Burning Alive: нейропатическая боль

Автор: Людмила Кононова
Редактор: Наталья Усолова
Верстка: Александр Кулябин

Значит, о боли мы уже писали (здесь и здесь), кейс решали, лекции (целых две) читали. Казалось бы, ну что еще можно сказать? Но тема боли настолько обширная, что еще есть о чем поговорить. Есть боль особая, которая очень слабо похожа на уже знакомую нам боль, – это боль нейропатическая. С ней мы и будем разбираться в этой статье.

Содержание:

1. Что это?
2. Что это на самом деле?
3. Как часто и почему возникает?
4. Как диагностировать?
5. Как лечить?
   I. Препараты первой линии
   II. Препараты второй и третьей линии
6. Немедикаментозная терапия
7. Что делать с рефрактерной болью?
8. Итоги

Что это? (Взгляд студента меда)

Скажу, какие у меня были представления о нейропатической боли до написания статьи. Я представляла себе ее как жгучую, покалывающую, с мурашками и разрядами тока. Возникает она, когда опухоль прорастает нервные волокна, а лечится антиконвульсантами.

Спойлер: да, почти всё из этого верно, но есть подозрения, что с таким пониманием вопроса мало кому удастся помочь.

Давайте попробуем сформировать максимально полную картину этой сложной проблемы.

Что это на самом деле?

В настоящее время общепризнанным определением нейропатической боли является следующее: “боль, вызванная поражением или заболеванием соматосенсорной системы”. Но что стоит за этими словами, не очень понятно. Давайте разбираться.

Симптомы, возникающие при нейропатической боли, можно разделить на 2 группы: негативные (“-”) и позитивные (“+”).
К “+” симптомам относятся:

• аллодиния;

• гипералгезия;

• гиперестезия;

• гиперпатия;

• дизестезия;

• парестезия;

• спонтанная боль.

К “-” симптомам относятся

• гипоалгезия, аналгезия;

• гипестезия, анестезия.

Как часто и почему возникает?

Примерно 40% онкологических больных, испытывающих хроническую боль, имеют нейропатический компонент. Существует несколько причин возникновения нейропатической боли у онкологических больных (не только прорастание опухоли в нерв):

1. Нейропатия, вызванная непосредственной инвазией опухоли в мягкую мозговую оболочку, спинной мозг, нервные корешки, сплетения и периферические нервы. В связи с этим развиваются невралгии (например, тройничного и языкоглоточного нервов при опухолях головы и шеи), радикулиты, плекситы.

1. Нейропатия как проявление паранеопластического синдрома.
2. Нейропатия, связанная с лечением:

• хроническая послеоперационная боль (фантомная боль, или постмастэктомический болевой синдром);
• химиотерапия → полинейропатия («перчатки и носки»);
• лучевая терапия → лучевой миелит.

Как диагностировать?

В диагностике нейропатической боли очень важна беседа с пациентом. Нейропатическая боль характеризуется яркими маркерами в речи больного: ощущение прохождения тока, ожога от утюга или пролитого кипятка. Не всегда пациенты называют это именно болью, чаще жалуются на дискомфортные ощущения жжения, онемения, простреливания. Принципиально важный для диагностики боли критерий – оценка локализации, места, где боль возникает и распространяется. Если повреждение, описанное пациентом как мучительное ощущение, совпадает с зоной иннервации конкретного нерва, мы считаем, что эта структура с высокой вероятностью повреждена. Третий критерий диагностики – это характер боли. Нейропатическая боль чаще беспокоит пациентов в состоянии покоя. Когда человек двигается, на что-то отвлекается, входящая импульсация от расположенных рядом зон может как бы «перебивать» нейропатическую боль. А болеть начинает ночью, когда пациент отдыхает и ничем не занят.

Ещё одним важным инструментом в диагностике нейропатической боли являются опросники. Их существует достаточно много, но на русский язык переведены и валидизированы эти два: Pain Detect, DN4.

Еще больше о диагностике боли мы рассказываем в лекции о ее происхождении:

Как лечить?

Нейропатическая боль отвечает на опиоидные анальгетики значительно хуже, чем другие типы боли, и уже привычная для нас лестница обезболивания здесь не работает!

Да и вообще, вопрос лечения боли нейропатической очень сложен и неоднозначен, поэтому чтобы не прийти в уныние от бесконечных противоречий и отсутствия доказательной базы, предлагаю начать разбираться лечением с основных четырех препаратов, которые предлагает ESMO в качестве адъювантов к опиоидам при нейропатической боли: габапентин, прегабалин, дулоксетин и трициклические амины (амитриптилин). А уже потом рассмотрим препараты, которые могут быть использованы в качестве терапии второй и третьей линии.

Препараты первой линии

I. Антиконвульсанты

Как работают: давайте немного вспомним физиологию проведения нервных импульсов.

1. Основной возбуждающий нейромедиатор в мозге – глутамат (синие кружочки).
2. Когда он связывается с лигандзависимыми каналами, в клетку поступают Na и Ca, выходит K.
3. Происходит деполяризация, на это отвечают вольтаж-зависимые Na-каналы (зеленые), благодаря чему деполяризация распространяется по нейрону.
4. Когда потенциал действия достигает синаптического окончания, он запускает открытие потенциалзависимых Ca2+ каналов, вызывая приток ионов кальция, которые стимулируют высвобождение глутамата, который хранится в синаптических везикулах.

Когда мы говорим о прегабалине и габапентине, больше всего нас интересует 4-й пункт, т.к. эти препараты связываются с потенциал-зависимым Ca-каналами (теми, что на пресинаптических окончаниях), благодаря чему снижается выделение глутамата в синаптическую щель, и, как следствие, возбуждение не распространяется (боль дальше не проводится, а значит, не воспринимается).

Принцип действия двух препаратов одинаков, но возникает закономерный вопрос: что выбрать?

Но не мы первые, кто задался вопросом выбора препарата из этих двух антиконвульсантов.

В одном рандомизированном контролируемом исследовании, в котором сравнивалась эффективность амитриптилина, габапентина, прегабалина и плацебо, было выявлено, что прегабалин обладает наибольшей эффективностью. Однако лекарства были протестированы в дозах, которые нельзя сравнивать справедливо; начальная доза прегабалина была относительно высокой, в то время как максимальная доза габапентина была минимальной дозой, которую часто выбирают. По всем этим причинам нельзя сделать однозначный вывод, что прегабалин превосходит габапентин в лечении нейропатической боли.

Но с уверенностью можно сказать, что дозирование прегабалина значительно проще, это и делает его назначение (помимо всего прочего) более предпочтительным.

Различия в дозировании связаны с отличиями в фармакокинетике. Прегабалин обладает линейной фармакокинетикой в отличие от габапентина, полное всасывание которого снижается с каждым увеличением дозы.

II. Антидепрессанты

Антидепрессанты являются одними из старейших лекарств, применяемых для лечения нейропатической боли.

Как работают: и снова немного физиологии. За антиноцицептивную регуляцию, помимо всего прочего, отвечают серотонинергические и норадреналинергические нейроны.

При возникновении потенциала действия эти нейроны выделяют в синаптическую щель нейромедиаторы, которые связываются со своими рецепторами на постсинаптической мембране, таким образом потенциал действия распространяется дальше. После того как серотонин и норадреналин поработали, они захватываются обратно при помощи специальных транспортеров, уменьшается количество нейромедиатора в синаптической щели, потенциал действия не распространяется, боль не проводится.

Антидепрессанты связываются с транспортерами, благодаря чему нейромедиатор дольше остается в синаптической щели, это и есть основа их антиноцицептивного действия.

И снова мы стоим перед тем же вопросом, что выбрать из двух препаратов: амитриптилин или дулоксетин. В этот раз различий между ними значительно больше. Амитриптилин относится к группе трициклических антидепрессантов (неизбирательный ингибитор нейронального захвата моноаминов), дулоксетин же к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина. В связи с этим будут большие различия в их побочных эффектах

Наиболее эффективными антидепрессантами при нейропатической боли являются ТЦА как раз-таки из-за своей неизбирательности. Например, было показано, что амитриптилин может действовать как местный анестетик, блокируя потенциал-зависимые натриевые каналы. Но из-за той же неизбирательности амитриптилин становится причиной многих проблем для пациента.

Поэтому в последнее время применение дулоксетина считается более предпочтительным.

Большинство экспертов также считают, что антидепрессанты являются препаратами первой линии для лечения нейропатической боли, связанной со значительным депрессивным настроением, несмотря на отсутствие исследований, сравнивающих антидепрессанты с противосудорожными препаратами.

Согласно этой точке зрения, антидепрессанты, как правило, являются препаратами второго ряда (после габапентина и прегабалина) для пациентов без депрессии, у которых наблюдается нейропатическая боль.

Препараты второй и третьей линии

I. Опиоиды

Опиоиды не обладают высокой эффективностью против нейропатической боли как таковые, однако для лечения нейропатической боли у онкологических больных они показаны, т.к. нейропатическая боль чаще всего существует не изолированно, а в сочетании с другой болью, которая может быть очень чувствительной к опиоидам.

К тому же было показано, что комбинация габапентина с морфином обладала значимо лучшим обезболивающим эффектом, нежели изолированное применение этих препаратов.

II. Лидокаин в виде 5% пластырей

Лидокаин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, которые экспрессируются нервными волокнами, которые отвечают за распространение потенциалов действия.

Однако доказательства, подтверждающие пользу местного применения лидокаина, относительно слабы.

Систематический обзор 2014 г. пришел к выводу, что хотя и имеется мало доказательств в поддержку местного применения лидокаина для лечения нейропатической боли, результаты отдельных исследований и клинический опыт позволяют предположить, что он может быть эффективным у некоторых пациентов.

III. Ботулотоксин

Есть ограниченные данные об эффективности инъекций ботулотоксина. Для пациентов с рефрактерной очаговой болью инъекция ботулотоксина является еще одним вариантом лечения.

IV. Капсаицин (8% пластырь)

Есть данные о том, что аппликация 8% пластыря с капсаицином на 30 минут снижала болезненность у пациентов с нейропатической болью в течение нескольких месяцев.

Немедикаментозная терапия

Помните концепцию тотальной боли? (подробнее про нее Андрей говорил здесь).

Соматический компонент боли не является единственным, поэтому, чтобы проводимая терапия была успешной, лечение должно быть комплексным.

В руководстве NCCN по лечению боли у онкологических пациентов предлагаются следующие методики:

• Когнитивное воздействие;
• Снижение стресса на основе осознанности (MBSR);
• Наложение образа;
• Биофидбэк-терапия;
• Поведенческая активация;
• Когнитивное переструктурирование;
• Активные копинг-тренинги;
• Тренинги по расслаблению;
• Отвлечение;
• Терапия принятия.

Физическое воздействие:

• Поддержка в кровати, в ванне, при ходьбе;
• Общеукрепляющие физические упражнения;
• Массаж;
• Охлаждение/прогревание;
• Инструкции по позиционированию тела;
• Ультразвуковая стимуляция;
• Акупунктура и точечный массаж.

В 2020 году был опубликован систематический обзор и метаанализ, посвященный оценке эффективности акупунктуры и точечного массажа в лечении боли онкологических больных. Акупунктура и точечный массаж были связаны с уменьшением боли при раке и уменьшением использования анальгетиков, хотя уровень доказательности был умеренным.

Что делать с рефрактерной болью?

Фармакотерапия эффективна примерно у половины больных и может быть причиной побочных эффектов, которые ограничивают ее применение. Интервенционные методики могут быть альтернативой для таких пациентов. Примеры таких вмешательств представлены на рисунке.

1. Стимуляция спинного мозга;
2. Транскраниальная магнитная стимуляция (стимуляция коры);
3. Глубокая стимуляция головного мозга;
4. Интратекальное введение препарата.

А для того, чтобы поподробнее поговорить про эти методики, кажется, нам нужна ещё одна статья про боль;)

Что из этого всего надо запомнить?

• Препараты первой линии для лечения нейропатической боли: прегабалин, габапентин, амитриптилин, дулоксетин. Наиболее предпочтительно назначение прегабалина.
• При выборе между амитриптилином и дулоксетином предпочтение следует отдать дулоксетину, чтобы избежать проблем, связанных с неизбирательностью амитриптилина.
• Лидокаин в виде 5% пластырей может быть эффективен у больных с периферической локализованной нейропатической болью. Также возможно применение пластырей с Капсаицином 8%, ботулотоксин и немедикаментозную терапию, а в случае рефрактерной боли – интервенционные методики.