Supportive guide #12: Стоматиты и мукозиты

Григорий Чиж

Пищеварительная система живет и функционирует по своим законам, обеспечивая организм всем необходимым для реализации всех наших грязных замыслов. Однако противоопухолевое лечение (будь то химиотерапия или лучевая терапия) может вмешиваться в естественный ход вещей и нарушать функционирование различных отделов пищеварительной системы (спойлер — любых отделов). Выражением этого вмешательства являются воспалительные поражения слизистых оболочек пищеварительной системы – мукозиты.

Мукозиты способны породить массу проблем: могут существенно ухудшить качество жизни пациентов и заставить их отказаться от дальнейшего противоопухолевого лечения; вынудить нас, врачей, продлить время госпитализации, перевести пациентов на парентеральное (не самое дешёвое и уж точно не самое комфортное) питание или отложить следующий курс лечения, что явно не пойдет на пользу терапии.

О том, почему развиваются мукозиты, как не прошляпить их возникновение, в каких случаях можно ограничиться наблюдением, а когда — необходимо агрессивно вмешиваться, пойдёт речь в сегодняшней статье. Погнали!

Содержание

1. Что такое мукозит?
2. Чем он вызывается?
3. Почему развиваются мукозиты?
4. Как проявляются мукозиты разных локализаций?
5. Как профилактировать развитие мукозита?
6. И как лечить, если он появился?
7. Для тех, кто все пропустил

Что такое мукозит?

В рамках онкологической практики мукозитами называют воспалительные и/или язвенные поражения слизистых оболочек пищеварительной системы - это может быть патология ротовой полости (стоматит) или желудочно – кишечного тракта, — возникающие в результате противоопухолевого лечения

Как ясно из этого уникального, безумно лаконичного и нигде ранее не встречающегося в мире определения, поражение пищеварительной системы можем быть на разных уровнях – начиная от ротовой полости и заканчивая слизистой прямой кишки.

Разделение мукозитов по локализации поражения – это анатомический принцип классификации мукозитов. Получается, мукозит может случиться:

• В ротовой полости (стоматит);
• В пищеводе;
• В желудке;
• На протяжении всего кишечника, от двенадцатиперстной кишки до анального канала.

Второй принцип классификации – степень тяжести. Выраженность (степень тяжести) мукозитов в настоящее время оценивается по горячо любимым всеми нами критериям NCI CTCAE 5.0 (от 2017 г.). При изучении этих критериев можно обнаружить, что подходы в оценке тяжести мукозитов различной локализации, в общем – то, одинаковые:

Но если вдаваться в подробности патогенеза, клинической картины и лечения мукозитов, то все становится гораздо интереснее.

Чем вызывается мукозит?

Двумя главными этиологическими факторами, вызывающими мукозиты у онкологических пациентов, являются:

• Системная противоопухолевая терапия (цитостатическая химиотерапия, в том числе высокодозная химиотерапия, таргетная терапия);
• Лучевая терапия соответствующей области (голова + шея, грудная клетка и т.л.). Самой опасной в этом плане является лучевая терапия при опухолях головы и шеи.

Свою максимальную актуальность проблема мукозитов - стоматитов приобретает для пациентов, получающих противоопухолевую химиолучевую/лучевую терапию по поводу рака головы и шеи, по литературным данным, мукозиты и стоматиты различной степени тяжести возникают практически у всех пациентов данной группы.

Уже по отдельности эти два фактора способны вызвать сильнейший мукозит, а вместе так вообще сливаются в настоящий адский коктейль.

Но давайте разберемся в этом более конкретно. Ниже представлены наиболее «криминальные» варианты противоопухолевой лечения с точки зрения поражения слизистых:

• Высокодозная химиотерапия, активно применяемая в онкогематологии

60-80% пациентов, подвергающихся высокодозной химиотерапии, а также трансплантации гемопоэтических стволовых клеток получают "в подарок" тот или иной вариант мукозита (чаще в виде стоматита). По всей видимости, это связано с применением в контексте данной процедуры соответствующих химиотерапевтических режимов, в которые входят такие препараты, как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон, этопозид и другие (если вы вдруг забыли значение этих сложных слов, самое время вновь окунуться в наш Chemotherapy guide).

• Комбинированные схемы химиотерапии, используемые в солидной онкологии

Мукозиты различных локализаций также часто (в среднем, в 1 - 13 % случаев) ассоциированы с применением режимов химиотерапии FOLFOX6 (оксалиплатин, фторурацил, лейковорин), FOLFIRINOX (фторурацил, лейковорин, иринотекан, оксалиплатин), а также с излюбленными режимами в онкомаммологии — АС (доксорубицин + циклофосфамид), и, конечно же, ходовыми для многих локализаций таксанами (паклитаксел, доцетаксел).

• Антиметаболиты: капецитабин, 5 – фторурацил, цитарабин, метотрексат
• Препараты таргетной терапии

В число таргетных препаратов, опасных с точки зрения мукозитов, входят: VEGF – ингибиторы (бевацизумаб), EGFR – ингибиторы (трастузумаб), тирозинкиназные ингибиторы – гефитиниб, лапитиниб, эрлотиниб, сорафениб, mTOR – ингибиторы (темсиролимус)

При первом приближении может показаться, что возникновение мукозитов целиком и полностью обусловлено неспецифическим цитостатическим действием противоопухолевых мероприятий на жизненный цикл клетки, прекращением процесса регенерации эпителия и присоединением вторичной инфекции.

Именно с этим долгое время связывали возникновение мукозитов и стоматитов у онкологических больных, что порождало ряд лечебных вмешательств, не всегда приводящих к ликвидации данных осложнений (речь, главным образом, об интенсивной антибактериальной терапии). Лишь позднее оказалось, что в патогенезе мукозитов и стоматитов всё гораздо сложнее.

Почему развивается мукозит?

Ниже представлена таблица, иллюстрирующая патогенез мукозитов и стоматитов на примере онкогематологических пациентов, получающих высокодозную химиотерапию. При желании эту схему можно легко перенести и на больных с солидными опухолями:

Давайте разберемся. Для нормального функционирования эпителиоцитов необходимо постоянное воздействие на них фактора роста кератиноцитов (в таблице указан как ФРК), продуцируемого эндотелиоцитами сосудов.

Соответственно, гибель подслизистых эндотелиоцитов, возникающая в ходе противоопухолевого воздействия, приводит к прекращению поступления физиологических сигналов развития эпителия, к его истончению и образованию язв.

А еще, повреждение клеток вызывает выброс DAMP – молекул (damage – associated molecular patterns – молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением).

DAMP воздействием на резидентные макрофаги тканей индуцируют выброс ими провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ФНО-А, ИЛ-1 и многих других. Всё это, а также участие локального выброса провоспалительных молекул приводит к реализации воспалительной реакции в слизистой оболочке вплоть до образования язвенных дефектов. Всё это проиллюстрировано ниже.

Да, бактериальная флора действительно может присоединиться к этой воспалительной тусовке, но не она является ключевым фактором в развитии мукозитов. Зато может стать фактором возникновения ещё более грозных осложнений, о которых мы скажем пару слов ниже.

Что же касается факторов риска, то максимально возможная вероятность развития мукозитов характерна для пациентов, звезды которых сошлись максимально несчастливо. Факторы риска включают:

• Совместное применение химиотерапии и лучевой терапии. Это сочетание максимально актуально при опухолях головы и шеи, где входит во все стандарты лечения.
• Вредные привычки пациента – злоупотребление алкоголем и курение. Этот фактор риска, кстати, тоже часто сочетается с опухолями головы и шеи — еще один минус к карме.
• Предшествующее поражение полости рта и ЖКТ. Например, воспалительные заболевания, стоматологические проблемы, травмы и недостаточная гигиена полости рта.

Как проявляется мукозит?

Клинических проявлений мукозитов целое множество. В общих чертах, это могут быть:

• Боль в полости рта различной интенсивности
• Сухость во рту, иногда постоянная
• Невозможность адекватного приема пищи (стоматит)
• Боль в эпигастрии и околопупочной области, вздутие, тяжесть в животе, частый жидкий стул
• Симптомы желудочного или кишечного кровотечения, парез кишечника динамическая кишечная непроходимость

Несмотря на однотипность клинических проявлений, в зависимости от локализации та или иная степень мукозита будет обладать своими чертами.

Например, для стоматитов важным моментом будет определить, мешает ли язвенно-воспалительное поражение ротовой полости принимать пациенту пищу и говорить; для поражения пищевода - заставляет ли эзофагит в данном случае отказываться пациента от перорального приёма пищи?

Ответы на эти вопросы позволят нам отнести случай мукозита у конкретного пациента к тому или иному grade. Но зачем нам это?

Значение разделение проявлений мукозитов (как и различных вариантов осложнений противоопухолевого лечения) по критериям CTCAE имеет для нас крайне важное значение, поскольку степень осложнений будет определять план наших дальнейших действий (наблюдение или вмешательство). Мы поговорим об этом в следующем разделе.

Разберёмся с каждой анатомической локализацией более детально.

Стоматит

Главными проявлениями стоматита являются дефекты слизистой оболочки рта – от гиперемии до эрозий и язв, как правило, болезненных. Боль при этом может достигать катастрофических масштабов и быть совершенно невыносимой.

Дополнением к этому могут быть сухость во рту (уменьшение слюноотделения) и извращение вкуса (или его полная утрата).

1 of 2

Для стоматитов тоже есть своя градация по CTCAE, позволяющая оценить его степень и необходимость нашего вмешательства:

Эзофагит и гастрит

Главными проявлениями эзофагита являются боли за грудиной, дисфагия (пациент может очень сильно пожалеть о съеденном кусочке мяса после того, как он пройдёт по пораженному отделу пищевода), а в некоторых случаях тошнота и рвота.

В отношении гастрита картина несколько похожая, но локализация болевых ощущений будет несколько иной – в районе эпигастральной области. Часто пациенту жалуются на рвоту, резкое снижение аппетита, отвращение к пище и дискомфорт в области живота.

Энтероколит

Понятия «мукозита кишечника» (он же энтероколит) и классического диарейного синдрома, ассоциированного с химиотерапией, очень тесно пересекаются. Проявляется это, как вы уже догадались, диареей.

Диарее, кстати, был посвящен наш первый Supportive guide, который вы всегда можете прочитать вот тут (а читать про мукозиты, не узнав про диарею — это как играть на гитаре, не зная аккордов).

Очень часто в силу практически одинакового подхода и невозможности установить точную причину проблемы мукозит кишки и диарейный синдром объединяют в одну патологию.

Как предотвратить развитие мукозитов?

Наибольшее количество адекватных данных накоплено в отношении стоматитов, так что с них мы и начнём. В целом, можно выделить четыре способа профилактики стоматита разной степени изученности и доказанности:

1. Гигиена полости рта
2. Профилактика при помощи антибактериальных средств
3. Криотерапия
4. Медикаментозная профилактика

Пойдем по порядку.

Гигиена полости рта

Базовым для профилактики и успешного преодоления стоматитов у онкологических пациентов остаются гигиена полости рта и все мероприятия, которые вписываются в это понятие.

Речь идёт о следующих мероприятиях:

• Частые полоскания ротовой полости растворами, не содержащими медикаментов: физиологическим раствором, раствором соды. В отношении температуры растворов никаких исследований не проводилось, поэтому она определяется исключительно предпочтениями пациентов.

Так, вездесущий UpToDate рекомендует делать гипертонический раствор для полоскания в домашних условиях: половина чайной ложки поваренной или морской соли и чайная ложка пищевой соды, разведенных в литре воды. Не совсем понятно, какие РКИ легли в основу этой методологии, но схема простая и потенциально рабочая. Полоскание таким раствором рекомендуется делать минимум 2 раза в день.

• Чистку зубов мягкой зубной щеткой 2 раза в день и чистку зубной нитью 1 раз в день и частые полоскания неагрессивными растворами для гигиены полости рта (по необходимости)
• Санация полости рта и ликвидация очагов хронической инфекции в ротовой полости (кариес, пульпит) и пр. Во многом это необходимо для предупреждения вторичной бактериальной инфекции.

Пациентам, получающим лучевую и/или химиотерапию, рекомендовано отказаться от всего, что так или иначе приносит человеку радость: употребления алкоголя, курения, а также соленой, острой, жареной и иной вкусной пищи. Данная варварская мера преследует цель минимизировать любое возможное повреждающее действие на слизистую ротовой полости и ЖКТ. Но это не значит, что пациента стоит пересадить исключительно на овсянку без масла — все строго индивидуально и зависит от схемы лечения и факторов риска.

Профилактика при помощи противовоспалительных средств

Как мы уже говорили, воспаление — не главный элемент в развитии мукозитов, однако ученые все равно активно рассматривают возможность противовоспалительной профилактики для пациентов, проходящих тяжелое лечение.

Здесь стоит сразу вывалить маленький спойлер — из всех местных противовоспалительных препаратов хоть какую-то эффективность в профилактике мукозитов показал только бензидамин (он же ангидак, оралсепт, вертум и даже воспеваемый Тимати тамтум верде).

В 2019 году эксперты подкомитета Многонациональной ассоциации поддерживающей терапии при раке/Международного общества онкологии полости рта (MASCC / ISOO) выпустили результаты своего систематического обзора по использованию противовоспалительных средств в профилактике и лечению стоматитов. Опираясь на 11 отобранных (среди 600 с лишним существующих исследований, в которых оценивалась эффективность бензидамина в профилактике и лечении), ассоциация пришла к выводу, что бензидамин является эффективным в предотвращении стоматитов у пациентов, получающих лучевую или химиолучевую терапию по поводу опухолей головы и шеи.

Применение бензидамина осуществлялось в виде полоскания 0.15% раствором не менее, чем 5 раз в сутки (с интервалами в 2 - 3 часа). Примечательно, что во всех исследованиях отмечалось снижение потребности пациентов в применении опиоидных анальгетиков (оно и логично в силу более низкой частоты возникновения мукозита grade 3 при применении бензидамина).

Для остальных клинических ситуаций данных за то, что применение бензидамина является эффективным в отношении профилактики мукозитов, на сегодняшний день не получено. Но мы-то с вами знаем, что все постоянно меняется, так что ждите новостей.

Криотерапия

Нет, это не имеет отношения ни к Мистеру Фризу, ни к футуристическим камерам для криосна (к сожалению). Все гораздо проще — пациенту дают кубики льда, и он их рассасывает. Приятного мало, но все же это лучше, чем стоматит.

К этому, конечно, можно относится по–разному, но эксперты MASCC/ISOO на полном серьёзе рекомендуют профилактическую криотерапию у пациентов, получающих химиопрепараты с высоким риском развития мукозитов, вводимые болюсно: высокие дозы мелфалана, струйное введение 5-ФУ и иных препаратов, требующих быстрых темпов введения.

Лед следует начинать рассасывать за 5 минут до начала введения химиопрепаратов. Продолжительность криотерапии – обычно не более 30 минут. Метод эффективен лишь при болюсных или коротких введениях цитостатиков.

Обоснованием столь инновационного мероприятия является уменьшение поступления цитостатиков в условии вазоконстрикции, вызванной воздействием холода. Клинический эффект криопрофилактики наиболее отчетливо проявляется при введении высоких доз мелфалана у пациентов с множественной миеломой. Этот эффект был доказан в нескольких рандомизированных исследованиях и перенесен на другие методы и схемы лечения.

Медикоментозная профилактика

Мы уже знаем, что ФРК, секретируемый эндотелиоцитами в подслизистой основе, играет важную роль в жизни эпителия слизистых оболочек. Его участие в их судьбе скромно запечатлено на нижепредставленной картинке:

Палифермин – рекомбинантный ФРК, на сегодняшний день является практически единственным патогенетически обоснованным препаратом, используемым для профилактики и лечения мукозитов во всём мире. В России его, разумеется, нет, но вы хотя бы будете знать, что он существует.

Палифермин имитирует действие эндогенного ФРК, специфически связываясь с рецептором тирозинкиназы фактора роста фибробластов (FGFR2b). Такое связывание приводит к реализации цитопротективного и трофического (регенеративного эффекта)

Препарат в дозе 60 мкг /кг/день доказал свою эффективность в ходе РКИ, проведённого в 2004 году у пациентов, получающих лечение в виде миелотоксического кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Он, конечно, не гарантировал полное отсутствие стоматитов, но значительно снижал их вероятность.

К другим медикаментозным методам профилактики можно отнести:

• Для профилактики и уменьшения риска тяжёлого течения пищеводного и желудочного мукозита показано профилактическое применение ингибиторов протонной помпы (рабепразол, омепразол) или Н2–гистаминоблокаторов (ранитидин) в стандартных терапевтических дозах;

• с 2011 года ESMO рекомендует к использованию 500 мг сульфасалазина перорально два раза в день для снижения частоты и тяжести радиационно-индуцированной энтеропатии у пациентов, получающих дистанционную лучевую терапию по поводу новообразований малого таза;

• Амифостин (интраректально) предлагается в дозе не менее 340 мг/м 2 для предотвращения лучевого проктита у тех, кто получает стандартную дозу лучевой терапии рака прямой кишки. В отношении иных локализаций (стоматитов, поражений пищевода и т.д.) рекомендуется внутривенное применение амифостина. Самого препарата, как вы уже, наверное, догадались, в России нет ¯ \ _ (ツ) _ /¯

Амифостин является цитопротективным препаратом, предотвращающим повреждение ДНК нормальных клеток при воздействии на них некоторых цитостатических препаратов (алкилирующие агенты, митомицин) и при генерации и свободных радикалов, образующихся в результате цитостатической и лучевой терапии. Почему я сказал нормальных клеток: в них более высокое, чем в опухолевых клетках, содержание щелочной фосфатазы, превращающей амифостин в активный (в метаболическом отношении) тиол, имеющий в себе SH - группы, успешно связывающие активные формы кислорода и иные радикалы.

Как лечить мукозиты?

При возникновении симптомов мукозита первым шагом будет оценка выраженности их проявлений по CTCAE 5.0.

Часто она затруднена и субъективна, поскольку во многом основывается на личном восприятии пациента своего качества жизни, в частности, возможности нормально питаться. Однако чем серьёзнее проблема пациента и чем более опасный характер приобретает мукозит, тем активнее и быстрее нужно со всем этим справляться.

Мукозит 1 степени

Бессимптомное течение или слабовыраженные симптомы, не ограничивающие повседневную жизнь пациента.

Как правило, такой мукозит не требует лечебного вмешательства. На этом этапе мы можем ограничиться наблюдением пациента, грамотной профилактикой, информированием нашего подопечного о его состоянии и готовностью принять необходимые меры при ухудшении его состояния.

Мукозит 2 степени

Умеренно выраженная симптоматика, боль, незначительно влияющая на качество жизни и повседневную активность пациента.

При развитии мукозитов 2 степени необходимо начать принимать меры по предотвращению этого неприятного явления, которые можно свести к трем основным направлениям: обезболивание, диета и симптоматическая терапия.

Анальгезия. В отношении стоматитов есть повод ограничить приём твёрдой пищи и побороться с самым неприятным ощущением при стоматите – болью. Здесь будут уместны как препараты местного действия (в том числе лидокаин – содержащие), так и системного – нестероидные противовоспалительные препараты. При этом, мероприятия по поддержанию гигиены полости рта продолжатся. Частота полосканий полости рта должна увеличиться до 4 – 6 раз в сутки.

Для снижения болевых ощущений подходят практически любые местные анестетики, как с лидокаином (лидокаин-спрей, мазь или 10% лидокаин, смешанный с водой — вариант для радикалов), так и с НПВС (кетопрофен-лор, «ОКИ» и прочее обезболивание на любой вкус и цвет)

Диета. Будет уместным рекомендация по возможности принимать жидкую и полужидкую пищу — пюрешки, кашки, детское питание. Стоит избегать агрессивной, острой, пряной, кислой пищи и жидкости.

У ряда пациентов ввиду указанной причины может развиваться непереносимость свежего молока (вторичная лактазная недостаточность), отягощающая течение мукозита. При легких формах мукозитов при сопутствующей лактазной недостаточности и желании пациента не отказываться от молока можно рекомендовать прием в пищу кисломолочных продуктов, содержащих минимальное количество лактозы.

Симптоматическая терапия. С учётом того, что поражение нижних отделов ЖКТ протекает с тошнотой и диареей, вполне уместно выглядят терапевтические мероприятия, направленные на купирование данных проявлений. К таковым относят назначение противодиарейной (лоперамид, октреотид), и антиэметической терапии (ондансетрон, эменд).

Подробнее про антиэметическую терапию, равно как и самое главное про тошноту и рвоту, можно узнать из нашего тошнотно-рвотного Supportive guide. А еще у нас есть интересный кейс на эту тему!

Мукозит 3 степени

Тяжелые и значимые проявления, ограничивающие привычную жизнь пациента и приносящие ему выраженную боль и дискомфорт, но не имеющие жизнеугрожающих признаков.

При мукозитах 3 степени проблема уже становится серьезной и требует быстрых и активных мер со стороны врача. В целом, это можно объединить в три главных тактических принципа: обезболивание, образ жизни, контроль состояния пациента.

Анальгезия. Боль при стоматитах бывает чрезвычайно мучительной, сопоставимой с тяжелейшей зубной болью и болью, возникающей при взгляде на расписание пар/количество незаполненных историй болезни. Таким пациентам рекомендована анальгезия с применением опиоидных анальгетиков в стандартных терапевтических дозах.

Наиболее часто применяемыми препаратами в отношении мукозитов являются морфин и фентанил (последний в составе трансдермальной системы). Эксперты ESMO предполагают, что жидкость для полоскания рта с морфином 0,2% может быть эффективной для лечения боли, вызванной мукозитом полости рта, у пациентов, получающих химиолучевую терапию по поводу рака головы и шеи, но конкретных исследований на эту тему пока нет. В России с местным морфином маленькие проблемы — его в нашей стране нет.

В целом, для лечения боли при стоматитах рекомендуется та же ступенчатая терапия, что и при боли в принципе — но со своими особенностями. Принцип прост — если не помогает одна ступенька, то мы смело переходим на следующую.

• 1 ступень: местные обезболивающие мероприятия в виде полосканий, в том числе лидокаин - содержащими и морфин - содержащими растворами. О них мы рассказывали немного выше.
• 2 ступень: НПВС и неопиодные анальгетики. Честно говоря, зачастую этот этап объединяется с первой ступенью или даже вовсе проскакивается, когда после местных средств сразу переходят к наркотикам — учитывая драматическое развитие мукозитов, это часто бывает оправдано.

Арсенал неопиодных средств довольно широк и явных фаворитов здесь нет — все те же парацетамолы, кеторолаки, кетопрофены и диклофенаки о которых вы все и так уже знаете.

• 3 ступень: Здесь все пространство собой заполняют опиоиды: для начала рекомендуется трансдермальный фентанил, использования пероральных наркотиков по понятным причинам не всегда является приоритетным. Принципы обезболивания тут такие же, как и при онкологической боли в целом.

А вот о принципах наркотического обезболивания в целом можно узнать из вебинара HSO talks, посвященного этой сложной, но безумно интересной теме:

Образ жизни. Что касается употребления пищи, то уже на этом этапе рекомендован переход на парентеральное питание, либо установка желудочного зонда (при стоматитах, эзофагитах). Принимать человеческую еду через рот пациент, скорее всего, просто не сможет. Это становится частой причиной того, что больные банально перестают есть, что явно не способствует эффективности лечения.

По этой причине, равно как и по ряду других, мукозит 3 степени нужно лечить в больнице. Только в условиях стационара мы сможем грамотно назначить парентеральное питание и осуществлять надлежащий уход и контроль симптомов.

Если мы говорим о мукозитах ЖКТ, то тактика здесь не отличается от тяжелой рвоты или диареи, о которых можно прочитать в соответствующих статьях.

Контроль состояния пациента. Вероятность возникновения осложнений, в том числе бактериальных, на этом этапе чрезвычайно высока, что диктует необходимость активного наблюдения за пациентом. Это наблюдение направлено на своевременное выявление и лечение инфекционных осложнений.

Так, течение гастроинтестинального мукозита особенно часто способно осложниться инфекцией, вызываемой Clostridium difficile - печально знаменитым псевдомембранозным колитом. Развитие это болезни является крайне вероятным, если мы, помимо цитостатической терапии, проводим необоснованную (в случае с мукозитами) антибактериальную профилактику. Наиболее опасные, в отношении псевдомембранозного колита антибактериальные препараты представлены в таблице ниже.

Ряд экспертных сообществ рекомендует проводить обследование на инфекцию, вызываемую C. difficile у пациентов с необъяснимым новым эпизодом жидкого стула (диареи), который не купируется в течение 24 часов от возникновения симптомов. В российских реалиях оно заключается в поиске токсинов А и В в стуле пациента различными иммунологическими методами.

Бороться с этим тяжёлым осложнением рекомендуется применением ванкомицина перорально в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течении 10 дней. Ванкомицин в силу своего химического строения не всасывается из ЖКТ, тем самым исключается его системное действие. Введение ванкомицина должно дополняться внутривенным или пероральным приёмом метронидазола в дозе 500 мг каждые 8 часов.

Мукозит 4 степени

Состояние пациента и симптомы, несущие жизнеугрожающий характер и требующие экстренных медицинских вмешательств.

На этом этапе всё всегда очень плохо и зачастую требуются агрессивные методы лечения по поводу возникающих осложнений. К основным вариантам мукозитов grade 4 относят:

• Прободение кишечника/ желудка с развитием перитонита
• Острая кишечная непроходимость (динамическая, в силу развивающегося перитонита)
• Прободение пищевода и развитие медиастинита
• Желудочно - кишечное кровотечение (особенно актуально для пациентов с тромбоцитопенией)
• Тяжелое течение псевдомембранозного колита
• Сепсис и септический шок (особенно у пациентов с нейтропенией и получающих высокодозную химиотерапию)

Лечение каждого из этих осложнений является комплексным и немыслимым без хирургического или реаниматологического вмешательств. Именно поэтому оно заслуживает отдельных лонгридов. Для врачей “не-хирургов” жизненно необходимым навыком является умение диагностировать мукозиты grade 4 и вовремя передавать хирургам (умение обоснованно и оперативно спихивать пациентов своим коллегам вообще бесценный навык), а ещё лучше - уметь их профилактировать вышеописанными методами так, чтобы до таких последствий не доходило.

Регулярная рубрика «Чем не нужно лечить мукозиты»

Да, куда уж без перечисления средств и методов, не показавших должной (или хоть какой-нибудь) эффективности при лечении мукозитов. Итак:

• При развитии стоматитов часто возникает соблазн пополоскать ротовую полость чем - нибудь антисептическим, в особенности хлоргексидином. Так вот, хлоргексидин не эффективен при развитии стоматитов и авторитетное сообщество MASCC / ISOO не рекомендует его применение. Совсем.
• Пентоксифиллин тоже пока не оправдал себя в ведении пациентов с мукозитами, несмотря на своё якобы вазопротекторное и анти-ФНО-а - действия. В настоящее время он не рекомендуется у пациентов с мукозитами
• Применение Г-КСФ не оправдало себя в отношении профилактики развития мукозитов, хотя многие говорят о взаимосвязи нейтропении и стоматита и используют колониестимулирующие факторы по назначению и без.
• Антибактериальная терапия для профилактики мукозитов не является обоснованной в силу того, что инфекционный фактор не является ведущим в развитии мукозитов. Как показано выше (см. лечение мукозитов grade 3), необоснованное использование антибактериальной терапии может быть даже опасным
• 5-аминосалициловая кислота, которую тоже любят назначать онкологи при кишечных мукозитах, не рекомендована для профилактики и лечения этого состояния в силу отсутствия доказательств своей эффективности

Итоги

● Мукозиты - поражение слизистых оболочек пищеварительной системы - ротовой полости (стоматит) и желудочно–кишечного тракта, - возникающее в результате противоопухолевого лечения.

● Мукозиты различаются по анатомической локализации и по степени тяжести

● Оценка степени тяжести мукозитов производится по критерием CTCAE 5.0 ver. Разделение мукозитов по степени тяжести необходимо для принятия решения о необходимости нашего вмешательства: перевод пациента на парентеральное/зондовое питание, применение анальгезии и, в ряде случаев, экстренного лечения.

● Существует множество противоопухолевых терапевтических режимов способных вызывать мукозиты. Самые опасные в этом плане — химиолучевая терапия, высокодозная химиотерапия, комбинированные режимы цитостатического лечения.

● За последние лет 15 стало очевидно, что главным патогенетическим элементом развития мукозита является воспалительная реакция, индуцируемая выработкой DAMP - молекул при воздействии химиотерапевтических агентов или лучевой терапии на слизистую оболочку. Это сместило ранее существовавшее представление о том, что бактериальная флора является непосредственной причиной развития мукозита

● Клинические проявления мукозитов различных локализаций имеют свои особенности, но в целом все они в одинаковой степени мешают пациенту есть и причиняют боль (это помогает нам различить степень мукозитов у пациентов)

● Профилактика стоматитов включает в себя поддержание гигиены полости рта, применение бензамидина (у пациентов, получающих химиолучевую/лучевую терапию по поводу опухолей головы и шеи), криотерапию (особенно у пациентов, получающих болюсную терапию 5 - фторурацилом), ограничение в рационе жареной, солёной, острой пищи, исключение курения и алкоголя на момент проведения лечения

● Профилактика мукозитов желудка и пищевода включает в себя применение Н2 - гистаминоблокаторов (ранитидин, фамотидин), ингибиторов протонной помпы (омепразол, рабепразол), а также модификацию диеты в виде ограничения жареного, острого, соленого и всего раздражающего слизистые оболочки

● Палифермин (рекомбинантный фактор роста кератиноцитов) демонстрирует высокую эффективность в отношении профилактики мукозитов различных локализаций и является наиболее патогенетически обоснованным препаратом. Но, к сожалению, в РФ он пока не доступен.

● Объём помощи пациентам с мукозитами определяется степенью тяжести поражения (иначе говоря - Grade по CTCAE 5.0). Главные вопросы, которые необходимо решить:

- нужна ли системная обезболивающая терапия и если да, то есть ли необходимость в применении опиоидных анальгетиков?

- необходима ли модификация диеты или переход на парентеральное/зондовое питание?

- показана ли пациенту интенсивная медикаментозная (в том числе антибактериальная) терапия или хирургическое вмешательство?

На все эти вопросы помогает ответить определение степени тяжести мукозита по критерием CTCAE 5.0

● Существует множество лечебных мероприятий, которые не зарекомендовали себя в отношении мукозитов, но которые периодически применяются в клинической практике. К ним относится: полоскание полости рта хлоргексидином, применение пентоксифиллина, а также рутинное профилактическое применение Г - КСФ и антибактериальных препаратов. Применение последних в условиях потенциального риска возникновения мукозита чревато возможностью развития псевдомембранозного колита.