценкой соотношения риск побочки/польза от применения.

Давайте теперь закрепим весь сложный алгоритм действий при назначении неоадъювантной терапии.

После того, как мы разобрались в перипетиях неоадъюванта, давайте обсудим послеоперационную системную терапию при люминальном РМЖ. И начнем мы с самого актуального направления для люминального рака — гормональной терапии.

Глава шестая. Зачем нужна гормональная терапия РМЖ (и при чем здесь кальций и контрацепция)?

Как вы уже догадались, гормональная терапия — это основа послеоперационного лечения люминального рака. И ее назначение напрямую завсисит от того, насколько женщина далека от менопаузы.

Такое разделение на пременопаузальных и постменопаузальных пациенток обусловлено тем, что в разные периоды жизни женщины эстрогены вырабатываются разными органами и тканями — в молодости это преимущественно яичники, а после менопаузы — жировая ткань и надпочечники. У разных гормональных препаратов — различные точки приложения в организме.

Пременопаузальные пациентки

Меньше трети женщин с диагнозом “рак молочной железы” находятся в пременопаузе. Для таких пациенток выбор гормональной терапии зависит от риска рецидива заболевания. И риск это может быть высоким, или средним/низким.

• Высокий риск рецидива

Это пациентки, поймавшие один или несколько из следующих критериев:

— Морфологически подтвержденное вовлечение лимфоузлов (N+)

— Большой размер опухоли (>5 см)

— Моложе 35 лет

— Высокий риск рецидива по OncotypeDX (самый доказательный и самый неактуальный критерий в России)

— Высокий grade опухоли, лимфоваскулярная инвазия, HER2-positive (LumB).

Таким пациенткам назначается овариальная супрессия (ОС) + уже знакомые нам ингибиторы ароматазы или ОС + тамоксифен как альтернатива.

Овариальная супрессия может быть как лекарственной (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона: гозерелин, бусерелин 1 р/мес), так и хирургической - двусторонняя овариэктомия. Редко используется такой метод супрессии функции яичников, как их облучение, суммарная доза 12 Гр (более эффективно у женщин до 40 лет). Медикаментозная супрессия в может быть обратимой, остальные методы - нет.

С помощью овариальной супрессии мы искусственно вводим женщину в менопаузу, медикаментозно или хирургически выключая яичники из гормонального цикла.

Выбирая между ингибиторами ароматазы и тамоксифеном у пациенток высокого риска, нужно обратить внимание на результаты исследований SOFT и TEXT. Оценивая результаты подгрупповых анализов, можно сделать вывод, что relapse-free survival (выживаемость без прогрессирования) все же выше у ингибиторов ароматазы + ОС, чем у тамоксифена + ОС.

Используя овариальную супрессию, мы фактически вводим пациентку в искусственную менопаузу со всеми вытекающими неприятными эффектами: приливы, потливость, набор веса, снижение либидо, развитие остеопороза.

Важно отметить, что ингибиторы ароматазы не могут быть назначены без овариальной супрессии, а тамоксифен может. Но не всегда.

• Низкий/средний риск рецидива

В эту группу входят пациентки:

— С отрицательными лимфоузлами (N-)

— Опухолью <5 см

— Высокодифференцированными опухолями с точки зрения grade

— Низким риском рецидива по OncotypeDX

— HER2-negative (LumB)

Таким пациенткам предпочтительно назначение тамоксифена (без овариальной супрессии) исходя из соображений безопасности — у тамоксифена меньше побочек. Тем не менее, для некоторых пациенток среднего риска после органосохраняющей операции может быть актуальна схема «ингибиторы ароматазы + овариальная супрессия», если женщина ставит в приоритет снижение риска рецидива над риском развития побочки от данной схемы.

Часто практикуется переход с тамоксифена после нескольких лет его использования на ингибиторы ароматазы, если имеются клинические и биохимические маркеры наступления менопаузы.

Побочные эффекты тамоксифена:

— Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия (11%), периферические отеки (11%), расширение сосудов (41%), судороги ног

— Эндокринная система: Аменорея (16%), задержка жидкости (32%), приливы (от 19% до 80%), гиперкальциемия (>10%), гипертриглицеридемия

— Печень: увеличение трансаминаз, жировая дистрофия

Узнать всю правду о гепатотоксичности во время противоопухолевого лечения можно из нашего последнего гайда по сопроводительной терапии

— Репродуктивная система: Нерегулярные менструации (от 13% до 25%), выделения из влагалища (от 12% до 55%), вагинальные кровотечения (от 6% до 23%)

Как долго проводить гормонотерапию в пременопаузе?

Минимальный срок - 5 лет, а у женщин высокого риска можно продлить до 10 лет. Вопрос длительности терапии до сих пор остается дискутабельным, и единого мнения у экспертов нет — все исследования показали противоречивые результаты.

Принятие решения о прерывании терапии после 5 лет должно быть обсуждено с пациенткой, особенно при низком/среднем риске. Если женщина хорошо переносит гормональное лечение и хочет максимально минимизировать любой риск рецидива, она может получать терапию и после 5 лет. Если же она плохо отвечает на терапию, то она вполне резонно может прекратить ее прием после 5 лет. Бóльшая вероятность пользы от десятилетней гормональной терапии имеется у пациенток, получавших только тамоксифен.

Важно отметить, что аменорея у пременопаузальных на момент диагноза женщин может быть вызвана химиотерапией и на это мы не можем опираться, решая вопрос о менопаузальном статусе пациентки. Другими словами, если женщина в пременопаузе получает химиотерапию, на фоне которой у нее развивается аменорея, мы не можем сделать вывод о том, что это настоящая менопауза и должны лечить ее, как пременопаузальную. Понять, что наступила настоящая менопауза можно только по снижению значений эстрадиола до постменопаузального уровня.

Фертильные женщины, принимающие тамоксифен, должны использовать полноценную контрацепцию (к примеру, двойной барьерный метод). Женщины, забеременевшие на тамоксифене, должны прекратить его прием из-за тератогенных свойств. После окончания курса приема тамоксифена и перед реализацией желаемой беременности должно пройти минимум 2 месяца, после которых весь остаточный препарат будет элиминирован из организма.

Ниже — схема гормональной терапии в пременопаузе:

Постменопаузальные пациентки

Чаще всего таким пациенткам назначаются препараты из группы ингибиторов ароматазы:

— Анастрозол (1 мг/сут)

— Летрозол (2,5 мг/сут)

— Экземестан (25 мг/сут).

Препараты обладают равной эффективностью, что было доказано в исследованиях FATA-GIM3, NCIC-CTG MA.27 и FACE. Отличается их спектр токсичности, в связи с чем можно менять один препарат на другой при проблемах с переносимостью. Например, желудочно-кишечные осложнения чаще развиваются на экземестане, а гиперхолестеринемия - на летрозоле и анастрозоле. Несмотря на то, что побочные эффекты на ингибиторах мало влияют на качество жизни, до трети пациенток не проходят 5-летний курс лечения до конца.

Побочные эффекты от ингибиторов ароматазы:

— Опорно-двигательный аппарат: карпальный тунельный синдром, артралгия, скованность суставов и/или боль в костях.

Симптомы со стороны опорно-двигательной системы могут быть причиной прекращения лечения у 10-20% пациенток. Терапия: упражнения и НПВС. Если эти меры не имеют эффекта, лечение прерывается на 2-8 недель и последующей заменой использованного ингибитора ароматазы на другой. Можно добавить дулоксетин для снижения выраженности суставного болевого синдрома.

— Сексуальная дисфункция, снижение либидо, приливы и остеопороз

В целом, в сравнении с тамоксифеном, ингибиторы ассоциированы с более высоким риском развития остеопороза, кардиоваскулярных заболеваний, диабета и гиперхолестеринемии. Тамоксифен же, напротив, более ассоциирован с риском тромбоэмболических осложнений, рака эндометрия и жировой болезни печени.

Важно знать, что из-за высокого риска остеопороза ингибиторы ароматазы необходимо сочетать с препаратами кальция и витамина D. Дозировки можно узнать в аннотациях.

Тамоксифен (20 мг/сут) является альтернативой при непереносимости ингибиторов ароматазы.

Более высокая эффективность ингибиторов ароматазы была доказана в многочисленных метаанализах и РКИ, включавших суммарно около 32 тысяч пациенток в постменопаузе.

Также было отмечено, что наибольший риск рецидива заболевания приходится на первые 2-4 года после установки диагноза, на протяжении которых роль ингибиторов ароматазы наиболее значима. В дальнейшем возможен переход на тамоксифен без потери эффективности. Более того, при переходе на тамоксифен отмечен более длительный эффект “защиты” контралатеральной (второй - здоровой) молочной железы от возможного развития ЗНО.

Как долго проводить гормонотерапию в постменопаузе?

Продолжительность лечения для постменопаузальных пациенток - также минимум 5 лет.

Пациентки высокого риска должны лечиться до 10 лет (опухоль >5 см, N+ — там критерии такие же, что и в пременопаузе):

— После 5 лет тамоксифена можно либо продолжить его назначение еще на 5 лет, либо сменить на ИА. Тамоксифен и ингибиторы ароматазы никогда не сравнивались в таком режиме назначения, но сравнение их эффективности в разных трайлах позволяют предположить немного большую эффективность ингибиторов. ATLAS и aTTom изучали дополнительные 5 лет тамоксифена, MA.17 и NSABP B-33 - дополнительные 5 лет ингибиторов;

— После 5 лет ингибиторов, по существующим данным, продолжение их еще на 5 лет дает улучшение в выживаемости без прогрессирования, но не в общей выживаемости. Зато побочные эффекты от дополнительных 5 лет дают о себе знать.

Тем не менее, существующие предварительные данные говорят о том, что два дополнительных года терапии эквивалентны по результатам пяти годам, что позволяет назначать менее длительное лечение при развитии выраженных побочных эффектов.

Последовательность назначения:

• Если после операции не планируется химиотерапия, то гормонотерапия должна быть назначена в течение 4-6 недель.
• Если планируется химия, то гормонотерапия назначается после нее (из-за более высокой токсичности при одновременном их назначении).
• Лучевая терапия может проводиться одновременно с гормональной.

А что с HER2 - positive?

Важно отметить, что у таких пациенток в адъюванте обязательно назначается химиотерапия + таргетная терапия (обычно — трастузумаб - до 1 года суммарно с неоадъювантом). Гормональная терапия им назначается после окончания химиотерапии, и одновременно с продолжающимся трастузумабом.

Но и тут не все просто, а даже наоборот. В любом случае, мы еще постараемся к этому вернуться.

Глава седьмая. Нужно ли проводить химиотерапию после операции (и при чем здесь шесть тысяч долларов)?

Уровень пользы от химиотерапии у пациенток с люминальным РМЖ в рамках адъювантной терапии зависит от риска развития рецидива, который может быть оценен по стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли, а также — по ее биологическим свойствам.

Как мы уже обсуждали, если химиотерапия была в полном объеме проведена до операции - в неоадъюванте, то после хирургического лечения назначать ее нет никакого смысла.

Итак, кому и как назначать химиотерапию в адъюванте?

• Люминальные HER2 – negative опухоли < 1 см (T1b) не требуют химиотерапии и хорошо лечатся только гормональной.
• Stage III опухоли требуют ХТ, если она не была проведена до операции в полном объеме.

К сожалению, чаще опухоли оказываются между этими двумя крайностями развития, и тут клиницистам приходится поломать голову, но есть примерные закономерности: как правило, люминальные А раки не требуют ХТ, а люминальные В, напротив, более чувствительны именно к цитостатикам.

На помощь приходит известная нам уже генетическая панель - Oncotype Dx 21, рассчитывающая так называемый recurrence score. Также распространены такие панели, как EndoPredict (EP), Predictor Analysis of Microarray 50 (PAM50), the Breast Cancer Index, the Amsterdam 70-gene profile (MammaPrint). Предпочтение отдается именно Онкотайпу, так как большинство трайлов, изучавших ценность прогностических и предиктивных показателей генетических панелей, было проведено именно с его участием.

Но здесь в дело вступает тот немаловажный фактор, что сделать такое исследование в России можно всего в паре-тройке мест (при этом у нас просто собирают материал, отправляя его потом в какую-нибудь другую страну), и то — исключительно платно. Стоит это удовольствие от 6 до 10 тысяч долларов в зависимости от пакета и везения заказчика. Позволить такое, разумеется, может не каждая женщина.

Когда можно не поскупиться на Онкотайп:

• Опухоли T1b – T3N0. Бенефит от ХТ будет у пациенток любого возраста с RS ≥26, то есть с высоким риском. Что касается среднего риска - RS 16-25, а еще женщинам старше 50 лет - не стоит давать ХТ. Женщинам младше 50 лет среднего риска - непонятно, давать ХТ или нет, единого мнения у экспертов не сложилось. Низкий риск (RS ≤15) - не требует назначения ХТ.
• Опухоли N1a (то есть 1-3 поврежденных лимфоузла) у постменопаузальных пациенток. Когда поражены более 3 ЛУ, сомнений нет и дается ХТ без всяких онкотайпов. Думы начинаются при меньшем распространении болезни. Известно, что при поражении ЛУ риск рецидива в 2 раза выше, поэтому, часть экспертов сходится во мнении в пользу ХТ при любом N+, вне зависимости от результатов Oncotype.

Эксперты ASCO и NCCN придерживаются иного мнения, предлагая учитывать RS для принятия решения о назначении ХТ при N1a (основываясь, видимо, на RxPonder трайл, где при RS менее 25 и 1-3 поврежденных ЛУ, ХТ не показала преимуществ, а токсичность свою, конечно, показала).

Эксперты RUSSCO в этом плане более реалистичны, поэтому рекомендуют (или не рекомендуют) химиотерапию исходя не из результатов забугорных тестов, а по следующим показателям:

• При люминальном А РМЖ адъювантную ХТ следует назначать при наличии одного из факторов: 4 и более пораженных лимфатических узлов, а также — при Т3 и выше. В остальных случаях можно смело ограничиться гормональной терапией.
• С люминальным В раком у RUSSCO все немного сложнее:
  — При рТ1a может быть достаточно гормональной терапии
  — При T1b-c, G3, низком уровне ER, высоком ki-67 рекомендуется АХТ/НАХТ (паклитаксел х 12/ТC х 4) с последующей АГТ
  — При Т2N0 - АС/ЕС х 4, либо TC/DC х4 (вторая более предпочтительна с точки зрения БРВ). АС-Т более эффективен для пациенток с выскоим риском (high-grade, высокий Ki-67, молодой возраст)
  — При Т3 и выше или при N+ - AC-T

Стандартным режимом является уже знакомый нам AC-T, то есть доксорубицин + циклофосфамид -> паклитаксел.

Пациенткам с низким риском (N0) предпочтительно назначить безатрациклиновый режим TC, то есть доцетаксел + циклофосфамид каждые 3 недели - всего 4 цикла (ABC исследования). Иногда еще фигурирует 12 паклитакселов, но их доказательная база совсем скромная и требует отдельных обсуждений.

Итак, наш краткий обзор, вы не поверите, подошел к завершению! Мы познакомились только с одним подтипом рака молочной железы, еще многое предстоит обсудить! Благодарю всех, кто смог найти силы дочитать до конца и не сломать мозг. Было сложно, и вы молодцы!

Мы будем рады ответить на любые ваши вопросы в ЛС или в комментариях, а еще — готовы выслушать ваш максимально честный фидбек о таком бета-формате, как это путешествие в мир люминального рака.

Итоги

1. Рак молочной железы - на первом месте по распространенности и смертности у женщин
2. Стадирование производится по AJCC 8, учитывая биологический подтип опухоли
3. Основываясь на ER-, PR - статусе, Ki67, HER2 - статусе, выделяют люминальный А и люминальный В подтипы рака молочной железы
4. Люминальный А встречается чаще, плюс — это самый благоприятный подтип
5. Чаще всего люминальный РМЖ метастазирует в кости
6. В диагностике очень важно правильно определить менопаузальный статус пациентки, от которого будет зависеть тактика лечения
7. Системная лекарственная терапия РМЖ может быть неоадъювантной (до операции), адъювантной (после операции) и паллиативной - при прогрессировании
8. Хирургия - один из основных методов лечения РМЖ, главный сегодняшний тренд которого - органосохраняющие операции и биопсия сигнального лимфатического узла
9. Лучевая терапия занимает очень важное место в лечении РМЖ, особенно после органосохраняющих операций
10. Выбор последовательности методов лечения люминального РМЖ, а также конкретного вида терапии (химио-, гормоно-, таргетной терапии) зависит от стадии, менопаузального статуса и предпочтений пациентки. В сложных и спорных ситуациях используются генетические панели, например, OncotypeDX

Что еще почитать

• AJCC 8 — последний писк стадирования рака молочной железы
• Рекомендации АОР — ведущие российские гайдлайны, по которым мы должны лечить всех пациентов
• Рекомендации RUSSCO — несколько более доказательные и адекватные отечественные гайдлайны, на которые тоже можно ссылаться
• Рекомендации NCCN — самые престижные, крутые и современные
• Рекомендации ESMO — очень неплохие гайдлайны от европейских коллег
• Мое любимое исследование TRAIN2
• ESMO essentials по раку молочной железы — отличное начало для изучения маммологии
• Статья по метастатическому поведению биологических подтипов РМЖ

Все эти ништяки в одном месте можно найти вот тут.