Supportive guide #13: Гепатотоксичность

Светлана Елхова

Лекарственное поражение печени - это тема актуальная, трудная и очень противоречивая. Это еще один пример того, что клинические рекомендации — вовсе не свод непреложных истин, а доказательная медицина - совсем не бездумное следование кем-то написанным алгоритмам. Гепатотоксичность — крайне важное направление сопроводительной терапии, от проявления и ведения которого зависит не только лечение и кошелек пациента, но иногда — и его жизнь.

Ну, а если вы сейчас подумали “Да что там, печень же все выдерживает”, то вот вам пять доводов, после которых вы поймете, насколько важна в онкологии тема гепатотоксичности:

• Противоопухолевая терапия - это в большинстве случаев изначально цитотоксические препараты, а их комбинации в дополнении с премедикацией и сопроводительной терапией создает огромную нагрузку на печень;
• Хоть гепатотоксичность - явление нечастое, клинические проявления могут варьировать от бессимптомного течения до напрямую угрожающей жизни острой печеночной недостаточности;

Лучевая терапия, кстати, как один из элементов комплексного лечения также приводит к дополнительному ее повреждению. А рутинные для онкологии метастазы в печень нарушают ее функцию, усугубляя и без того неблагоприятную ситуацию

• Работа с потенциально не изученными препаратами в рамках клинических исследований (да и любыми новыми препаратами) требует настороженности в плане развития возможных нежелательных явлений, в том числе — и чаще всего, — гепатотоксичности;
• Гепатопротекторы - странный предмет. Они вроде есть, но вроде их нет: препаратов с доказанной эффективностью для купирования гепатотоксичности практически не существует, несмотря на то, что фармацевтический рынок ломится от их обилия;
• В ESMO, NCCN, ASCO нет рекомендаций по гепатотоксичности! Эта тема раскрыта очень слабо во всех мировых источниках и в онкологических сообществах любой страны идут споры о профилактике и купировании печеночного поражения.

Мы вас убедили, что все не так просто? Мы набрались смелости и решили в этом всем разобраться. Сделаем это вместе!:)

Содержание

1. Как повреждается печень?
2. Как проявляется гепатотоксичность?
3. Как ее обнаружить?
4. Как понять, насколько все серьезно?
5. Как лечить лекарственное поражение печени?
6. Для тех, кто все пропустил

Как повреждается печень?

Для начала разберемся в терминах. Гепатотоксичность - это повреждение печени от действия чужеродного вещества. В случае, когда это чужеродное вещество - лекарственный препарат, ее называют лекарственным повреждением печени (ЛПП).

Выделяют 2 основных механизма развития ЛПП: прямой и идиосинкразический.

Свойства прямого повреждения печени:

• Предсказуемость и дозозависимость. То есть развитие гепатотоксичности при достижении определенной дозы лекарственного препарата можно предсказать с высокой вероятностью.
• Короткий латентный период между приемом лекарственного препарата и появлением первых симптомов ЛПП (часы-несколько дней).
• Протекает по схожему сценарию для всех людей, то есть не зависит от особенностей метаболизма человека.
• Более значительное повышение аминотрансфераз в сравнении с щелочной фосфатазой.

Самый известные примеры прямого повреждения печени - парацетамол и амоксициллин-клавулановая кислота, а относительно онкологии - антиметаболиты (цитарабин, фторпиримидины, гемцитабин, метотрексат), циклоспорин, L-аспарагиназа.

Если вы вдруг забыли, кто такие метаболиты, как они появились и где применяются — наш Chemotherapy guide всегда готов прийти на помощь!

Обычно такие препараты изымаются из использования регулирующими органами либо не проходят первую фазу клинических испытаний по исследованию безопасности. Но некоторые из них активно используются при условии применения в допустимых дозах.

Свойства идиосинкразических реакций:

• Непредсказуемы и не зависят от дозы.
• Латентный период вариабелен — от секунд до нескольких лет
• Нет стереотипной ответной реакции на ЛВ, то есть процесс развития гепатотоксичности совершенно индивидуален.

Таким образом, ключевым моментом идиосинкразических реакций будет то, как конкретный пациент ответит на конкретное вещество. Факторами риска при этом будут являться:

• Со стороны пациента: возраст, женский пол, этническая принадлежность, беременность, метаболический синдром, хронические гепатиты В и С;
• Со стороны лекарственного вещества: доза, метаболизм препарата в печени, липофильность, ингибиторы экспортеров солей желчных кислот и др.

Идиосинкразические реакции, в свою очередь, тоже делятся на 2 типа: иммунные (аллергические) и неимунные (метаболические).

• Иммунная реакция проходит по типу гиперчувствительности и может сопровождаться сыпью, артралгией, лихорадкой, эозинофилией, лимфаденопатией, повреждением почек, легких.

Считается, что метаболиты ЛВ, связываясь с белками гепатоцита, предстают в роли гаптена и запускают иммунный ответ. Возникает такая реакция после 1-8 недель приема ЛВ и проявляется появлением специфических аутоантител (антинуклеарный фактор (ANA), антитела к гладким мышцам (ASMA)). По этому типу гепатоциты повреждают амоксициллин-клавуланат, диклофенак, аллопуринол.

• Неимунные реакции возникают вследствие патологического метаболизма ЛВ у генетически предрасположенных пациентов.

Предполагают, что токсичный метаболит ковалентно связывается со структурами клеток, в результате чего повреждаются органеллы, накапливаются радикалы, и гепатоцит погибает от оксидативного стресса. При этом латентный период длится от нескольких недель до года, а реакция может развиться и после отмены препарата. В эту группу входят амиодарон, кетоконазол, вальпроаты.

Казалось бы, онкологических препаратов здесь практически нет. Но это еще не все. В онкологии выделяют свои специфические фенотипы повреждений:

• Гепатотоксичность, вызванная ингибиторами иммунных контрольных точек

Напомним, к ним относятся:

- ингибиторы PD-1: пембролизумаб, ниволумаб;

- ингибиторы PD-L1: атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб;

- ингибитор CTLA-4: ипилимумаб.

Эти препараты могут вызывать аутоиммунные побочные реакции, в том числе гепатотоксичность. Поражение печени в общей картине нежелательных явлений достигает по официальным данным 1-2%, но в реальной клинической практике и по некоторым источникам встречается практически повсеместно.

Ипилимумаб ассоциирован с большей гепатотоксичностью (до 11%) в сравнении с ингибиторами PD‐1 и PD‐L1. Интересно также, что, в отличие от аутоиммунного гепатита, повышения маркеров аутоиммунного поражения (ANA, ASMA и др.) у таких пациентов так и не обнаружили.

• Сосудистое поражение печени - синдром синусоидальной обструкции (ССО, раньше его называли веноокклюзионной болезнью).

Синдром синусоидальной обструкции - это нетромботическая обструкция внутрипеченочных вен.

Происходит это вследствие того, что ЛВ повреждает эндотелиальную клетку синусоида. В ответ на травму запускается локальная воспалительная реакция, а затем — отек эндотелиоцитов, выпадение фибрина и образование клеточного детрита. Как результат - уменьшение просвета синусоида. Это приводит к центрилобулярному некрозу гепатоцитов, нарушению венозного оттока, а в итоге — развивается портальная гипертензия.

Клинически такой внутрипеченочный блок напоминает синдром Бадда-Киари или застойные явления в печени при сердечной недостаточности.

Развивается ССО при использовании алкилирующих агентов, и, реже — агентов платины. Были описаны случаи такого повреждения при использовании дакарбазина, режима ABVD при лечении лимфомы Ходжкина, дактиномицина, оксалиплатина, азатиоприна, бусульфана, циклофосфамида. Высок риск сосудистого поражения печени при лечении анти-CD33 препаратом гемтузумаб-озогамицин по поводу острого миелоидного лейкоза и анти-CD22 инотузумабом-озогамицином по поводу острого лимфобластного лейкоза. Дозозависимый эффект сосудистого повреждения характерен для оксалиплатина: у 86% пациентов на адъювантном FOLFOX можно обнаружить спленомегалию.

Но наиболее часто встречается ССО в практике гематологов при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Связывают это с тем, что ТГСК требует подготовки больного - так называемое кондиционирование с помощью химиотерапии (алкилирующие агенты, анти-CD33, анти-CD22) или лучевой терапии с целью иммуносупрессии и профилактики реакции трансплантат против хозяина. При этом риск развития иммунных реакций сохраняется. В общем, гематологам здесь нужно быть начеку.

Как проявляется гепатотоксичность?

Клиническая картина лекарственного повреждения печени широко варьирует от бессимптомного повышения печеночных ферментов до острой печеночной недостаточности — иногда с летальным исходом.

В случае симптомного поражения пациента могут беспокоить:

• Слабость и утомляемость;
• Боль в правом подреберье;
• Тошнота, рвота, зуд;
• Изменения цвета мочи и кала.

Объективно в зависимости от тяжести поражения выявляются желтуха, гепатомегалия, асцит. При существовании симптомов менее 6 месяцев повреждение считают острым, более 6 месяцев - хроническим.

Отдельно выделяют DRESS синдром (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), куда входят все те системные реакции гиперчувствительности, которые протекают по иммунному механизму повреждения: сыпь, лихорадка, эозинофилия, лимфоаденопатия, поражение почек и легких. DRESS синдром относят к потенциально жизнеугрожающему состоянию. Онколог с проявлениями этого синдрома может столкнуться при назначении аллопуринола, ванкомицина, реже - бета-лактамных антибиотиков. Были описаны случаи DRESS синдрома при использовании вемурафениба и иматиниба (в <1% случаев), сорафениба.

Как обнаружить гепатоксичность?

Лекарственное повреждение печени - это диагноз исключения. И чтобы рандомно не назначать пациенту весь спектр доступных клинике исследований, подходом к постановке диагноза ЛПП должно стать последовательное исключение возможных причин с учетом имеющихся данных у конкретного пациента.

1 этап - сбор данных

На этом этапе мы тщательно собираем анамнез пациента и обращаем пристальное внимание к принимаемым лекарственным препаратам, включая лекарственные травы и БАДы, и их переносимость. Узнаем эпидемиологический, наследственный анамнез, наличие вредных привычек, сопутствующие заболевания.

Возможную гепатотоксичность принимаемых пациентом веществ можно проверить на сайте LiverTox. Это суперполезный ресурс, где информация о гепатотоксичных веществах постоянно обновляется, сопровождается описанием клинических случаев и ссылками на исследования в лучших традициях EBM. Не забудьте добавить в закладки!

2 этап - выяснение лабораторного паттерна

Тут мы смело выполняем клинический минимум:

• Клинический и биохимический (+альбумин,электролиты) анализы крови;
• Оценка уровня альфа-фетопротеина (АФП);
• Коагулограмма (МНО, ПИ);
• Общий анализ мочи.

Особое внимание мы уделяем АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазе, общему и прямому билирубину — при этом мы смотрим не только их отношение к верхней границе нормы (ВГН), но и то, как они соотносятся между собой. Для этого даже придумали показатель R - отношение активности АЛТ к ЩФ.

А объяснить это можно примерно так: «R - это то, во сколько активность АЛТ выше референса (в 2,4,15 раз), деленное на то, во сколько раз активность ЩФ превышает свой референс (в 3, 5, 20 раз).

На основании этого выделяют следующие паттерны повреждений:

• Гепатоцеллюлярный паттерн: повышение аминотрансфераз значительнее повышения ЩФ, показатель R≥5;
• Холестатический паттерн: значительнее повышение ЩФ в сравнении с аминотрансферазами, показатель R≤2;
• Смешанный паттерн: пропорциональное повышение аминотрансфераз и ЩФ, то есть 2<R<5.

При этих типах повреждений показатели концентрации билирубина и синтетической функции печени (альбумин, протромбиновое время), которые нас заставляли заучивать до дыр на пропедевтике, могут быть как в пределах нормы, так и вне её границ.

American College of Gastroenterology (ACG) в своем гайде по диагностике и ведению идиосинкразической ЛПП предлагает следующий диагностический минимум:

Однако основным ориентиром, определяющим дальнейшую тактику диагностики, будут вышеупомянутые лабораторные маркеры повреждения.

3 этап - дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика различается в зависимости от показателя R и выявленного нами паттерна:

• Острые вирусные гепатиты
• Аутоиммунные гепатиты
• Болезнь Вильсона
• Синдром Бадда-Киари
• Алкогольный гепатит
• Ишемическое повреждение печени

Чтобы понять, как действовать в рамках дифференциальной диагностики, давайте разберем каждое состояние по порядку.

Острые вирусные гепатиты: А, В, С, Е, вызванные вирусом Эпштейн-Барр, цитомегаловирусом, герпес-вирусом.

— ACG рекомендуют исключение гепатита А, В и С всем пациентам с данными паттернами повреждения путем исследования anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV, HCV RNA. Anti-HЕV IgM рекомендуют назначать при наличии подозрения на вирусный гепатит Е (например, выезд в эндемичные зоны). Серологические тесты на наличие инфекции другими вирусами следует выполнять при исключении гепатитов А, В, С или выявлении других симптомов (атипичные лимфоциты, лимфоаденопатия, сыпь).

— European Association for the Study of the Liver (EASL) в своих рекомендациях всем пациентам с подозрением на ЛПП рекомендует исключение вируса гепатита А, В, С и Е: anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM (HBV DNA у носителей HBsAg), HCVRNA, anti-HEV IgM (или HEV-RNA). Инфекцию вирусом Эпштейн-Барр, цитомегаловирусом, герпес вирусом EASL предлагает исключать, как и ACG, только при наличии соответствующей клиники.

— RUSSCO: HBsAg (при HBsAg+: HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, HDVAb), anti-HBc IgG, anti-HCV. Если маркеры оказываются позитивными: определение количества РНК в плазме, определение генотипа и консультация гепатолога.

Небольшая ремарка по поводу скрининга гепатита В для онкологических больных: ASCO в новом гайде, основываясь на трех крупных проспективных когортных исследованиях (1, 2, 3), изменило свою позицию относительно скрининга гепатита В и теперь рекомендует проведение серологических тестов (HBsAg, anti-HBs, anti-HBcIg общий или IgG) всем пациентам перед началом противоопухолевой терапии.

Аутоиммунные гепатиты

— ACG для исключения аутоиммунных гепатитов рекомендует назначение ANA, ASMA и уровень IgG всем пациентам.

— EASL имеет схожую позицию: ANA, ASMA, общий IgM, IgG, IgE, IgA всем пациентам.

Болезнь Вильсона

— ACG и EASL: лицам моложе 40 лет при выраженной гепатотоксичности — определить церулоплазмин. При низком значении и наличии других подозрений - назначить 24-часовую экскрецию меди с мочой, осмотр офтальмолога на предмет наличия колец Кайзера-Флейшера, медь сыворотки, генетический тест на ABC B7

Синдром Бадда-Киари

— ACG рекомендует исключить этот синдром при наличии асцита и/или увеличенной печени, болезненной при пальпации. Диагностика здесь включает доплерографию, МРТ или КТ, а в редких случаях — биопсию печени.

Алкогольный гепатит

— Команда EASL исключает алкогольный гепатит при отсутствии употребления алкоголя в анамнезе, повышения уровня ГГТП и MCV эритроцитов.

Ишемическое повреждение печени

— EASL: в пользу ишемического генеза повреждения печени говорят сердечная недостаточность в анамнезе, гипотензия, гипоксия. С такими факторами пациента быстренько заворачивают к кардиологу.

• Внепеченочный холестаз (холедохолитиаз, опухоли)
• Внутрипеченочный холестаз (первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, инфильтративные заболевания, парентеральное питание).

— В гайде ACG при проведении дифференциальной диагностики холестатического варианта всем пациентам рекомендуют выполнение УЗИ или КТ органов брюшной полости (ОБП). При отсутствии по их результатам патологии желчевыводящих путей исключают первичный билиарный цирроз (при помощи серологических тестов), наличие камней в более мелких протоках, первичный склерозирующий холангит (при помощи ЭРХПГ).

— EASL рекомендует всем пациентам при наличии симптомов поражения желчевыводящей системы проведение УЗИ ОБП, КТ ОБП и МР-холангиографию.

— Согласно рекомендациям RUSSCO, в обязательный минимум входит УЗИ ОБП, забрюшинного пространства, а также загадочное «для уточнения диагноза могут использоваться лучевые методы диагностики»🤷‍♀️.

Пару слов про биопсию печени

Использование биопсии в рамках диагностики гепатотоксичности ограничено, т.к. подтвердить ЛПП по её результатам получается не всегда.

ACG рекомендует выполнение биопсии в следующих случаях:

• Когда высока вероятность аутоиммунного гепатита и назначения иммуносупрессивной терапии для его лечения (для этого состояния биопсия является обязательным этапом постановки диагноза);
• При нарастании печеночных ферментов и тяжелом ухудшении функции печени, несмотря на отмену предполагаемого гепатотоксичного препарата;
• При отсутствии уменьшения аминотрансфераз более чем на 50% в течение 30-60 дней при гепатоцеллюлярном паттерне, щелочной фосфатазы - более чем на 50% в течение 180 дней при холестатическом паттерне при отмене предполагаемого гепатотоксичного препарата;
• Если крайне необходимо дальнейшее использование или возобновление приема предполагаемого вещества, вызвавшего ЛПП;
• Изменения со стороны печеночных тестов сохраняются в течение 180 дней. В этом случае биопсия выполняется с целью диагностики хронических заболеваний печени или хронической ЛПП.

У EASL показания к биопсии более расплывчатые:

• Выполнение биопсии может быть рассмотрено для некоторых пациентов с целью выявления причины повреждения печени и постановки диагноза в силу отсутствия специфических тестов, подтверждающих ЛПП, и схожести клинической картины с другими заболеваниями печени;
• Проведение биопсии возможно в случае подозрения на аутоиммунный гепатит по результатам серологических тестов;
• При отсутствии положительной динамики или при прогрессировании ЛПП после отмены предполагаемого токсичного агента.

В RUSSCO биопсию упоминают только вскользь: «При необходимости возможна пункционная биопсия и морфологическое исследование паренхимы печени». Также рекомендуется оценка функционального статуса печени по классификации Child-Pugh для случаев известного фонового цирроза печени.

4 этап - постановка диагноза

Если все возможные причины мы уже исключили, приступаем к следующему шагу - своего рода попытке подтверждения гепатотоксичности. Попытке - потому что достоверных тестов, позволяющих это сделать, нет. Поэтому экспертное мнение, шкалы и алгоритмы - единственные оставшиеся инструменты.

Самой используемой шкалой в клинической практике является шкала RUCAM, позволяющая определить, с какой вероятностью конкретный препарат стал причиной ЛПП. Но и она не идеальна, поэтому экспертное мнение пока остается золотым стандартом подтверждения ЛПП.

Скачать шкалу RUCAM в формате PDF можно здесь

Красивую схему предлагает ACG, и, чтобы пройти путь от изменения печеночных ферментов до диагноза ЛПП было легче, предложим её и мы:

Как определить степень тяжести?

При определении степени тяжести ориентируемся на NCI CTCAE v5.0.

Несколько слов про закон Хая

Пациенты с гипербилирубинемией и одновременным повышением аминотрансфераз имеют худший прогноз. Эта закономерность была обранружена Hy Zimmerman и названа законом Хая (Hy’s law). Закон Хая с высокой специфичностью (92%) и низкой чувствительностью (68%) утверждает, что у пациентов с ЛПП, общий билирубин которых > 2 ВГН (при отсутствии признаков холестаза, по повышению ЩФ), активность аминотранфераз >3 ВГН, риск развития фатального исхода или трансплантации печени достигает 10%.

Забыли что такое чувствительность и специфичность? Лучше всего понять ее можно на примере взлетов и падений скрининга рака молочной железы — вот и статья про него:)

Как лечить гепатотоксичность?

Здесь может быть слишком много лишних обсуждений, поэтому будем кратки.

Что делать?

— Редуцировать дозу/отменять препарат. Положительная динамика на фоне отмены лекарственного препарата - немаловажный критерий подтверждения причины поражения печени.

Как редуцировать?

— Смотреть инструкцию препарата и действовать согласно инструкции. Инструкции можно найти на FDA, EMA, сайте ГРЛС.

А J. Floyd et al, к примеру, предлагают готовые решения для некоторых препаратов.

А как же полечить?

— Препаратов для лечения лекарственного поражения печени с доказанной эффективностью совсем немного, и используются они в особенных ситуациях (например, карнитин при использовании вальпроатов или АЦЦ - парацетамола).

— Контролируемых исследований, доказывающих эффективность урсодезоклихолевой кислоты, не проводилось. Доказательная база очень сомнительная (ссылки: раз, два, три).

— Эффективность стероидной терапии при лечении ЛПП, вызванного химиотерапией, также не доказана. Но глюкокортикоиды (метилпреднизолон 1-2 мг/кг/с) - основная опция лечения иммунноопосредованных нежелательных явлений при использовании чек-поинт ингибиторов.

— Доказать эффективность N-ацетилцистеина при лечении ЛПП, вызванной НЕ парацетамолом, не удалось: значимых различий в общей выживаемости в сравнении с плацебо выявлено не было. Но были обнаружены преимущества при лечении пациентов с комой 1-2 степени, и теперь ACG и EASL включили N-ацетилцистеин в свои рекомендации для этой группы пациентов.

Зачем лечить, давайте профилактировать!

Очень часто в назначениях наших врачей фигурируют всевозможные Гептрал, Фосфоглив, Эссенциале, Ремаксол, Бициклол, Хофитол и Карсил, Эссливер, Лив-52, Гептор, Гепа-Мерц, Гепабене… “ с профилактической целью”.

Логика понятна: мы же назначаем большое количество лекарств, нужно обязательно “помочь печени” (и нужно опустить тот момент, что гепатопротектор - тоже дополнительный препарат). Но ни в одних международных рекомендациях профилактика гепатопротекторами не упоминается. Да и вообще, такой фармакологической группы как “гепатопротекторы” нигде, кроме России, не существует ¯\_(ツ)_/¯

Что не так с гепатопротекторами?

Наверное, то, что они рекомендуется к применению в наших рекомендациях. В RUSSCO из гепатопротекторов фигурирует S-аденометионин (великий “Гептрал”).

А вот в клинических рекомендациях Российского гастроэнтерологического сообщества 7 страниц отведено для лечения ЛПП, в шести из которых (да, мы посчитали) подробнейшим образом описываются схемы терапии гепатопротекторами (с торговыми названиями, чтоб не запутаться) .

Для широкого применения любого лекарства в клинической практике его эффективность необходимо доказать. Золотым стандартом для этого являются рандомизированные контролируемые исследования (РКИ).

Так вот этих РКИ, которые бы доказывали эффективность гепатопротекторов на основании достижения простых контрольных точек, нет. И например на территории США, где FDA использует более строгие критерии для разрешения использования нового вещества в качестве лекарственного препарата, все гепатопротекторы не зарегистрированы.

В одном проспективном рандомизированном двойном-слепом и плацебо-контролируемом исследовании Veterans Affairs Cooperative Study, включающим 789 пациентов, эффективность фосфолипидов в профилактике фиброза печени так и не была доказана. Хотя снижение трансаминаз и билирубина в некоторых подгруппах отмечалось, но на прогноз это не повлияло.

Немного про печеночные ферменты и конечные контрольные точки:

В исследованиях, на которые ссылаются авторы в своих рекомендациях, эффективность гепатопротекторов доказывается путём снижения показателей печеночных ферментов. Но не повышение же трансаминаз мы лечим?

Резонно возникает вопрос: для чего же мы их используем?

Крупные когортные исследования по изучению течения ЛПП есть: первое, второе и третье. Они утверждают, что редкие случаи летальных исходов от развившейся острой печёночной недостаточности случаются. Также они отмечают, что в некоторых случаях развивается хроническая ЛПП. Но опять же, если мы хотим полечить гепатопротекторами острую печёночную недостаточность или предотвратить хроническую ЛПП, необходимы качественные исследования, которые бы доказывали эффективность их использования в этих случаях.

А вот если ваш пациент на фоне приема статинов требует снижения уровня его трансаминаз при помощи фосфатидилхолина, то здесь можно предложить ему принимать все же бициклол, а не фосфолипиды, ссылаясь на китайское РКИ.

Итоги

• Основных механизмов повреждения печени 2: прямой (предсказуемый и дозозависимый) и идиосинкразический (непредсказуемый, не зависящий от дозы, их большинство).
• Лекарственное поражение печени - диагноз исключения и, чтобы не заблудиться в дифференциальной диагностике:

1. Смотрим на лабораторный паттерн повреждения;

2. Последовательно исключаем наиболее вероятные причины. Помочь в этом может алгоритм ACG.

• Полезными инструментами при подозрении на ЛПП могут быть LiverTox, где собрана база данных по гепатотоксичным агентам, и шкала RUCAM, которая скажет, с какой вероятностью принимаемый препарат стал причиной повреждения печени.
• В плане лечения: смотрим шкалу NCI CTCAE v5.0 , определяем грейд повреждения, открываем инструкцию препарата (полезные ссылки: FDA, EMA, сайт ГРЛС) и дальше действуем согласно инструкции: ничего не делаем/редуцируем дозу/отменяем ЛП.
• Доказанно эффективной профилактики лечения гепатотоксичности терапии пока не существует. Для иммунноопосредованного гепатита используем стероиды.

Иногда, наверное, полезно задать себе вопросы: для чего я это назначаю? чем я руководствуюсь в этот момент? Возможно, это один из способов не потеряться в современном информационном потоке и миллионных рекомендаций.

На этом наше путешествие в полный соблазнов и тайн мир гепатотоксичности подошло к концу. Мы будем очень рады ответить на ваши вопросы и поговорить на эту интересную и сложную тему:)