Иммунотерапия в онкологии

Иммунотерапия является современным и перспективным методом лечения злокачественных новообразований. Он включает в себя различные методы, среди которых в настоящее время используются ингибиторы контрольных точек, CAR-T терапия, вакцинация дендритными клетками, терапия моноклональными антителами и цитокиновая терапия. Давайте разберем кратко каждый из методов, чтобы иметь общее представление о месте иммунотерапии в онкологии.

План статьи

1) Краткий экскурс в онкоиммунологию

2) Ингибиторы контрольных точек

3) CAR-Т терапия

4) Вакцины

5) Онколитическиие вирусы

6) Дендритные клетки

7) Моноклональные антитела

8) Цитокины

9) Источники

Краткий экскурс в онкоиммунологию

Известно, что в организме человека имеется иммунная система, обеспечивающая постоянство антигенного состава, или, иначе говоря, защитная система, обеспечивающая удаление чужеродных антигенов.

Опухолевые клетки, которые по своему антигенному составу отличаются от здоровых клеток организма, способны скрываться от иммунной системы. Например, они могут перестать эскпрессировать на своей мембране комплекс MHC. Этот комплекс - своеобразный флажок, по которому ориентируются клетки иммунной системы: если он «родной», то иммунная клетка не будет атаковать клетку с флажком, в противном случае будет происходить ее элиминация.

Есть и другой способ того, как опухолевые клетки обманывают иммунную систему. Помимо различных рецепторов активации (для Т-лимфоцитов-это TcR), а также рецепторов костимуляции (например, CD28), на поверхности лимфоцитов и других клеток иммунной системы имеются рецепторы контрольных точек - CTLA-4, PD-1 и другие. Эти рецепторы при связывании со своими лигандами, имеющимися на поверхности других клеток (в том числе опухолевых), тормозят лимфоцит и как бы выключают его. В результате такого взаимодействия лимфоцит принимает опухолевую клетку за нормальную.

Таким образом, несмотря на искусную и точную работу иммунной системы, опухолевые клетки с помощью различных ухищрений способны выживать после контакта с иммунной системой, продолжая бесконтрольное деление.

Ингибиторы контрольных точек

За открытые ингибиторов контрольных точек в 2018 году американец Джеймс Эллисон и японец Тасуку Хондзе получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине, став первыми нобелевскими лауреатами в области онкоиммунологии.

Они предложили метод, благодаря которому иммунная система приобретает способность атаковать опухолевые клетки, т.к. не будет заторможена ингибирующим сигналом, поскольку PD-1 и CTLA-4 не будет связываться со своими лигандами.

Данный метод показал свою эффективность против многих видов опухолей. В частности, ипилимумаб (ингибитор CTLA-4) продемонстрировал свою эффективность при метастатической меланоме. Ниволумаб и пембролизумаб (ингибиторы PD-1) эффективны при прогрессирующей метастатической меланоме и немелкоклеточном раке легкого.

Вместе с тем спектр побочных эффектов, вызываемых приемом этих препаратов, также довольно широк. У пациентов наблюдаются самые разнообразные аутоиммунные поражения, связанные с гиперактивацией иммунитета.

CAR-Т терапия

Одним из наиболее прогрессивных и интересных методов онкоиммунологии является CAR-Т терапия.

Смысл метода крайне простой:

1) Из организма человека берутся собственныеT-лимфоциты

2) В их геном встраивается векторный вирусный генетический материал. Продукт этого генетического материала - белок CAR (chimeric antigen receptor, химерный антигенный рецептор), который нацелен на заранее известную мутацию опухоли.

3) У лимфоцита появляется возможность синтезировать эти рецепторы и экспрессировать их в составе своей клеточной мембраны.

4) CAR узнают чужеродные антигены на поверхности опухолевых клеток, запуская внутриклеточный сигнальный каскад, приводящий к включению цитотоксической активности Т-лимфоцита.

В отличие от химиотерапии данная методика более щадящая, поскольку не происходит атаки всех быстро делящихся клеток. Таргетная терапия также уступает в некоторых случаях иммунотерапии, поскольку к ней, несмотря на ее высокую эффективность, быстро развивается резистентность. Иммунотерапия, в свою очередь, довольно медленно даёт результат (уменьшение опухолевого роста наблюдается только спустя какое-то время, вплоть до нескольких месяцев), способна оказывать супрессивное действие на опухолевый рост даже после прекращения терапии.

Однако вместе с большим количеством положительных эффектов иммунотерапия CAR-Т лимфоцитами имеет и ряд недостатков. Во-первых, об ее эффективности можно говорить только в случае гемобластозов, поскольку возможность инфильтрации этими клетками солидных опухолей является предметом дискуссий.

Во-вторых, у многих пациентов возможно возникновение цитокинового шторма, характеризующегося большим выбросом цитокинов, в частности IL-6. Это состояние может приводить к респираторному дистресс-синдрому, ДВС-синдрому, поражению почек, печени. Основной метод борьбы с избыточным действием IL-6 - блокада его рецепторов с помощью тоцилизумаба. Часто сопровождающее воспалительные процессы осложнение в виде температуры можно лечить обычными жаропонижающими средствами. CAR-T терапия может приводить к поражению нервной системы: появляется головная боль, делирий, афазия. Механизм нейротоксичности точно неизвестен.

Вакцины

Помимо выше названных методов, иммунотерапия включает использование вакцин. Одним из наиболее ярких и интересных представителей данного метода является использование вакцины БЦЖ при неинвазивной опухоли мочевого пузыря.

При БЦЖ-терапии трансуретрально (то есть, через уретру) вводится препарат. Метод применяется, в основном, для исключения риска рецидивирования. Эффективность данного метода связана с индукцией экспрессии цитокинов и хемокинов лимфоцитами, а также другими иммунными клетками. Противоопухолевый эффект достигается благодаря прямому цитотоксическому действию этих клеток, а также большому выделению TRAIL-цитокина, относящегося к семейству факторов некроза опухоли, вызывающих клеточный апоптоз.

Онколитические вирусы

Интересным методом борьбы с опухолью является терапия онколитическими вирусами. Данная методика была предложена еще в 50-х годах прошлого века, однако в настоящее время имеется только один применяемый препарат - T-Vec, используемый для лечения меланомы.

Вирусы - это частицы, способные осуществлять свою жизнедеятельность только внутри живой клетки. Онколитические вирусы - это модифицированные вирусы, которые селективно выбирают опухолевые клетки и начинают активно размножаться в них. После активного размножения вируса опухолевая клетка лопается, вирусные частицы освобождаются и продолжают заражать другие опухолевые клетки. Помимо этого при взрыве опухолевой клетки выделяется большое количество неоантигенов, что стимулирует иммунную систему к усиленной работе.

Дендритные клетки

Дендритные клетки (ДК)- это антиген-презентирующие клетки иммунной системы, которые способны поглощать чужеродные клетки, “переваривать” их, после чего экспрессировать на своей поверхности чужеродные антигены в составе собственных молекул MHC II класса. Проще говоря, они демонстрируют наивным Т-лимфоцитам (которые пока что не имели контакта с антигеном), кого именно им нужно атаковать.

Дендритные клетки часто окружают опухоль, но из-за выделения ею ингибирующих молекул теряют свою иммунную активность. Более того, они могут способствовать более активному опухолевому росту. Вместе с тем было продемонстрировано, что ДК могут быть заново вовлечены в активный местный противоопухолевый иммунитет при их стимуляции посредством химиотерапии и лучевой терапии.

За счет синергизма с другими иммунотерапевтическими методами (например, при использовании ингибиторов контрольных точек), вакцинация ДК может негативно влиять на опухолевый рост.

Принцип методики прост:

1) Из организма пациента берутся ДК.

2) Если они еще не созрели и находятся на стадии моноцитов, то необходимо дифференцировать их ex vivo (т.к. несозревшие ДК способны вызывать усиление роста опухоли засчет выше описанного механизма).

3) ДК нагружают опухолевыми антигенами, благодаря чему ДК экспрессируют их в своих MHC.

4) Такие модифицированные клетки возвращают в организм человека.

5) ДК встречаются с Т-лимфоцитами, показывают им чужеродный антиген, объясняя, какие клетки необходимо убить.

Существует единственный одобренный препарат на основе вакцины ДК - сипулеуцел-Т (sipuleucel-T), применяемый при раке предстательной железы. Однако из-за его цены данный терапевтический подход применяется очень редко.

Моноклональные антитела

Помимо таргетной терапии моноклональные антитела используются также в иммунотерапии, поскольку они помогают активировать иммунную систему против рака. Антитело, садясь на конкретный антиген на раковой клетке, как бы помечает ее для иммунных клеток. Также моноклональные антитела могут помогать подобраться Т-клеткам, приближая их к опухолевым.

Как и большинство других методов иммунотерапии, терапия моноклональными антителами способна вызывать аллергические реакции. Помимо этого было показано, что иммунотерапия антителами обладает гепатотоксическим эффектом, способна вызывать повышение артериального давления, застойную сердечную недостаточность.

Цитокины

Цитокины, представляющие собой белковые молекулы или гликопротеиды, - это сигналы, которые одна клетка способна посылать другой клетке. На определённые цитокины у разных клеток имеются рецепторы, которые при связывании со своим лигандом, включают внутриклеточный сигналинг, что приводит к изменению транскрипции генов.

Таким образом цитокины способы изменять клеточные функции, в том числе пролиферацию. Помимо этого, они способны индуцировать апоптоз опухолевых клеток или уничтожать их посредством стимуляции цитотоксической активности иммунных клеток. Например, IL-2 был одобрен для почечно-клеточной карциномы, меланомы, а INF-α-для меланомы, неходжкинских лимфом.

Цитокиновая терапия имеет ряд побочных эффектов: высокое или низкое артериальное давление, выраженные аллергические реакции, образование тромбов, нарушения памяти.

Резюме

Иммунотерапия является неотъемлемым компонентом противоопухолевой терапии. Наибольшее применение нашли ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. В то же время существуют и другие методы: CAR-T, вакцинация, онколитические вирусы, цитокины, дендритные клетки и моноклональные антитела. Каждый метод имеет свои преимущества, ограничения и, конечно, побочные эффекты.

Источники информации

1. CTLA-4 and PD-1 Pathways
   Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition
   American Journal of Clinical Oncology: February 2016 - Volume 39 - Issue 1 - p 98-106, doi: 10.1097/COC.0000000000000239

2. Immune Checkpoint Inhibitors: New Insights and Current Place in Cancer Therapy, DOI: 10.1002/phar.1643
3. Cancer immunotherapy with CAR-T cells – behold the future. Clin Med (Lond). 2018 Aug; 18(4): 324–328. doi: 10.7861/clinmedicine.18-4-324
4. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Therapy for Bladder Cancer: An Update. Immunotargets Ther. 2020; 9: 1–11. Published online 2020 Feb 13. , doi: 10.2147/ITT.S202006
5. Oncolytic virus therapy in cancer: A current review
   World J Virol. 2021 Sep 25; 10(5): 229–255.
   doi: 10.5501/wjv.v10.i5.229
6. Insights Into Dendritic Cells in Cancer Immunotherapy: From Bench to Clinical Applications
   Front. Cell Dev. Biol., 28 June 2021 Sec. Molecular and Cellular Oncology, doi: 10.3389/fcell.2021.686544
7. Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy
   Antibodies (Basel). 2020 Sep; 9(3): 34. doi: 10.3390/antib9030034
8. Cytokines in clinical cancer immunotherapy
   British Journal of Cancer (2019) 120:6–15;