Объяснение к кейсу 1

ДНК-полимеразы работают с определенным количеством ошибок при каждом цикле репликации. При этом возникает примерно 1 ошибка на 10^5 нуклеотидов, что в пересчете на размер ДНК ведет примерно к 100 000 ошибок во время одной S-фазы. Первая линия защиты от ошибок - это собственная способность полимераз исправлять свою работу.

Если ДНК-полимераза пропустила свою ошибку, вступает в силу репарация ошибочно спаренных нуклеотидов (DNA mismatch repair, MMR) - клеточный пострепликационный процесс, который обеспечивает геномную стабильность. Его основная роль - коррекция спонтанных ошибочных спариваний нуклеотидов и образующихся петель, которые возникают во время репликации ДНК. Система MMR у человека состоит из группы белков, которые в своей работе взаимодейтсвуют друг с другом. Их кодируют несколько генов: hMLH1, hMSH2, hMSH3, hPMS2 (hMLH4), hMSH5, and hMSH6, hPMS1 (hMLH2), hMLH3.

Когда этот механизм недостаточен, уровень мутаций и предрасположенность к раку возрастают. Данное состояние называется синдромом Линча или семейным неполипозным колоректальным раком. Он относится к наследственным опухолевым синдромом, так как передается от поколения к поколению. При этом развитие злокачественных новообразований происходит в более раннем возрасте по сравнению с общей популяцией. Люди с синдромом Линча находятся в группе риска по развитию:

• колоректального рака
• рака желудка
• рака яичников
• эндометриального рака
• рака гепатобилиарной зоны
• урогенитальных видов рака
• рака тонкого кишечника
• рака поджелудочной железы
• рака желудка
• некоторых видов рака кожи

Когда MMR недостаточна, увеличивается уровень микросателлитной нестабильности (MSI). Что это такое? Микросателлиты (также короткие тандемные повторы) - это маленькие последовательности из 1-6 нуклеотидов, распространенные по ДНК и обычно располагающиеся в некодирующих областях.

Например, в некотором участке ДНК располагается последовательность TGTGTGTG. Если в клетке не работает репарация ошибочно спаренных нуклеотидов, последовательность может как укоротиться TGTGTG, так и удлиниться TGTGTGTGTGTGTG. Такая вариабельность в длине микросателлитов и называется микросателлитной нестабильностью. Данный феномен характерен для некоторых видов рака.

Теперь ближе к сути кейса:

1) MLH1 — правильный ответ, хоть и не самый частый в опросе)

Почему? Если вы прочли текст выше, вы уже догадались, что у нашего пациента синдром Линча — наследственный опухолевый синдром, который привел к развитию у него колоректального рака.

• пациент младше 50 лет
• у мамы эндометриальный рак (родственник 1 линии)
• у младшей сестры рак желудка (родственник 1 линии до 50 лет)

https://www.cancer.net/cancer-types/lynch-syndrome

2) TP53 — неправильный ответ

Почему? В принципе, мутация TP53 также является механизмом развития наследственного опухолевого синдрома (Ли-Фраумени), только спектр локализаций немного отличается:

• остеосаркома
• саркома мягких тканей
• острые лейкозы
• рак молочной железы и т.д.

Синдром Ли-Фраумени может приводить к развитию колоректального рака, но не забывайте про внимательное чтение формулировки вопроса: необходимо выбрать НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНУЮ мутацию

https://www.cancer.net/cancer-types/li-fraumeni-syndrome

3) DCC — неправильный вариант

Почему? Мутации в гене DCC при колоректальном раке встречаются довольно часто, но при этом не являются наследственными. Вероятность того, что спонтанные несвязанные между собой случаи развитии рака у 3 родственников 1 линии в 2 поколениях в раннем возрасте очень мала.

https://medlineplus.gov/genetics/gene/dcc/#conditions

4) KRAS — самый частый, но неправильный вариант

Почему? Вполне возможно, что у пациента есть мутация KRAS, ведь она встречается у 30-40% с колоректальным раком. Но учитывая наследственный характер рака у данного пациента (надеюсь, по этому поводу не осталось сомнений), все-таки главным виновником была мутация MLH1, которая может стать причиной мутации KRAS.

5) APC — неправильный вариант

Почему? Мутация в гене APC вызывает семейный аденоматозный полипоз. Не вдаваясь в подробности, вспомним, что у нашего пациента нет данных о полипах при колоноскопии.

Надеюсь, вы нашли что-то новое для себя при решении кейса и в данной статье!