Supportive guide #3: Нейтропения
Миелосупрессия – это подавление образования клеток крови и одно из самых частых осложнений химиотерапии. С падением показателей крови ассоциировано огромное количество проблем: снижение эффективности проводимой терапии (за счет редукции доз, откладывания следующих циклов), борьба с возникающими инфекционными осложнениями, сепсисом, длительные госпитализации и прочее. Поэтому о миелосупрессии нужно помнить самому и нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях пациента.
Поговорим сегодня об одном из проявлений миелосупрессии, а именно о нейтропении на фоне химиотерапии. Забегая вперед, скажу, что внедрение в клиническую практику средств профилактики нейтропении (Г-КСФ) во многом улучшило ситуацию, но их применение далеко не всегда оправдано и не всегда, к сожалению, поможет.
Содержание
- Чем вызвана нейтропения онкологических пациентов?
- Как проявляется нейтропения и как понять, насколько все серьезно?
- Какие препараты чаще вызывают нейтропению?
- Нужно ли профилактировать и лечить нейтропению?
- Кто такие колониестимулирующие факторы и зачем они нужны?
- Для тех, кто все пропустил
- Что еще почитать
Нейтропения: почему это происходит?
Обычно нейтропению определяют как абсолютное содержание нейтрофилов менее 1.5х10 9/л.
При показателе менее 0.5х10 9/л или ожидаемом снижении нейтрофилов до таких показателей в течение 48 часов, мы имеем дело с тяжелой нейтропенией (Grade 4 по СТСАЕ 5.0). При снижении количества гранулоцитов увеличивается риск инфекционных осложнений, в том числе такого жизнеугрожающего состояния, как фебрильная нейтропения.
Почему это происходит? Химиопрепараты нацелены на быстро делящиеся клетки, к которым относятся не только опухолевые, но также и здоровые клеточные популяции с постоянным обновлением (клетки крови, эпидермис, эпителий слизистых ЖКТ). Проявление миелотоксичности химиотерапии - это наиболее часто нейтропения, реже тромбоцитопения и анемия.
Скорость наступления «пении» объясняется продолжительностью жизни дифференцированных (уже не делящихся) клеток крови: для эритроцитов это примерно 120 дней, для тромбоцитов 10 дней, а для нейтрофилов в кровотоке - всего около 12 часов.
Для многих химиопрепаратов характерно снижение уровня гранулоцитов на 8-14 день от начала цикла. До этого времени резервный пул клеток крови будет поддерживать показатели в норме. Считается, что костный мозг содержит значительный резерв (примерно 2.3х109 нейтрофилов/ кг массы тела) форменных элементов.
Итак, цитотоксическое действие многих химиопрепаратов проявится примерно через 1.5-2 недели после введения (это условно то время, которое потребовалось бы для развития зрелых гранулоцитов из клеток-предшественниц). Изменения на уровне костного мозга произошли раньше, но увидим мы их отражение в клиническом анализе крови только теперь.
Как проявляется нейтропения?
Пациент никак не ощутит нейтропению, поэтому ситуацию необходимо контролировать: проинформировать пациента о риске инфекционных осложнений и научить мониторировать симптомы (в первую очередь, регулярно измерять температуру тела). При возникновении лихорадки, значительного ухудшения общего состояния, одышки и пр. – необходимо срочно связаться с лечащим врачом.
Главным в диагностике нейтропении является своевременное обнаружение и оценка степени риска.
Оценка риска
Большинство химиотерапевтических режимов в стандартных дозировках ассоциируется с 6-8 днями нейтропении. У пациента на ее фоне может развиться такое потенциально жизнеугрожающее осложнение, как фебрильная нейтропения (этим термином обозначают однократное повышение температуры >38,3 °с или не менее, чем двукратное >38,0 °с в течение суток при содержании нейтрофилов <0,5×109/л). Риск развития ФН мы и должны оценить у нашего пациента.
Эксперты UpToDate предлагают разделить факторы риска на 3 группы:
- Со стороны пациента
2. Со стороны болезни
3. Со стороны лечения
Для каких препаратов наиболее характерна нейтропения?
Миелосупрессию может вызвать любой цитотоксический препарат, нарушающий деление клетки. По отношению к клеточному циклу мы делим их на фаза-специфичные и фаза-неспецифичные.
Вспомним, что в процессе подготовки клетки к делению и образованию из нее двух новых клеток наблюдается несколько фаз: G1 – подготовка к синтезу ДНК, S – период репликации ДНК, G2 –подготовка к митозу, M – процесс разделения клетки на две новые, G0 – стадия покоя. Химиопрепарат может быть «заинтересован» в конкретной фазе (М для этопозида) или быть всеядным (например, цисплатин).
- Фаза-специфические препараты вызывают раннюю миелосупрессию, не затрагивающую плюрипотентные стволовые клетки, и костный мозг может регенерировать и возместить зрелые клетки до развития серьезных цитопенических состояний. Но нужно учитывать, что каждый последующий цикл способен вызвать более выраженную миелосупрессию за счет накопительного эффекта.
К группе фаза-специфических цитостатиков относят семейство антиметаболитов (антифолаты, аналоги пуринов, аналоги пиримидинов), ингибиторы топоизомеразы и т.д.
Подробнее о химиотерапевтических препаратах, их разнообразии и спектре применения читайте в наших Chemotherapy guides :)
- Фаза-неспецифичные химиопрепараты воздействуют на все делящиеся клетки вне зависимости от фазы, в которой находится клетка. При их назначении может развиться более длительная нейтропения, постепенно присоединиться тромбоцитопения и анемия.
К этой категории лекарств относятся алкилирующие агенты, противоопухолевые антибиотики, препараты платины и другие.
Обычно большая часть схем химиотерапии содержит комбинацию фаза-специфичных и фаза-неспецифичных препаратов.
Обратима ли миелосупрессия?
За редким исключением, да: плюрипотентные стволовые клетки и, до определенной степени, мультипотентные родоначальные клетки (progenitor cells в англ. лит.) характеризуются высокой способностью к самообновлению и низкой пролиферацией, которая защищает их от циклоактивных химиопрепаратов.
Кроме того, некоторые из этих клеток могут экспрессировать ген MDR1, который кодирует P-гликопротеин – Ca-помпу, удаляющую из клетки токсичные для генома продукты.
Обычно нейтрофилы начинают подрастать к концу второй недели и восстанавливаются к концу третьей. Обычно, но не всегда.
Когда нужно профилактировать нейтропению?
Профилактическое применение Г-КСФ (филграстима, например) имеет смысл тогда, когда существует высокий риск развития ФН. Оценка риска должна проводиться перед каждым циклом химиотерапии.
Кроме факторов риска со стороны пациента/болезни/лечения (см. выше), мы обязательно учитываем цель лечения: радикальная или паллиативная?
- При паллиативном лечении на фоне персистирующей нейтропении целесообразно рассмотреть редукцию дозы или отмену препарата.
- При радикальном может быть оправдана первичная или вторичная (после эпизода ФН) профилактика в зависимости от режима терапии, наличия факторов риска, и возникших осложнений терапии.
Иногда, когда мы видим по анализу крови, что пациент не восстановился к началу следующего цикла, мы можем просто подождать и дать его нейтрофилам подрасти. Однако, нельзя забывать о значимости RDI (relative dose intensity = средняя дозоинтенсивность). Дозоинтенсивность химиотерапии определяется как доза, вводимая в единицу времени. Средняя дозоинтенсивность, соответственно, это отношение фактически введенной дозы к запланированной за единицу времени, и выражается в процентах. Эффективность химиотерапии может напрямую зависеть от RDI, что было продемонстрировано в ряде исследований.
Единственный эффективный доказанный способ ускорить восстановление гранулоцитов - назначить колониестимулирующие факторы (Г-КСФ).
Не следует использовать для профилактики/борьбы с нейтропенией глюкокортикостероиды или иммуномодуляторы! Они лишь создают мнимую полицитемию, истощая при этом резервы костного мозга.
Колониестимулирующие факторы
Существуют 2 большие группы Г-КСФ: непегилированные формы (с коротким периодом полувыведения и необходимостью ежедневного введения) и пегилированные (длительный эффект, вводим 1 раз после каждого цикла).
К первым относятся, например, филграстим (лейкостим, нейпоген), ленограстим. Ко вторым - пэгфилграстим, эмпэгфилграстим.
Нужно учитывать, что пегилированные формы Г-КСФ, несмотря на удобство в применении, значительно дороже непегилированных, а покупать их на каждый цикл должен сам пациент. К слову, непегилированные Г-КСФ зачастую тоже вводятся за счет пациента — далеко не все больницы назначают их по ОМС.
Рекомендуемые схемы введения:
Первое введение Г-КСФ осуществляется через 24-72 часа от последнего дня цитотоксической химиотерапии.
Филграстим: 5 мкг/кг/сутки подкожно. Вводим ежедневно до стойкой нормализации показателей (обычно не менее 7 дней, в реальной практике — 3-5 суток). В первые 2 дня возможен резкий транзиторный подъем нейтрофилов, но прекращать введение препарата при этом не рекомендуется
Пэгфилграстим: на цикл производится одно введение 6 мг подкожно в те же сроки. Важно, чтобы инъекции пэгфилграстима осуществлялись не чаще, чем после каждого цикла химиотерапии.
Не стоит забывать, что для Г-КСФ характерны побочные эффекты:
- Из частых - лихорадка, костно-мышечные боли (купируются НПВС), анемия и тошнота.
- Из более редких - аллергические реакции, значительная спленомегалия вплоть до разрыва селезенки (крайне редкое осложнение), блеомицин-индуцированная легочная токсичность (при сочетанном применении).
Итоги
- Нейтропения - абсолютное количество нейтрофилов в крови < 1.5 х 109 /л.
- Чем может быть опасна нейтропения?
- Риск инфекционных осложнений, в т.ч. жизнеугрожающих
- Повышение частоты госпитализаций, снижение качества жизни пациента
- Снижение эффективности проводимого лечения как следствие отсрочки последующего цикла/редукции доз/смены препарата на менее эффективный
- Что с этим делать?
- Оцени риск ФН при планируемом режиме химиотерапии у данного пациента:
- при высоком риске в план лечения должна быть включена первичная профилактика с помощью Г-КСФ (например, филграстима). При этом необходимо своевременно вводить препарат и мониторировать показатели крови
– при среднем - оцени факторы риска со стороны пациента и рассмотри целесообразность применения первичной профилактики
- при низком риске первичная профилактика не показана
2. Научи пациента мониторировать симптомы
Пациент должен быть знаком с четким алгоритмом действий в случае возникновения характерных жалоб вне госпитализации: температуры, значительного ухудшения общего состояния, появившейся одышки и пр.
3. Рассмотри необходимость вторичной профилактики в случае персистирующей нейтропении/ фебрильной нейтропении в анамнезе. В случае паллиативного лечения может быть оправдана редукция дозы или смена режима
Что еще можно почитать на эту тему?
- Статьи на UpToDate:
Risk assessment of adults with chemotherapy-induced neutropenia
Prophylaxis of infection during chemotherapy-induced neutropenia in high-risk adults
2. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines
3. NCCN Guidelines Version 2.2020: Hematopoietic Growth Factors. Management of Neutropenia
4. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s “Cancer. Principles and Practice of Oncology”
Посмотреть: