Как не впасть в депрессию при лечении метастатических сарком
Если ты дошел до этой части, не забудь про предыдущие:
— Как разобраться в классификации сарком и не сойти с ума
— Как не выйти в окно при лечении локализованных сарком
Автор: Григорий Чиж
Редактор: Наталья Усолова, Ирина Гридина
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстка: Александр Кулябин, Никита Колегов
Содержание
- Хирургическое лечение
- Химиотерапия
- Частные моменты лечения метастатических СМТ вне первой линии
- Таргетная терапия
- Заключение
- Итоги по третьей главе
Хирургическое лечение
Метастатические саркомы мягких тканей (СМТ) – это очень интересная история (настолько, что ниже тебя ждут целых 26557 знаков этой статьи, это с пробелами, разумеется). Интересная она в силу того, что в некоторых случаях наличие метастазов еще не означает, что мы не можем попытаться радикально полечить пациента хирургическими методами. Это особенно актуально по причине:
- дичайшей ограниченности возможностей лекарственной терапии в отношении метастатических СМТ (неметастатических, впрочем, тоже), что заставляет обратить взор онколога на варианты локального лечения метастатических очагов;
- высокой частоты метастазирования СМТ в легкие (наиболее распространенный паттерн метастазирования: по разным данным, от 20 до 40%), что обуславливает технические возможности удаления данных метастазов, особенно в референсных центрах.
Оговоримся, что пульмональное метастазирование присуще первичным очагам почти любых локализаций СМТ, кроме забрюшинных: там чаще всего прогрессирование проявляется либо локальным рецидивом/продолженным ростом, либо метастатическим поражением печени. Однако это не является аксиомой и не соблюдается столь же строго как, скажем, написание “жи-ши” с буквой “и”.
Чего же можно добиться метастазэктомией?
- Данные ретроспективного анализа демонстрируют 3-летнюю выживаемость пациентов после метастазэктомии по поводу изолированных метастазов в легких 40-50%.
- В отсутствие возможностей метастазэктомии медиана общей выживаемости составляет, по разным данным, от 12 до 18 месяцев (при условии проведения лекарственного противоопухолевого лечения, естественно).
Поэтому на вопрос “быть или не быть” метастазэктомии европейцы рекомендуют рассмотреть её возможность, если это осуществимо и безопасно, по мнению мультидисциплинарной команды. Основными условиями, свидетельствующими о потенциальном успехе метастазэктомии, являются метахронный характер появления метастазов (disease free interval более года до появления метастатического поражения), резектабельные метастазы легкого без внелегочных метастазов.
Химиотерапия
Антрациклины – фундамент системного лечения СМТ уже на протяжении сорока с лишним лет! И пока что они очень неохотно уступают свою нишу другим препаратам (как та партия на выборах). Все попытки найти что-то эффективнее доксорубицина для терапии сарком мягких тканей пока не увенчались успехом.
Столь прочные позиции антрациклинов связаны не столько с их достоинствами, сколько с проблемами дизайна проведенных исследований, где доксорубицин сравнивался с другими вариантами лекарственного лечения: эксперименты, где в одну кучу собрали различные подтипы СМТ, демонстрировали незначимый результат в отношении выживаемости при внедрении «новых» схем для всей группы СМТ, но при этом они содержали недостаточно данных по отдельным их подтипам, чтобы сделать статистически и клинически значимые выводы.
Другая особенность – количество и качество существующего эвиденса по лекарственной терапии СМТ. Крупных исследований не так много, как хотелось бы, а мета-анализов еще меньше (хм, странно, если бы было наоборот). Большую часть информации мы берем из исследований II фазы.
И хоть рекомендации по химиотерапии постепенно меняются для отдельных подтипов, для всех СМТ в целом доксорубицин на сегодняшний день остается стандартным вариантом лечения первой линии. Но как он укрепился на этой позиции? Разберем историю успешного успеха доксорубицина, рассмотрев наиболее значимые исследования.
- Доксорубицин или AI
Доксорубицин в комбинации с ифосфамидом – наиболее «ходовая» cхема адъювантной/неоадъювантной химиотерапии, и нет ничего удивительного в том, что ее целесообразность пытались оценить и для метастатических форм сарком мягких тканей. Например, как в исследовании EORTC 62012 (выборка из 228 пациентов):
Ожидалось, что добавление ифосфамида позволит добиться увеличения беспрогрессивной и общей выживаемости, реальность – на изображении ниже:
В итоге получили достоверный бенефит в беспрогрессивной выживаемости (исследователи с горем пополам, но достигли той заданной конечной точки в HR (progression-free survival)= 0,737), отметили улучшение частоты объективного ответа на комбинированную терапию (хотя она по-прежнему осталась скромной), а вот в отношении длительности жизни пациентов значимых различий зафиксировано не было, чего не скажешь о гематологической токсичности:
Таким образом, комбинированная химиотерапия рациональна скорее в тех случаях, когда в перспективе рассматривается метастазэктомия (причем в основном по причине более высокой частоты ответа именно на комбинированную терапию), либо же для контроля симптомов заболевания. Но решается это опять как? (Все вместе хором) Мультидисциплинарно! (Универсальная фраза для всех случаев СМТ, потому что одна голова хорошо, а две лучше, а еще врачи очень щедрые и всегда готовы поделиться ответственностью с коллегой.)
Если речь не идет о потенциальной метастазэктомии, можно начать с монотерапии доксорубицином, и уж если будет прогрессирование (спойлер: это довольно вероятно), тогда перейти на ифосфамид в монорежиме.
Сравнение доксорубицина в качестве монохимиотерапии с дуплетом гемцитабин-доцетаксел преследовало цель продемонстрировать преимущества комбинации, но demonstration не случилось (существенной разницы в токсичности, кстати, тоже не выявили):
В общем, и эта комбинация не стала стандартом первой линии, но при этом она успешно (лол. – Прим. автора) применяется как вариант второй и последующих линий.
- Доксорубицин+дакарбазин
Существует ряд попыток “замиксовать” доксорубицин с другими химиотерапевтическими агентами: помимо ифосфамида, одним из вариантов является комбинация доксорубицина и дакарбазина. Эвиденса здесь чуть больше, чем на донышке, поэтому руководствуемся ретроспективными данными и тем, что сами “слепили из того, что было”.
Ретроспективные данные (выборка из 303 пациентов с лейомиосаркомой) свидетельствует о возможном превосходстве комбинации доксорубицина и дакарбазина над AI или монотерапией доксорубицином. Оговорочка, что это популяция пациентов с ЛЕЙОМИОСАРКОМОЙ и что это РЕТРОСПЕКТИВНЫЕ данные, где группы лечения не были РАВНОМЕРНЫМИ по объему.
А теперь, когда ты познакомился с парочкой исследований, подведем черту: все равно по факту доксорубицин на текущий момент – фундамент лечения, а с чем его совмещать – остается на усмотрение конкретного врача, мультидисциплинарной команды, и, видимо, конкретного учреждения (у каждого свой фирменный рецепт коктейля). Как бы стрёмно это ни звучало…
Большинство пациентов неизбежно прогрессирует при применении антрациклинов, и уже дальше начинается самое интересное: определение гистотипа, адаптированная лекарственная терапия.
Частные моменты в лекарственном лечении метастатических сарком мягких тканей: за пределами первой линии
Различия в биологии сарком мягких тканей выливаются в неодинаковую чувствительность к различным вариантам лекарственного лечения и формируют обширность рекомендаций по терапии второй и последующих линий при метастатических СМТ:
Здесь можно найти и различные цитостатики, и таргетные препараты, и даже иммунотерапию для отдельных случаев (в общем, на любой вкус и кошелек). Другой момент, что не все из этого будет работать так, как нам хотелось бы. Поговорим о каждой опции и посмотрим, для каких конкретно гистотипов она применима. Caution! Wet floor Далеко не все из представленного эвиденса покажется убедительным…
- Гемцитабин-доцетаксел (GemTAX)
GeDDiS trial, описанный ранее, отвечает на вопрос, почему GemTax не стал режимом первой линии, но это не мешает ему занять нишу второй и последующих при различных вариантах СМТ.
Целесообразность совместного применения гемцитабина и доцетаксела была продемонстрирована еще в далеком 2007 году:
На выборке из 122 пациентов с различными гистотипами СМТ было показано улучшение клинических исходов при применении комбинированной химиотерапии
Однако нужно нужно понимать, что применимы эти данные не ко всем гистотипам СМТ, а лишь к тем, которые попали в исследование. А это была очень малая часть среди всех вариантов СМТ…
Второй нюанс – переносимость у комбинированного режима “ну такое”, о чем свидетельствует различная частота прерывания лечения по причине токсичности в разных группах:
Различные варианты монохимиотерапии
Отдельные химиотерапевтические препараты нашли свою нишу в поздних линиях лечения СМТ.
Так, эрибулин (нетаксановый ингибитор микротрубочек) демонстрирует умеренный бенефит в отношении терапии липосаркомы по сравнению с дакарбазином (во всяком случае, если пробежаться по исследованию III фазы, где их сравнивали в рамках лечения липосаркомы и лейомиосаркомы).
452 пациента с указанными подтипами рандомизировались для получения эрибулина или дакарбазина до прогрессирования/непереносимой токсичности. Исследователи ожидали увидеть улучшение общей выживаемости, что выражалось бы в достижении первичной конечной точки в виде HR (hazard ratio) for death 0,71. Пацан к успеху шёл, не получилось, не фартануло…
При подгрупповом анализе привлекает внимание тот факт, что липосаркомы отвечали на эрибулин лучше, чем на дакарбазин:
Отметим, что делать громкие заключения по данным исследования, не достигшего первичной конечной точки, по подгрупповому анализу, где количество пациентов в группе липо- и лейомиосарком находилось в дисбалансе, и заявлять, что эрибулин достоверно эффективнее дакарбазина, опрометчиво. Тем не менее отсюда берет начало рекомендация применять эрибулин для терапии липосарком (даже category 1 по NCCN, 3.2021)... Но это саркомы мягких тканей, придется закрыть глаза.
Что же касается лечения лейомиосаркомы – можно говорить о трабектедине, который тоже опрокинул (хотя насколько сильно?) дакарбазин в другом мультицентровом исследовании III фазы. В нём сопоставляли эффективность данных препаратов в терапии лейомиосаркомы и липосаркомы.
Достаточно увесистая выборка в 518 пациентов (для СМТ просто пушка) позволила продемонстрировать бенефит трабектедина при рандомизации пациентов 2:1. Исследователи пытались доказать его преимущество в отношении OS (overall survival), PFS (progression-free survival) и частоты объективного ответа, но сбылось не все задуманное.
Подгрупповой анализ показал преимущество трабектедина для всех вариантов сарком, за исключением дедифференцированной липосаркомы (ее вообще мало что берет). Это укрепило позиции трабектедина в рекомендациях по лекарственному лечению метастатических СМТ. Другой вопрос, что ты поди найди ещё этот трабектедин в РФ.
- Паклитаксел
Существует гистологический подтип саркомы мягких тканей, который демонстрирует необычную для этой группы заболеваний чувствительность к таксанам. Речь об ангиосаркоме. ANGIOTAX Study (скромное по объему выборки и результатам исследование II фазы) зафиксировало противоопухолевую эффективность паклитаксела, что оправдывает его назначение данной группе пациентов как в первой линии, так и предлеченным:
В отношении других гистотипов данных об эффективности паклитаксела нет.
- Высокодозный ифосфамид
Как правило, на момент перехода к поздним линиями лечения СМТ ифосфамид для большинства пациентов является уже использованной опцией, так как он в комбинации с доксорубицином признан одним из наиболее эффективных вариантов лекарственного лечения СМТ. Но так бывает не всегда. Если пациент не получал ифосфамид к моменту прогрессирования на доксорубицине, то его можно использовать: ифосфамид является не самым худшим (хоть и практически не изученным) вариантом второй и последующих линий терапии неоперабельных СМТ. Во всяком случае, такие данные, пусть и скромного качества, есть в отношении синовиальной саркомы.
Lee S.H. с командой ретроспективно оценил эффективность высокодозного ифосфамида (14 г/м2) у пациентов с метастатической СМТ, которые спрогрессировали на лечении одной и более линиях (в том числе антрациклинсодержащей). В группу интереса вошли пациенты с синовиальной (17% – буквально пять человек, даже стыдно писать об этом), лейомиосаркомой, остеосаркомой, хондросаркомой, саркомой Юинга и т.п. Получили следующее:
Автор статьи покраснел от стыда, но в отношении ифосфамида в поздних линиях лечения СМТ в целом (что уж говорить о синовиальной саркоме) больше ВООБЩЕ никаких данных. Другое дело, что показатели частоты объективного ответа вышли такими же, как и в ранних (и от того не менее убогих) работах, посвященных роли ифосфамида в первой линии лечения СМТ, где она составляла 37%. Но это настолько слабые данные, что на их цитирование не стоит тратить время и силы.
Другие варианты монохимиотерапии по типу темозоломида, винорелбина также не могут похвастаться внушительными данными в отношении своей эффективности, и их назначение остается на совести зоной ответственности лечащего врача. Однако все существующие данные убедительно говорят, что цитостатическая химиотерапия исчерпала свой терапевтический потенциал в отношении сарком мягких тканей. Но возможно, чем-то поможет таргетная терапия?
Таргетная терапия сарком мягких тканей
Таргетная терапия не оставила глубокого следа в терапевтическом ландшафте сарком мягких тканей, однако это не означает, что нам нечего предложить пациентам с СМТ. Процесс внедрения таргетной терапии не завершен (скорее даже всерьез не начинался). Медленно, но верно появляются варианты терапии отдельных подтипов сарком мягких тканей:
Локальное воздействие на один или парочку из них – проигрышная идея, и потому-то ждать шикарного эвиденса для тирозинкиназных ингибиторов или других таргетов с бешеным расхождением кривых выживаемости тоже не стоит (ну и в силу ранее описанных причин: гетерогенность группы СМТ, редкая встречаемость и т.д.). Поговорим о том, что доступно сегодня.
- Пазопаниб и PALETTE trial
369 пациентов с предлеченными саркомами мягких тканей (в основном лейомиосаркомами, синовиальными саркомами и рядом других) были рандомизированы для получения плацебо пазопаниба (246) либо плацебо (123). Целью столь амбициозного и безрассудного мероприятия было продемонстрировать улучшение беспрогрессивной выживаемости (первичная конечная точка) и общей выживаемости (если получится).
Общая выживаемость статистически не различалась, что на данном этапе лечения, к сожалению, неудивительно:
Данные результаты применимы, главным образом, только к тем вариантам СМТ, которые не являются липосаркомой – они сюда не включались (присутствовали в основном лейомиосаркома, синовиальная саркома – с осторожностью и на свой страх и риск в силу малого количества пациентов с указанным заболеванием).
- Регорафениб и REGOSARC trial
Собственно, на пазопанибе нормальный эвиденс и закончился. Далее на очереди препарат, который не может похвастаться удовлетворительной переносимостью и существенным изменением сценария развития СМТ, но сказать про него нужно – речь о регорафенибе.
В рамках исследования II, мать его, фазы – REGOSARC trial – 182 счастливчика были распределены в одну из четырех когорт,в зависимости от гистотипа: липосаркомы, лейомиосаркомы, синовиальные саркомы и other. Бенефит прослеживался (даже с учетом кроссовера в исследовании) для всех групп, кроме липосарком, но на эти кривые Каплана-Майера без слёз не взглянешь: уж очень бросается в глаза чрезвычайно малое количество пациентов в каждой когорте, малое даже для II фазы:
Насколько этого достаточно для назначения регорафениба – судите сами. Заметим, что регорафениб проник в рекомендации NCCN на основании REGOSARC. Поэтому при решении данного вопроса удостоверьтесь, есть ли он в наших рекомендациях в конкретный момент (в 2020 году его не было – опция «врачебная комиссия» активирована), помните о побочке (артериальная гипертензия, кожные реакции, астения и т.д.) и тогда назначайте регорафениб, предварительно перекрестив пациента. А мы погружаемся дальше.
- Сунитиниб
Сунитиниб имеет очень узкую терапевтическую нишу в отношении сарком мягких тканей. Эти “нишевые” СМТ относятся к джистам (лонгрид тут) и… к одному из наиболее редких заболеваний среди этой группы – альвеолярной саркоме мягких тканей.
Примечательно, но NCCN, рекомендуя сунитиниб для альвеолярной саркомы, ссылается на серию из 15 случаев успешного лечения (насколько это возможно) сунитинибом:
Не стоит сильно удивляться, но это состояние встречается настолько редко, что даже отдельный кейс-репорт – отличный эвиденс для принятия решения. Другой довод «за» сунитиниб при АСМТ – химиорезистентность данной саркомы, ее нечувствительность к цитостатической терапии. Так что Сутент – это лучшее, что мы можем предложить.
- NTRK-ингибиторы
Сегодня многие знают о терапевтических возможностях NTRK-ингибиторов при NTRK-фузии в опухоли. Энтректиниб в рамках исследования I/II фазы продемонстрировал терапевтическую эффективность при различных солидных новообразованиях с данной молекулярно-генетической альтерацией. Примечательно, что в этом знаменитом исследовании почти четверть пациентов были с саркомами:
Это исследование даёт нам право применять энтректиниб и при саркомах мягких тканей, если мы, конечно, найдем у конкретного пациента NTRK-фузию. Помимо представленного basket-исследования есть и другие работы, в которых оценивались NTRK-ингибиторы:
В целом, шаткие, но все-таки данные, позволяют нам рассмотреть возможность назначения данных препаратов и при СМТ. Но be careful, the doors are closing – в наших рекомендациях этого тоже нет.
- Палбоциклиб
Да, не показалось... Мало кто знает, но палбоциклиб нашел терапевтическую нишу не только в HR+ раке молочной железы, но и в терапии высокодифференцированной/дедифференцированной липосаркомы.
В этом нет ничего странного, если вспомнить, что для высокодифференцированной липосаркомы характерна амплификация гена, кодирующего CDK4 – естественный ингибитор Rb- белка (ключевого молекулярного стража G1/S фаз клеточного цикла).
По данным исследования II фазы, палбоциклиб в дозировке 125 мг/сут позволяет добиться медианы безрецидивной выживаемости 17,9 недель и стабилизации в течение этого времени у большинства пациентов. Примечательно, что один пациент даже продемонстрировал полный ответ, что сложно представить для липосаркомы в принципе при любом варианте лекарственной терапии.
Результатов данного исследования оказалось достаточно для того, чтобы NCCN внесли палбоциклиб в рекомендации по лечению пациентов с высокодифференцированной липосаркомой. Такие дела.
Заключение
Мы коснулись лишь основных моментов в лекарственном лечении метастатических сарком мягких тканей. В угоду читабельности не затронули лечение рабдомиосаркомы (это лучше вообще разбирать отдельно) и более частные вопросы по типу агрессивного десмоида. Правильно это или нет – судите сами, но если это актуально – размотаюсь и на эти темы.
Я осознанно не стал грузить читателя сложностями в отношении иммунотерапии (тут все равно ни хрена пока нет), текущими исследованиями и будущими разработками по одной простой причине: цель настоящего гайда была в ином: дать понимание того, что можно предложить пациенту здесь и сейчас в условиях РФ и в условиях нынешней политической нестабильности. Тем более, многое из того, что я описал выше, может быть просто недоступно на момент публикации этого гайда. Про то, что делается и изобретается в мире сарком мягких тканей, вы и без меня узнаете, было бы желание. Но что мне ясно отчетливо – будущее в лекарственной терапии СМТ за таргетной терапией. Мы пока просто не до конца разгадали этот ублюдский ребус в виде сложного молекулярно-генетического ландшафта и терапевтического потенциала отдельных участников этого дер#ма.
Итоги по третьей главе
- Если метастатический процесс ограничен лёгкими, метастазы резектабельны, пациент операбелен, он требует обсуждения на MDT для решения вопроса об оперативном вмешательстве (возможность хирургии, upfront операция или условный неоадъювант в виде AI (доксорубицин+ифосфамид). Во всех остальных случаях – паллиативная химиотерапия.
- Стандарт первой линии для большинства вариантов химиотерапии – доксорубицин в монотерапии или в комбинации с ифосфамидом. Добавление ифосфамида увеличивает ORR и время без прогрессирования, но на общей выживаемости это не сказывается.
- Стандарта второй линии терапии нет. Отдельные подтипы имеют тенденцию лучше отвечать на эрибулин (липосаркома), трабектедин (липосаркома, лейомиосаркома), ифосфамид (синовиальная саркома?), гемцитабин+доцетаксел (лейомиосаркома, липосаркома и другие), паклитаксел (ангиосаркома), а кто-то не отвечает на химиотерапию вообще (альвеолярная саркома мягких тканей). Но для большинства гистотипов пока не выявлено наиболее эффективного варианта лечения, поэтому везде лечат кто как может.
- Рабдомиосаркома – отдельный случай, который в лонгриде не рассматривался. Там свои правила.
Сводка по рекомендациям лекарственного лечения рабдомиосаркомы.
- Таргетная терапия имеет ограниченную (близкую к нулевой) эффективность. При не-липосаркомах можно дать пазопаниб или регорафениб, для альвеолярной саркомы мягких тканей (если вам «посчастливится» встретить ее) – сунитиниб, для NTRK-мутированной СМТ – энтректиниб (через ВК), для well-дифференцированной – палбоциклиб (через ВК, в РФ off-label). (ВК – это не “ВКонтакте”, my sweet summer child, а великая и ужасная врачебная комиссия, чей протокол за тремя подписями легализует high-dose витамин C и прочие вкусности. – Прим. ред.)
- Иммунотерапия пока не ступила на территорию СМТ.
- Перспектива развития лечения СМТ лежит в более глубоком понимании молекулярной генетики и выявлении таргетируемых мишеней. Пока всё грустно.
