Как разобраться в классификации сарком и не сойти с ума

Автор: Григорий Чиж
Редактор: Наталья Усолова, Ирина Гридина
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстка: Александр Кулябин, Никита Колегов

Введение

Саркомы мягких тканей (СМТ) встречаются сравнительно редко, но это с лихвой компенсируется их агрессивным биологическим поведением. Порою кажется, что СМТ просто неубиваемы. Предсказать судьбу пациента с СМТ крайне сложно. Кому-то удаётся забыть об их существовании на сравнительно долгое время, а кто-то возвращается спустя несколько месяцев после высокой ампутации нижней конечности с метастазами в лёгкие…

Знакомство юного ординатора с этой группой заболеваний является своеобразной формой ментального БДСМ. Десятки подгрупп, более ста пятидесяти вариантов новообразований мягких тканей, различающихся по своей морфологии, молекулярной биологии, прогнозу… Одно «радует»: лечебные подходы в общих чертах общие для всех вариантов СМТ. Хотя детали могут различаться. Почему?

Редкая встречаемость сарком делает затруднительным проведение крупных исследований. Несмотря на наличие гайдлайнов, рекомендаций, пациенты с СМТ по всему миру, как правило, обсуждаются в рамках мультидисциплинарной комиссии и лечатся в референсных центрах, потому что каждый случай такой болезни крайне индивидуален.

Если тебе необходимо изучить СМТ, я расскажу, как тебе не выйти в окно при изучении этой группы заболеваний, как ориентироваться во всём многообразии сарком и не впадать в ступор при виде подобных пациентов. Сегодня будет максимально коротко, я поделюсь с тобой только самым главным, а потом мысленно перекрещу тебя и отправлю в бой с этим многоликим и непредсказуемым врагом… Поехали.

Содержание

1. Два общих слова о классификации

2. Морфологический аспект классификации

3. Молекулярная биология сарком мягких тканей

4. Эпидемиология сарком мягких тканей

5. Стадирование

6. Заключение

7. Take-home message

8. Что еще почитать?

Два слова о классификации.

Вариантов СМТ много. Их начали классифицировать ещё до рождения автора на свет и изначально делали это по типу роста сарком (морфологии), который оценивался под микроскопом. Но по мере расширения наших возможностей, появления иммунногистохимии (ИГХ) и успехов (лол) молекулярной генетики, классификация расширялась, дополнялась, менялась с завидной частотой. И усложняла жизнь всем, кто работает с СМТ, главным образом – ординаторам.

Представим, что ты какими-то странными путями оказался в отделении, где занимаются лечением СМТ. И вот, преисполненный желанием светить другим, сгорая сам, ты получаешь пациента с саркомой мягких тканей. Почесав репу, ты понимаешь, что из всего, что ты видишь перед собой, тебе знакомо только слово «мягкий», и то в контексте подушки твоей кровати. Первым твоим желанием становится забрать документы из ординатуры. Вторым – разобраться в том, что вообще происходит с пациентом (желание забрать документы, впрочем, никуда не уходит) и в том, чем он болеет. Как это сделать?

Каждый конкретный случай СМТ можно рассмотреть через призму нескольких подходов в классификации СМТ. А ещё лучше познакомиться с этими подходами заранее, что я и предлагаю сделать.

1. Морфологический (в том числе ИГХ) подход: когда мы различаем СМТ по характеру их морфологии, роста и экспрессии определённых маркеров опухолевыми клетками. В этот подход также можно отнести определение grade (степени) злокачественности саркомы, так как это имеет прогностическое значение и определяет тактику нашего вмешательства.

2. Молекулярно-генетический подход: у каждой опухоли в рамках группы СМТ есть специфическая хромосомная аберрация (аномалия). Иногда это используется в трудных диагностических случаях (в рамках молекулярно-генетического тестирования), так как очень многие саркомы (особенно на неискушённый взгляд «не-патолога») выглядят одинаково:

3. Эпидемиологический подход: в это понятие я вкладывают несколько аспектов:

- встречаемость – отдельные виды сарком встречаются чаще других;

- локализацию – для конкретных анатомических зон характерно превалирование конкретных вариантов СМТ;

- возрастной аспект – для отдельных вариантов СМТ есть тенденция встречаемости в конкретном возрасте, несмотря на общую привычку СМТ встречаться преимущественно у пациентов более старшей возрастной группы.

4. Клинический подход: СМТ несколько различаются по ответу на лечение – на химиотерапию, лучевую терапию, возможность таргетной терапии. Несмотря на то что лечебные подходы ко всем одинаковые, не все СМТ отвечают на них одинаково (спойлер: этому будет посвящён следующий лонгрид).

Морфология

Сразу оговорюсь, что я влезаю здесь на чужую территорию, поскольку не являюсь патоморфологом, но кое-что про СМТ из патологии известно даже мне. Все успехи патоморфологов в совершенствовании диагностике отражены в классификации новообразований мягких тканей ВОЗ от 2020 года, и это уже пятый пересмотр их классификации. Подтипы сарком отражены в таблице ниже.

Плохая новость в том, что в каждом подтипе есть ещё несколько вариантов, которые могут отличаться по своей биологии и по своему прогнозу. Более того, они и по своей морфологии внутри подгруппы могут сильно отличаться (как, например, плеоморфная липосаркома и высокодифференцированная липосаркома), не говоря уже о молекулярной биологии.

В рамках подтипа обычно наблюдается весьма характерный паттерн (шаблон) роста и свои морфологические фишки.

В морфологической диагностике СМТ есть несколько подводных камней. Во-первых, не всегда трепан-биопсия даёт точную картину патологического процесса. Врач мог попасть иглой в участок, выполненный некротическими или фиброзными массами, или в участок, где опухоль демонстрировала более благоприятную дифференцировку. Ничего необычного нет в определённой степени расхождения морфологических диагнозов при трепан-биопсии и после операции, и low-grade опухоль вполне может на самом деле оказаться high – grade.

Во-вторых, есть ряд парамедицинских моментов. Морфологический диагноз, поставленный в ЦРБ и в федеральном центре, специализирующегося на лечении пациентов с саркомами, может отличаться. Когда пациенты приходят с «периферии» в подобный центр, там часто просят пересмотреть стёкла, поскольку это может изменить тактику лечения. (такая практика распространена в федеральных центрах, например в НМИЦ онкологии им Н.Н.Петрова).

Ну и конечно, в ряде случаев лишь по одной морфологии трудно идентифицировать конкретный вариант сарком, и здесь на помощь приходят дополнительные методы диагностики.

Роль ИГХ.

Поскольку морфология сарком иногда неотличима друг от друга, в арсенале патологов есть целый набор ИГХ-маркеров, который может использоваться в дифференциальной диагностике сарком и/или для подтверждения диагноза. Сам подход интересен тем, что основан на молекулярных особенностях конкретных вариантов сарком мягких тканей. Появление конкретных ИГХ-маркеров в опухоли является следствием конкретной молекулярной поломки (см. далее).

Ниже осуществлена попытка систематизации ИГХ-особенностей отдельных подвидов.

Лайфхак. Мне встретился портал, где есть краткая выжимка про патологию практически всех вариантов СМТ с указанием основных ИГХ- и морфологических особенностей, молекулярных альтерацией и даже ссылкой на описания клинических случаев. Если тебе нужны какие-то тонкие занудные частности про тот или иной вариант сарком мягких тканей (и не только) – welcome: https://www.pathologyoutlines.com/softtissue.html

Само ИГХ-исследование строится на взаимодействии антитела, соединённого с пероксидазой хрена (нет, это не прикол), с конкретным (исследуемым) антигеном на поверхности клеточной мембраны опухоли или же в её цитоплазме или ядре. При связывании возникает окрашивание комплекса «антитело-антиген», что выглядит обычно как-то вот так:

Определение степени злокачественности

Здесь всё достаточно просто. Степень злокачественности сарком оценивается по трём морфологическим параметрам:

Данные French sarcoma group о выживаемости без отдаленных метастазов в зависимости от степени злокачественности саркомы мягких тканей. Наглядно видно, что metastasis free survival (длительность промежутка жизни без метастазов) наименьшая при grade 3. Значит ли это, что они нуждаются в химиотерапии? Об этом в следующем лонгриде.

Молекулярная биология сарком мягких тканей

Саркомы мягких тканей, несмотря на всё своё разнообразие, характеризуются одной общей чертой: в основе их возникновения лежат вычурные и сложные молекулярно-генетические события, которые часто имеют характер хромосомных аберраций (по типу транслокации и слияния). Это, кстати, делает их похожими на другие варианты ЗНО (например, саркому Юинга, миелоидный лейкоз). Выглядит это примерно так:

Или вот так:

Подобные транслокации – перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому – может очень сильно изменить экспрессию конкретных генов (за счёт изменений рамок считывания, сайтов связывания, амплификации гена и много другого), как протоонкогенов, так и онкосупрессоров. Неадекватное функционирование конкретных белков и запускает процесс онкогенеза. В каждом подтипе (а иногда и в конкретном варианте СМТ) по-своему, но принцип общий:

Как это всё работает

В качестве примера (одного из ста пятидесяти) – амплификация Mdm2 в патогенезе low grade (то есть высокодифференцированной) липосаркомы.

Амплификация MDM2 (Mouse double minute 2 homolog, также известный как E3 убиквитинин-протеин лигаза Mdm2) приводит к утрате в клетках другого, очень важного онкосупрессора – ТР53. Происходит это в результате убиквитининзависимой деструкции р53 в протеосомах.

Другой пример – FUS-CHOP транслокация, лежащая в основе патогенеза миксоидной липосаркомы:

Ниже систематизированы отдельные основные молекулярные события для различных вариантов сарком мягких тканей. И кратко отражены их результаты. Enjoy.

Как уже было отмечено ранее, молекулярно-генетические альтерации обусловливают соответствующую ИГХ-картину. Примером служит солитарная фиброзная опухоль (СФО), при которой NAB2-STAT6-фузия приводит к высокой экспрессии белков MUC4 и CD24. И так во многих других случаях.

Лайфхак 2. P.S.: Надо понимать, что для каждого варианта СМТ характерна своя уникальная молекулярная картина. Чтобы вникнуть в неё глубже, тебе придётся самому искать информацию обо всех сигнальных путях, которые вовлечены в патогенез СМТ. Как это сделать? Как не выйти в окно на данном этапе освоения специальности? Есть несколько вариантов (из множества возможных) – зайти на один из указанных порталов:

• https://www.biovision.com/

• https://www.rndsystems.com/pathways

• https://www.ijbs.com

… либо просто вбиваешь в гугле название белка «картинки» → ищешь наиболее понятную иллюстрацию, переходишь по ссылке и читаешь про него всё, что найдёшь.

Третий вариант – найти отдельную книгу по сигнальным путям. Её я прикреплю в конце статьи, тебе придётся дочитать.

Эпидемиология сарком мягких тканей и её клинические аспекты

Раскрыть данный аспект разнообразия СМТ можно в формате «вопрос-ответ». Будет много картинок.

Что встречается наиболее часто? Отдельные виды СМТ встречаются чаще других, если оценивать это в рамках общей популяции.

Каково распределение СМТ среди анатомических локализаций?

Примечательно, что частота возникновения СМТ различных анатомических локализаций возрастает по мере старения. Для всех локализаций возрастной пик составляет 80-89 лет (может быть поэтому в России СМТ встречаются не так часто, как могли, кто знает??)

Прогностическое значение? Примечательно, что у различных анатомических локализаций наблюдается не совсем одинаковый прогноз, выражающийся во времени выживаемости пациентов.

Как это объяснить? Чем так плоха ретроперитонеальная локализация? На первый взгляд, это можно объяснить очень поздней клинической манифестацией ретроперитонеальных опухолей и поздней диагностикой данного заболевания, что, безусловно, ухудшает прогноз.
Второе: нет убедительных данных о пользе лучевой (STRASS - trial) и химиотерапии у пациентов с ретроперитонеальными саркомами.

Помимо этого, накоплены данные об исходах ретроперитонеальных СМТ для различных гистологических подтипов. Наиболее неблагоприятным гистологическим подтипом СМТ являются липосаркомы, в особенности низкодифференцированные. Примечательно, что излюбленной локализацией низкодифференцированной липосаркомы саркомы у взрослого населения является именно забрюшинное пространство.

На представленных графиках видно, что наиболее высокой частотой локального рецидива СМТ забрюшинного пространства характеризуется липосаркома G1-2, в то время как наихудшей выживаемостью характеризуются пациенты с дедифференцированной липосаркомой G3. В то время как лейомиосаркома, по-видимому, характеризуются наиболее благоприятным прогнозом среди остальных гистологических подтипов.

Стадирование сарком мягких тканей

На удивление, это единственное, с чем не возникает существенных сложностей. В отношении СМТ действует система TNM 8 пересмотра.

Для сарком мягких тканей туловища, конечностей и забрюшинного пространства действует общий принцип описания по TNM (рис. ниже)

В то же время в отношении установки стадии есть определённые различие. Для СМТ конечностей и туловища наличие поражения регионарного лимфоузла (N+) уже расценивается как IV стадия вне зависимости от наличия или отсутствия отдалённых метастазов.

Для СМТ забрюшинного пространства данная особенность не характерна: там N+ – это, как и во многих других локализациях, всё ещё III стадия.

Как и для всех других локализаций, классификация TNM построена на различии в показателях выживаемости и прогнозе для различных стадий опухолевого процесса. Саркомы мягких тканей – не исключение.

Итоги

Мы окунулись в достаточно большую, обширную тему, и я надеюсь, что помог тебе внести ясность в данный вопрос. Между тем ещё большей проблемой является лечение сарком мягких тканей. Связано это со сложностью качественной организации рандомизированных клинических исследований (потому как встречаются саркомы очень редко - всего один процент от всех злокачественных новообразований, возникающих у взрослых ), с наличием «серых зон» и неоднозначных вопросов в лечения. Да и успехи таргетной терапии, сильно изменившей лечение пациентов с опухолями других локализаций, в отношении сарком мягких тканей пока являются очень скромными, а иммунотерапия и её отношение к саркомам мягких тканей и вовсе похожа на старшеклассницу, которая даже взглянуть на тебя, прыщавого шестиклассника (саркому мягких тканей), не захочет. Пембролизумаб одиноко указан в NCCN для лечения саркомы альвеолярной мягкой части (ASPS), а также как “useful in certain circumstance” опция для миксофибросаркомы, недифференцированной плеоморфной саркомы, кожной ангиосаркомы и недифференцированных сарком. Больших успехов и широкого применения тут придётся ждать долго. Но о том, что мы можем предложить пациенту сегодня, мы расскажем в следующей части.

Скромный Take-home message (но лучше прочитай статью полностью):

• Саркомы мягких тканей – редкая и гетерогенная группа заболеваний, которые очень сильно отличаются по своей биологии.

• Различать между собой различные варианты СМТ следует несколькими способами:

- морфологический: оценка гистологической структуры и роста, степени злокачественности (число митозов, выраженность некрозов, дифференцировка ткани), и ИГХ-ландшафт;

- молекулярно-генетический: у каждой саркомы мягких тканей свои молекулярные фишки в патогенезе;

- эпидемиологический: вариация встречаемости в возрастных группах, по локализациям, превалирование отдельных гистиотипов в конкретных локализациях.

Что почитать?

1. Adriana C. Gamboa et all, Soft-Tissue Sarcoma in Adults: An Update on the Current State of Histiotype-Specific Management in an Era of Personalized Medicine – крайне крутой обзор по всей группе опухолей, где описывается современное состояние оказания помощи пациентам с саркомами мягких тканей (2020). https://doi.org /10.3322/caac.21605
2. Ngoc T Hoang et all. A review of soft-tissue sarcomas: translation of biological advances into treatment measures (2020) – описаны основные молекулярные особенности ряда СМТ
3. AGNES NEUVILLE et all. Grading of soft tissue sarcomas: from histological to molecular assessment (2014)/ https://doi.org /10.1097/pat.0000000000000048
4. Parham D. M. (2015). Immunohistochemical Markers of Soft Tissue Tumors: Pathologic Diagnosis, Genetic Contributions, and Therapeutic Options. Analytical chemistry insights, 10 (Suppl 1), 1–10. https://doi.org/10.4137/ACI.S32730
5. Markku Miettinen. Immunohistochemistry of soft tissue tumours – review with emphasis on 10 markers, 2013 https://doi.org/10.1111/his.12298
6. https://www.pathologyoutlines.com/softtissue.html
7. Essentials for Clinicians: Sarcoma & GIST plus Cancer of Unknown Primary Site. 2020