Как не выйти в окно при лечении локализованных сарком

Автор: Григорий Чиж
Редактор: Наталья Усолова, Ирина Гридина
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстка: Александр Кулябин, Никита Колегов

Введение

Ранее мы окунулись в достаточно обширную тему классификации и многообразия сарком мягких тканей, но, как я отмечал в конце предыдущей части, их лечение представляется миру сегодня еще большей проблемой. Главным образом, она порождается отсутствием качественного эвиденса, что является следствием:

• редкой встречаемости - один процент от всех злокачественных новообразований, возникающих у взрослых- и чрезвычайно бешенной гетерогенностью данной группы заболеваний – как в морфологическом, там и в молекулярно – генетическом отношении
• сложности качественной организации рандомизированных клинических исследований: мало кто хочет браться за большие исследования в этой редко встречающейся и гетерогенной группе заболеваний
• наличия «серых зон» и неоднозначных вопросов в биологии сарком мягких тканей, которая чрезвычайно сложна и не дает почву для развития таргетной терапии (просто непонятно, что тут блокировать –пока невозможно выделить главное патогенетическое звено)

В этой статье мы расскажем о лечении сарком мягких тканей конечности и туловища. Полная версия материала будет скоро доступна в нашем Telegram-канале - подписывайтесь, чтобы ничего не пропустить!

Содержание

1. Преамбула
2. Общие принципы лечения локализованных стадий сарком мягких тканей: конечности и туловище
3. Хирургическое лечение
4. Лучевая терапия
5. Проводить ли химиотерапию?
6. Резюме по химио/лучевой терапии

Преамбула о важности междисциплинарного ведения пациентов с саркомами мягких тканей в референсных центрах

Для пациента, который напуган и не понимает, откуда у него взялась эта дрянь, который боится потенциальной ампутации/калечащего хирургического вмешательства и последствий проводимого лечения, ведь «…мне доктор по месту жительства сказал, что химия тут не работает, лучевая тоже, только ампутация…», который возвращается через определенное время, после тяжелого лечения, с картиной метастатического поражения легких…Иногда и после ампутации, которая, в условиях современных возможностей эндопротезирования, нужна далеко не всем.

Для врача, который копается в рекомендациях и существующих данных и не находит там однозначно правильного ответа для конкретного пациента.

«…-вот, вроде химиотерапия помогает, вот тут написано, ориентируемся на grade. Так, а тут пишут, что grade – неэффективный предиктор в отношении лекарственной терапии, блен. О, вот, есть данные, что предоперационная лучевая терапия работает!

- Ты упал что - ли? У нас вообще забрюшинка, какая химия, КАКИЕ ЛУЧИ?»

Которому регулярно угрожает патологоанатом, в очередной раз получивший неинформативный материал для диагностики после трепана – биопсии с диагнозом «Neoправого бедра» без описания клинической картины и анамнеза:

Для патологоанатома, к которому периодически попадает неинформативный материал от коллег из нереференсных центров. У которых нет всего необходимого арсенала антител для иммуногистохимии (всегда ли они есть и в референсных центрах?). Поэтому всегда лучше пересмотреть.

К чему я? Диагностика сарком мягких тканей на всех этапах – целый квест, где можно легко споткнуться на каждом этапе. Эвиденс в отношении сарком мягких тканей местами крайне противоречивый и единого, общего для всех случаев алгоритма ведения пациентов тут быть не может. В контексте всех этих сложностей, опыт отдельного учреждения и слаженная командная работа по диагностике и лечению сарком возрастают просто в геометрической прогрессии. Шаткость и противоречивость данных по отдельным вопросам лечения делает необходимым междисциплинарное обсуждение каждого случая саркомы мягких тканей: лишь немногие заболевания в медицине требуют междисциплинарного участия больше, чем саркомы костей и мягких тканей.

Поэтому во всем мире пациенты с саркомами аккумулируются в референсных центрах, и эту тенденцию лучше не нарушать – такой подход улучшает выживаемость пациентов. Всегда, при возможности, следует отправить пациента с подозрением на саркому мягких тканей на обследование и лечение в те центры, которые специализируются на ведении таких пациентов. И не переоценивать свои силы, если у вашего учреждения нет достаточных ресурсов для лечения таких пациентов. Но уж если вы – сотрудник референсного центра, тогда приготовьтесь.

Общие принципы лечения локализованных стадий сарком мягких тканей с поражением конечностей и туловища

Общие данные по группе заболеваний. Приблизительно до половины всех сарком мягких тканей у взрослых возникают на конечностях, и около 13% возникают на туловище. Наиболее распространенные гистиотипы туловища или конечностей включают недифференцированную плеоморфную саркому, лейомиосаркому, липосаркому и синовиальную саркому. Однако любой из почти 150 ранее обсужденных нами гистиотипов может развиваться в пределах туловища или конечностей.

Алгоритм возможного принятия решений в случае сарком конечности и туловища, предлагаемый нашими европейскими коллегами, представлен ниже:

Далее поговорим об отдельных элементах этой схемы.

Хирургическое лечение

Главный и стандартный вариант лечения для всех пациентов с локализованными саркомами мягких тканей конечностей, без которого лечения данного заболевания просто немыслимо. Всегда, насколько это возможно, следует стремиться к отрицательному краю резекции, в силу чего стандартом хирургического лечения является en bloc excision (едином блоком тканей) – когда опухоль должна быть резецирована единым блоком с манжеткой из здоровой ткани, чтобы избежать контаминации остаточной ткани с поверхности опухоли и удалить микросателлиты опухоли, которые могут присутствовать в их псевдокапсуле. Однако, так было не всегда. Каких – то лет сорок – пятьдесят назад единственным вариантом лечения была лишь ампутация конечности.

Между тем, в 80 – 90 – х годах от нее попытались уйти - сначала Rosenberg, S.A в 1982, затем Williard, W. C. спустя десять лет спустя.

Они оба, со своими коллективами, пытались доказать отсутствие преимущества ампутации в выживаемости таких пациентов, и его действительно не было: несмотря на достижение лучшего местного контроля над заболеванием, улучшения в выживаемости действительно не продемонстрировано. Так, в исследовании Розенберга органосохраняющая хирургия с лучевой терапией приводит к почти эквивалентным показателям общей и безпрогрессивной выживаемостей по сравнению с ампутацией (ОВ: 83% и 88% соответственно [P = 0,99]; DFS: 71% против 78% соответственно P = 0,75).

Да, можно придраться к обоим исследованиям по ряду статистических моментов, малого объема (43 человека в исследовании Розенгебрга) или различающегося объема групп, как например в исследовании Вилларда (92 в группе ампутации против 556 в группе органосохраняющего лечения), ретроспективному характеру исследования Розенберга, но они зародили в головах онкологов ряд важным мыслей:

• прогноз саркомы мягких тканей в отношении выживаемости определяется не столько местным контролем заболевания, сколько тем, насколько мы сумеем контролировать данный онкологический процесс у конкретного пациента в целом, на системном уровне

• концепция мультимодального лечения – с применением лучевой и химиотерапии в дополнении к оперативному вмешательству – может помочь кому – то сохранить конечность и улучшить исход заболевания

Собственно, отсюда и порожден современный ландшафт подходов в лечении таких пациентов и необходимость мультимодального обсуждения каждого кейса пациента с саркомой мягких тканей. Но не только.

«Слабые» места хирургического лечения

Проблема хирургического вмешательства в том, что примерно у 25% пациентов с СМТ разовьются отдаленные метастазы, даже после радикальной резекции первичной опухоли. Эта частота увеличивается до 50% при опухолях высокого риска размером более 5 см, расположенных глубоко в фасции и имеющих промежуточную (grade 2) или высокую степень злокачественности (grade 3). Последние, к сожалению, обнаруживаются в трех случаях из четырех.

Другая проблема кроется в том, что далеко не всегда возможно достичь R0 – края резекции, достижение которого жизненно необходимо и важно для пациента. Отсюда и порождается необходимость в дополнительных методах лечения – лучевой и химиотерапии.

Лучевая терапия в формате вопросов и душных ответов.

Можно ли все-таки добиться лучшего локального контроля заболевания с помощью лучевой терапии, и кто выиграет от этого, кроме отдела квот ВМП?

Влияние на исходы. Первое исследование адъювантной лучевой терапии (в варианте брахитерапии) было проведено в 1996 г. и включало 164 пациента, которые были рандомизированы во время операции для получения либо адъювантной брахитерапии, либо отказа от дальнейшей терапии после полной резекции СТС конечности или поверхностного туловища. При медиане наблюдения 76 месяцев 5-летний уровень локального контроля составил 82% в группе брахитерапии по сравнению с 69% в группе только хирургического лечения (P = 0,04).

Смущает ли тебя количество исследуемых? Это меньшая из проблем. Меня вот смущает, что первичных конечных точек здесь было три, но при этом никак не сформулирован тот результат, который хотели достичь исследователи – это «позволяет» им трактовать любые статистически значимые различия как достижение первичной конечной точки. Но, исследование старше меня, и более серьезного исследования о роли лучевой терапии на онкологические исходы при СМТ так и не было проведено. В этом проявляется еще одна проблема эвиденса в СМТ – такое впечатление, что никто просто не заинтересован в проведении новых исследований. Но, между тем, именно представленное исследование объясняет рекомендации ESMO по применению лучевой терапии в дополнение к операции при high-grade СМТ (grade 2 – 3).

Достижение R0

Другая фишка эвиденса при СМТ – обилие ретроспективных исследований, которыми приходится руководствоваться при принятии решения. Одно из них касается различий в достижении отрицательного края резекции в зависимости от времени применения лучевой терапии – перед операцией, после или никогда.

В National Cancer Database Analysis включили 27 969 пациентов с СМТ конечностей и сравнивали частоту резекций R0 среди дооперационных, послеоперационных и безлучевых когорт. Частота резекции R0 составила 90% в предоперационной когорте лучевой терапии по сравнению с 75% в послеоперационной лучевой когорте и 80% в группе без лучевой терапии (P< 0,001). Если забыть про все каноны критического чтения научной литературы, то, согласно этим ретроспективным данным, применение предоперационной лучевой терапии может помочь достичь R0 – края резекции одному пациенту из десяти.

При этом, исследователи в очередной раз убедились, что достижение отрицательного края резекции может благоприятно сказаться на общей выживаемости пациентов:

Можно ли нивелировать негативное прогностическое влияние R+ края резекции с помощью лучевой терапии?

Но как быть, если у нас не получилось достичь R0 края резекции? Можем ли мы нивелировать неблагоприятное прогностическое значение положительного края резекции, облучив зону оперативного вмешательства? Здесь мы опять утыкаемся носом в ретроспективные данные, согласно которым все, что мы достигаем таким путем – улучшение локального контроля, но никак не достижение лучшей выживаемости:

Значит ли это, что мы не должны предлагать лучевую терапию и что повлиять на выживаемость таким образом нельзя? Скорее нет, чем да, утверждать обратного мы пока не можем – проспективных крупных данных по этому вопросу, спустя большое количество времени, так и не появилось.

Когда проводить лучевую терапию? До операции или после?

Рекомендации ESMO, NCCN позволяют проводить лучевую терапию в любое время – как до операции, так и после, по одной простой причине – разницы нет, что было продемонстрировано в условиях рандомизированного клинического исследования:

После стратификации по размеру опухоли (< или = 10 см или >10 см) случайным образом исследователи распределили 94 пациента на предоперационную лучевую терапию (50 Гр в 25 фракциях) и 96 пациентов на послеоперационную лучевую терапию (66 Гр в 33 фракциях). Первичной конечной точкой была частота раневых осложнений в течение 120 дней после операции. Анализы проводились по протоколу для первичных исходов и по назначению лечения для вторичных исходов – они касались локального рецидива, беспрогрессивной выживаемости, общей выживаемости, частоты регионарного и отдаленного рецидива.

В отношении выживаемости и рецидивов разницы то никакой и не было.

Но была разница в частоте раневых осложнений – она была не в пользу предоперационной лучевой терапии:

Можно сделать скидку на то, что исследование проводилось двадцать лет назад и сейчас в лучевой терапии многое поменялось (правда не знаю, насколько, в силу того, что не занимаюсь ею…), но пока мы получаем возможность проводить лучевую терапию либо после, либо до операции, отдавая себе отчет в том, что во втором случае мы ждем более высокой частоты раневых осложнений.

Можно ли руководствоваться данными о выживаемости, исходя из данного исследования? А что остается то, других данных нет…

Есть ли гистологические подтипы, при которых пациенты выигрывают от лучевой терапии в большей степени?

Гистологические типы, такие как миксоидная липосаркома (LPS), солитарная фиброзная опухоль (SFT), миксофибросаркома и экстраскелетная миксоидная хондросаркома в сравнении с другими подтипами, получают наибольшую пользу от лучевой терапии. Такую информацию мы имеем на основании опять же, мать его, ретроспективных данных, полученных на когорте пациентов в 3752 человека по результатам мультивариантного статистического анализа по трем конечным точкам: общая выживаемость, локальный рецидив или прогрессирование в виде отдаленных метастазов:

Как принять решение о необходимости лучевой терапии?

- Оценить grade опухоли у пациента, держа в голове возможность того, что результаты пред- и послеоперационного гистологического заключения могут не совпасть, особенно если материал получали в разных учреждениях;

- при высокой степени злокачественности опухоли, а также при отдельных гистологических подтипах - оценить возможность достижения отрицательного края резекции без ущерба для функции конечности и без Холстедовского фанатизма. Именно невозможность выполнения адекватной, с точки зрения онкологических и функциональных результатов, резекции и толкает онкологов на рассмотрение возможности предоперационной лучевой терапии, вопреки более высокой ожидаемой частоте раневых осложнений;

- при всех вышеописанных условиях и невозможности проведения лучевой терапии – вспомнить о том, что еще есть химиотерапия.

Химиотерапия: проводить или не проводить

Роль адъювантной химиотерапии оказывается еще более противоречивой, чем лучевой терапии, однако, в отношении неоадъювантной химиотерапии очевидно, что ее сочетание в виде последовательного применения с лучевой терапией может помочь сохранить конечность:

В 2016 году опубликованы результаты формирования и внешней валидации двух номограмм для прогнозирования общей выживаемости и возникновения отдаленных метастазов у взрослых после хирургического удаления локализованных сарком мягких тканей конечностей. Да, пускай на основании ретроспективных данных, но давайте все-таки взглянем, что они делали:

1452 пациента из Канады, Великобритании и Франции были включены в когорту разработки нормограммы для оценки риска метастазирования СМТ после хирургического лечения. 10-летняя общая выживаемость этой когорты составила 72,9% (95% ДИ 70,2–75,7), а 10-летняя общая кумулятивная частота отдаленных метастазов составила 25,0% (95% ДИ 22,7–75,7).

Для номограммы общей выживаемости переменные, выбранные с помощью обратной процедуры в многофакторной модели Кокса (возраст пациента, размер опухоли, grade опухоли [FNCLCC] и гистологический подтип). Все они оказали значительное влияние на общую выживаемость:

Для нас это значит то, что вы можете сами оценить шансы пациента спрогрессировать в виде отдаленных метастазов после хирургического вмешательства и оценить ожидаемую вероятность sarcoma specific death по мере достижения 4 – х, 8 – ми и 12 – летних рубежей обратившись к номограмме от MemorialSloanKettering. Она прошла валидацию вышеупомянутым исследованием. На основании ее можно принимать решения, обсуждая с пациентами все за и против проводимой химиотерапии.

Исходя из этой номограммы, при наличии таких факторов риска, как high – grade фенотип саркомы, крупные размеры опухоли – свыше пяти сантиметров, отдельные гистологические подтипы (липосаркома, синовиальная саркома, недифференцированная плеоморфная саркома, лейомиосаркома, ангиосаркома) мы можем рассмотреть вопрос дополнительного применения химиотерапии к оперативному вмешательству ± лучевой терапии: все указанные факторы риска оказывают неблагоприятное влияния на риск отдаленного метастазирования.

А плюс или минус лучевая терапия – опять же решается мультидисциплинарной комиссией. Ею же решается вопрос о целесообразности адъювантной химиотерапии при положительном крае резекции, интраоперационном разрыве псевдокапсулы опухоли, Так рекомендуют эксперты ESMO, но адекватные первоисточники найти мне не удалось – поэтому все остается на ваше усмотрение.

Evidence в отношении химиотерапии: что у нас есть?

Откуда рекомендации для АПХТ/НАПХТ при high–grade.С 1980 по 1999 год 1513 взрослых пациентов с неметастатическим СМТ были проспективно включены в базу данных French Sarcoma Group. Grade опухоли оценивалась в соответствии с системой Национальной федерации центров борьбы с раком (FNCLCC) после центральной проверки. Цель такого проспективного анализа заключалась в оценки предиктивной роли grade СМТ в отношении эффекта адъваюнтной химиотерапии. Что получилось?

В отношении однолетней metastasis-free survival (выживаемости без отдаленных метастазов) и общей выживаемости, эффективность адъювантной химиотерапии прослеживалась только для сарком grade 3.

Ситуация несколько контрастировала между grade 2 - grade 3 СМТ.

Одновременным недостатком и плюсом данной работы является отражение реальной картины лекарственного лечения сарком мягких тканей в условиях проспективного наблюдения. Но в тот же момент, нельзя не признать, что выборки получивших и не получивших химиотерапию ну уж совсем не равномерны. Что было бы в рамках РКИ с таким объемом выборки – большой вопрос.

В период с февраля 1995 г. по декабрь 2003 г. 351 пациент, прооперированный по поводу СМТ, был рандомизирован в группу адъювантной химиотерапиидоксорубицином и ифосфамидом (с поддержкой Г КСФ) (175 пациентов) или в контрольную группу (176 человек).

Лучевую терапию получили 258 (73%) из 351 пациентов, по 129 в каждой группе – в связи с положительным краем резекции или рецидивом саркомы. Общая выживаемость существенно не отличалась между группами (отношение рисков [ОР] 0,94 [95% ДИ 0,68-1,31], р=0,72), равно как и безрецидивная выживаемость (ОР 0,91 [0· 67-1·22], р=0·51). Пятилетняя общая выживаемость составила 66,5% (58,8-73,0) в группе химиотерапии и 67,8% (60,3-74,2) в контрольной группе.

Но, как и во многих других исследованиях адъювантной химиотерапии по поводу СМТ, это исследование было ограничено включением гетерогенной группы пациентов с точки зрения размера опухоли, степени и анатомического расположения.

И как и многие другие исследования, EORTC 62931 неизбежно разбивается об одни и те же скалы в виде гетерогенности сарком, которая может определять столь же разнообразную картину ответа на химиотерапию доксорубицином и ифосфамидом (круче схемы, кстати, пока так и не придумали).

В тот же момент, указанное исследование контрастирует с результатами мета – анализа от 2008 года. Исследователи аккумулировали опыт 18 – ти исследований (многие из которых достаточно старые и датируются 80-мы годами),

Но может быть, нам стоит пойти по пути гистиотип – адаптированной адъювантной химиотерапии? Или вообще по пути интенсификации химиотерапии (в рамки периоперационной химиотерапии)?

Неоадъювант или периоперационная химиотерапия?

На этот вопрос поставила точку итальянско-испанская группа по изучению сарком, сравнив исходы при проведения 3 – х курсов неоадъювантной или 5 – ти курсов – три перед операций и два курса адъювантной химиотерапии эпирубицином – ифосфамидом. Разницы никакой. Хотя решение сравнить такие подходы интересное.

ISG – STS 1001 и крупный провал histotype – tailored

Различные гистологические подтипы СМТ в условиях метастатического процесса проявляют неодинаковую чувствительность к различным препаратам в поздних линиях (после прогрессирования на доксорубицине). Казалось бы, вот он ключ к персонализированной медицине, и почему бы не попробовать этот же подход в рамках неоадъювантной химиотерапии.

286 пациентов с СМТ различного фенотипа (которые условно считаются химио чувствительными – миксоидная липосаркома, синовиальная саркома, злокачественная опухоль оболочки периферических нервов, лейомиосаркома, недифференцированная плеоморфная саркома) и различной локализации (см. ниже) были рандомизированы для получения неоадъювантной химиотерапии по схеме AI (эпирубицин + ифосфамид) – 144 человека, либо в группу гистотип – адаптированной химиотерапии (142 человека).

Иными словами, разницы в локальном контроле не было никакого, но в отношении отдаленных исходов- безпрогрессивной, общей выживаемости, выживаемости без отдаленных метастазов – все было на стороне стандартной химиотерапии. Чудеса.

Резюме по неоадъювантной/адъювантной химиотерапии и лучевой терапии

• Дополнение лечения в виде химиотерапии и лучевой терапии требует предварительного учета факторов риска рецидива (в чем может помочь номограмма). При их наличии, следует обсуждать на мультидисциплинарной комиссии целесообразность применения химиотерапии.
• Предоперационная химиотерапия сопоставима по эффективности с периоперационной. Предоперационная или послеоперационная лучевая - сопоставимы по эффективности, различия по частоте раневых осложнений.
• Что лучше в рамках химиотерапии – до или после операции – неизвестно. Но важно помнить, что химиотерапия не сможет нивелировать неблагоприятный эффект положительного края резекции, в тот же момент, предоперационная химиотерапия может увеличить шансы на органосохраняющее лечение. Поэтому нужно МДТ.
• Круче доксорубицина в рамках (нео)адъвантной химиотерапии ничего нет. Круче схемы ифосфамида – доксорубицина тем более. Но на выживаемость пациентов они все равно все влияют слабо.