Онкодайджест, Март

Виктория Миргородская

Навигация

1. Что FDA одобрили в марте
2. Исследования препаратов для лечения рака почки и мочеполового тракта
3. Исследования препаратов для лечения рака легкого
4. Сборная солянка (гастроинтестинальная стромальная опухоль, рак предстательной железы, рак молочной железы и рак яичников)

1. Мартовские одобрения от FDA

FDA одобрили тивозаниб для лечения рецидивирующего или рефрактерного почечно-клеточного рака

10 марта FDA одобрили тивозаниб (Fotivda) — препарат, относящийся к классу ингибиторов киназы, для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной почечно-клеточной карциномой, прошедших 2 или более курса предшествующей системной терапии.

Препарат одобрен на основании открытого рандомизированного многоцентрового исследования TIVO-3, в котором сравнивали эффективность тивозаниба и сорафениба среди пациентов с рефрактерным или рецидивирующим распространенным раком почки, которые ранее получали 2 или 3 курса лечения (в котором был использован, по крайней мере, один ингибитор киназы VEGFR, и это был не сорафениб или тивозаниб).

Пациентов (n=350) рандомизировали на 2 группы (1:1): первая принимала тивозаниб в дозе 1,34 мг перорально каждые 28 дней в течение 3-х недель (21-го дня), вторая — сорафениб в дозировке 400 мг 2 раза/день, перорально, до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

Первичной конечной точкой стала выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП). Другими конечными точками стали общая выживаемость (ОВ) и частота объективного ответа (ЧОО).

Результаты оказались следующие:

Самыми частыми (≥20%) побочными эффектами, связанные с приемом тивозаниба, стали усталость, гипертензия, диарея, снижение аппетита, тошнота, дисфония, гипертиреоидизм, кашель и стоматит. Наиболее частыми осложнениями 3 и 4 степени (≥5%) были снижение натрия, повышение липазы и снижение фосфата.

Рекомендуемая доза тивозаниба составляет 1,34 мг один раз в день (с едой или без) в течении 21 дня подряд каждые 28 дней (то есть три из четырех недель) до момента прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Одобрение тивозаниба — очень хорошая новость для врачей и сильно предлеченных пациентов, но данный препарат пока не зарегистрирован в России.

Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией одобрен FDA для лечения распространенного рака пищевода

22 марта, FDA одобрили комбинацию пембролизумаба с ХТ на основе платины и фторпиримидина для пациентов с метастатической или местно-распространенной карциномой пищевода или гастроинтестинального перехода, которые не являются кандидатами для оперативного вмешательства или химиолучевой терапии.

Опухоль гастроинтестинального перехода — это опухоль, эпицентр которой может быть расположен в 1-5 см от этого самого перехода.

Эффективность комбинации проверялась в мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании KEYNOTE-590, включавшем 749 пациентов с данным типом рака, которым не была показана операция или химиолучевая терапия. Рандомизировали пациентов на две группы (1:1), первая группа получала пембролизумаб с цисплатином и фторурацилом, вторая — плацебо с цисплатином и фторурацилом, до момента наступления неприемлемой токсичности или прогрессирования болезни.

Участники испытания принимали пембролизумаб в дозе 200 мг в/в каждые 3 недели, цисплатин — 80 мг/м2/день в/в каждые 3 недели, и 5-фторурацил 800 мг/м2/день в/в с 1-го по 5-й день (120 часов).

Оценивали эффективность с помощью ОВ и ВБП:

Наиболее частые осложнения , возникшие у ≥ 20% пациентов — это тошнота (ссылка-приглашение заглянуть в наш кейс, посвященный данному побочному явлению), запор, диарея, рвота, стоматит, утомляемость, снижение аппетита и потеря веса.

Рекомендуемая доза пембролизумаба при раке пищевода — 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

Рак пищевода и гастроэзофагеального перехода отличается агрессивностью и плохим прогнозом, поэтому каждый шаг к продлению жизни и качества жизни пациента — это здорово. А еще, меньше, чем 2 года назад, пембролизумаб в монотерапии был также одобрен FDA для лечения опухолей пищевода с гиперэкспрессией PD-L1.

2. Рак почки и мочеполового тракта

Пембролизумаб показал эффективность в лечении несветлоклеточного рака почки

В ходе II фазы когортного исследования KEYNOTE-427 (результаты опубликованы в Journal of Clinical Oncology) выяснили, что пембролизумаб эффективен в качестве монотерапии первой линии при лечении распространенной несветлоклеточной карциномы почки.

В данном испытании 165 пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком получали пембролизумаб в дозировке 200 мг каждые 3 недели до момента развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания.

• Среди них у 102 участников PD-L1 (CPS) ≥ 1.
• У 71,5% был папиллярный рак, у 12,7% - хромофобный, у 15,8% - неклассифицированный гистологический подтип.

Первичной конечной точкой стала частота объективного ответа (ЧОО).

Результаты среди всех участников оказались следующими:

• Объективный ответ наблюдался у 44 пациентов (26,7%), полный ответ - у 11 (6,7%).
• Уровень контроля заболевания в течение 6 и более месяцев составил 43,0% (в т.ч. среди пациентов со стабильным течением)
• В целом, у 55,2% отмечалось уменьшение целевых участков поражения, в том числе у 12,1% уменьшение составило ≥80%.
• Медиана продолжительности ответа составила 29,0 месяцев, при этом у 59,7% участников ответ длился 12 и более месяцев.
• Медиана ВБП составила 4,2 месяца. ВБП за 12 месяцев - 24,7%, за 24 месяца - 18,6%.
• Медиана ОВ составила 28,9 месяцев. ОВ за 12 месяцев - 73,2%, за 24 месяца - 58,4%.

В таблицах ниже представлены сравнительные данные среди разных когорт участников:

1 of 3

Наиболее частыми побочными эффектами любой степени, связанными с лечением, стали зуд (20,0%) и гипотиреоз (14,5%). Осложнения ≥ 3 степени наблюдались у 17% пациентов, наиболее частыми среди них были колит (1,8%) и утомляемость (1,8%). Иммуноопосредованные нежелательные явления наблюдались у 32,7% пациентов (степень ≥ 3 у 8,5%), наиболее распространенными из которых были гипотиреоз (15,8%), гипертиреоз (6,7%), колит (2,4%) и гепатит (2,4%). Осложнения привели к смерти у восьми пациентов, причем смерть двух пациентов считается связанной с лечением (1 из-за пневмонии и 1 из-за остановки сердца).

Доля несветлоклеточного рака почки, конечно, меньше в общей структуре (до 25%), чем светлоклеточного (примерно 75%), но ему все-таки уделяется несоразмерно меньше внимания. Монотерапия первой линии пембролизумабом продемонстрировала многообещающую противоопухолевую активность при несветлоклеточном почечно-клеточном раке

Сразу в двух исследованиях сунитиниб проигывает в лечении распространенного рака почки

Результаты испытания CLEAR показали увеличение ВБП при лечении пациентов с рааспространенным раком почки с помощью ленватиниба в комбинации с пембролизумабом или эверолимусом в сравнении с сунитинибом. Кроме того, в группе пациентов, принимавших ленватиниб с пембролизумабом, увеличился показатель общей выживаемости.

CLEAR - это открытое испытание, в котором приняли участие 1069 пациентов с отсутствием какой-либо первичной системной терапии. Участники были рандомизированы 1:1:1 на группы, в которых принимали:

1. по 20 мг ленватиниба 1 раз/день и 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели
2. по 18 мг ленватиниба 1 раз/день и эверолимус 5 мг 1 раз/день
3. по 50 мг сунитиниба 1 раз/день каждые 4 недели с перерывом на 2 недели

Первичная конечная точка исследования - ВБП в ITT-популяции.

Результаты оказались следующими:

1. Медиана ВБП в группе ленватиниб/пембролизумаб составила 23,9 месяца (в сравнении с сунитинибом HR = 0.39, P < .001), в группе ленватиниб/эверолимус - 14,7 месяца (в сравнении с сунитинибом HR = 0.65, P < .001), в группе сунитиниба - 9,2 месяца (95% CI = 6.0–11.0 месяца).
2. Медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп. ОВ через 2 года в группе ленватиниб/пембролизумаб составила 79,2%, в группе ленватиниба/эверолимуса 66,1%, в группе сунитиниба - 70,4%. Как видите, значительное преимущество в ОВ в сравнении с сунитинибом наблюдается в группе ленватиниб/пембролизумаб (HR = 0,66, P = 0,005), в отличие от применения ленватиниба/эверолимуса (HR = 1,15, P = 0,30).
3. ЧОО в группе ленватиниб/пембролизумаб составила 71,0% (HR = 1,97 — в сравнении с сунитинибом) , в группе ленватиниб/эверолимус 53,5% (HR = 1,48 — в сравнении с сунитинибом) и 36,1% в группе сунитиниба. Полный ответ наблюдался в 16,1%, 9,8% и 4,2% из трех групп.

Откуда тут все эти цифры, и, в частности, для чего придумали P-value, можно узнать тут :)

Осложнения ≥ 3 степени произошли среди 82,4% участников группы ленватиниб/пембролизумаб (наиболее часто - артериальная гипертензия у 27,6%, диарея у 9,7%), среди 83,1% - в группе ленватиниб/эверолимус (чаще всего артериальная гипертензия у 22,5%, диарея у 11,5% пациентов) и у 71,8% - в группе сунитиниба (чаще всего - гипертония у 18,8%, диарея у 5,3%).

Побочные эффекты привели к прекращению лечения у 37,2% пациентов в группе ленватиниба/пембролизумаба, у 27,0% - в группе ленватиниба/эверолимуса, и у 14,4% в группе сунитиниба.

Во втором исследовании - CheckMate 9ER оценивали эффективность терапии первой линии с помощью ниволумаба/кабозантиниба в сравнении, опять же, с сунитинибом при лечении распространенного почечноклеточного рака. Количество пациентов,принявших участие в испытании - 651.

В январских новостях мы уже говорили о том, что результаты данного исследования привели к одобрению FDA комбинации ниволумаба и кабозантиниба, и приводили цифры медианы ВБП: 16,6 месяца в группе ниволумаб/кабозантиниб против 8,3 месяца в группе сунитиниба (HR = 0,51, P <0,001).

В целом, комбинации продолжают удерживать позиции в сравнении с монотерапией: одна из них уже одобрена, вторая по-прежнему доказывает свою эффективность.

Адъювантная иммунотерапия в лечении уротелиального рака: успехи и поражения

Начнем, пожалуй, с хороших новостей, а именно, с результатов испытания CheckMate 274, в котором оценивали эффективность адъювантной монотерапии ниволумабом.

Согласно результатам III фазы двойного слепого рандомизированного испытания CheckMate 274 (результаты были представлены на Симпозиуме по раку мочеполовой системы 2021) адъювантная терапия ниволумабом (ингибитор иммунных контрольных точек против PD-1) после радикальной операции улучшила безрецидивную выживаемость при мышечно-инвазивном уротелиальном раке высокого риска независимо от статуса PD-L1.

Немного о том, как обычно лечат данный вид рака:

• Стандартом лечения мышечно-инвазивного уротелиального рака мочевого пузыря, мочеточника и почечной лоханки является радикальная цистэктомия ± неоадъювантная терапия цисплатином.
• Многим из пациентов нельзя назначить цисплатин из-за проблем с почками.
• Касательно адъювантного лечения нет достаточной доказательной базы в отношении пациентов, которые не получали неоадъювантное лечение, а также тех, у кого сохранилась остаточная опухоль после терапии неоадъювантным цисплатином.

В данном исследовании 709 пациентов были распределены на 2 группы: одна (n=353) получала ниволумаб (240 мг каждые 2 недели), а вторая (n=356) - плацебо на срок до года.

Ко-первичными конечными точками стали безрецидивная выживаемость в ITT-популяции и в PD-L1 популяции.

У большинства пациентов была опухоль мочевого пузыря (79%), у остальных - опухоли верхних отделов мочеполового тракта; 40% имели PD-L1-положительное заболевание, а 43% ранее получали неоадъювантную терапию.

• Безрецидивная выживаемость в ITT-популяции составила 21 месяц у пациентов, получавших ниволумаб, по сравнению с почти в 2 раза меньшим значением - 10,9 месяцев - для тех, кто получал плацебо. Произошло снижение частоты рецидивов или смерти на 30% в пользу ниволумаба (P <0,001).
• В PD-L1-положительной популяции (≥ 1%) преимущество безрецидивной выживаемости при применении ниволумаба было еще более устойчивым, при этом медиана безрецидивной выживаемости не была достигнута для пациентов, леченных ниволумабом, по сравнению с 10,8 месяцами в группе плацебо: риск рецидива или смерти был меньше на 47% в группе ниволумаба (P <0,001).
• Улучшилась безрецидивная выживаемость на 38% при применении ниволумаба в ITT-популяции у пациентов с опухолями мочевого пузыря, но у пациентов с опухолями лоханки или мочеточников никакого улучшения не произошло
• В группе пациентов с PD-L1-отрицательным (<1%) лечением также по-прежнему отдается предпочтение ниволумабу, что на 18% (при анализе безрецидивной выживаемости) лучше по сравнению с плацебо.

Токсичность была несколько хуже в группе ниволумаба, наиболее частыми побочными эффектами были зуд, усталость, диарея и сыпь. В целом осложнения степени ≥ 3 были зарегистрированы у 42,7% пациентов, получавших ниволумаб, по сравнению с 36,8% пациентов, получавших плацебо, но связанные с лечением нежелательные явления ≥ 3 степени наблюдались у 17,9% против 7,2%, соответственно. Прекращение лечения из-за токсичности произошло у 14% пациентов в группе ниволумаба по сравнению с 2,3% пациентов, которые получали плацебо.

Параллельно стало известно о результатах III фазы исследования IMvigor010, в котором никакого улучшения безрецидивной выживаемости при использовании адъювантного атезолизумаба у пациентов с мышечно-инвазивной уротелиальной карциномой не произошло.

В данном открытом испытании 809 пациентов были рандомизированы на 2 группы: первая получала атезолизумаб по 1200 мг каждые 3 недели по продолжительности всего 16 циклов или до 1 года, вторая — просто наблюдалась.

Первичной конечной точкой стала безрецидивная выживаемость в ITT-популяции.

Результаты:

• Медиана безрецидивной выживаемости в группе атезолизумаба составила 19,4 месяца, в группе наблюдения — 16,6 месяца (HR=0,89, P=.24). При этом 18-месячный показатель медианы составил 51% против 49%.
• Результаты анализа подгрупп были схожи с первичным анализом: экспрессия PD-L1 не повлияла на ответ на лечение.
• ОВ через 12 месяцев составила 88% против 81%, через 18 месяцев — 79% против 73%.
• Последующую противоопухолевую терапию получали 31% и 34% пациентов, включая ХТ у 27% и 25%, иммунотерапию у 9% и 21%, таргетную терапию у 5% и 2%, в группе атезолизумаба и контрольной группе, соответствено.

Осложнения любой степени имели место у 94% пациентов в группе атезолизумаба и у 79% пациентов в группе наблюдения. Связанные с лечением побочные эффекты 3-4 степени наблюдались у 16% пациентов в группе атезолизумаба, наиболее частыми из которых были артралгия (n = 5), колит (n = 4) и повышение уровня АЛТ (n = 4). Серьезные осложнения произошли у 31% пациентов по сравнению с 18%. Побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов в группе атезолизумаба. Смертельный исход, связанный с лечением (острый респираторный дистресс-синдром), произошел у одного пациента в группе атезолизумаба.

Какие же мы можем сделать выводы? Ниволумаб работает, а атезолизумаб нет? Не совсем так. Скорее, нужно сравнить изначальный «фон» исследования: в обоих из них была схожая популяция и применяли иммунотерапию. Но мы пока не знаем результаты общей выживаемости в испытании с ниволумабом, а данные предоставленные вторым исследованием заставляют подходить к этому вопросу критично. Тем не менее, было бы здорово, если бы появился прогресс в адъювантном лечении мышечно-инвазивной уротелиальной карциномы.

Препарат LuPSMA улучшает ответ по измерению уровня ПСА в сравнении с кабазитакселом у пациентов с метастатическим РПЖ

Появились результаты II фазы австралийского исследования TheraP, в котором сравнивали эффективность LuPSMA с кабазитакселом при метастатическом гормон-устойчивом (устойчивым к кастрации) раке предстательной железы. Применение LuPSMA было связано с повышенным уровнем ответа опухоли при измерении ПСА.

TheraP — это открытое рандомизированное мультицентровое испытание, в котором приняли участие 200 мужчин с подтвержденной гиперэкспрессией ПСМА по результатам ПЭТ-КТ.

Участники были распределены на 2 группы: первая группа (n=98) получала LuPSMA в дозировке 6.0-8.5 Гбк (гигабеккерель) в/в каждые 6 недель до 6 циклов, вторая (n=85) — кабазитаксел 20 мг/м2 в/в каждые 3 недели до 10 циклов.

Первичная конечная точка испытания — снижение ПСА на 50% и более от исходного значения в ITT-популяции.

• В ITT-популяции ответ по уровню ПСА наблюдался у 65 пациентов (66%) в группе LuPSMA по сравнению с 37 (37%) в группе кабазитаксела (разница = 29%, P = 0,0016).
• И выживаемость без прогрессирования по результатам лучевого обследования, и выживаемость без прогрессирования по уровню ПСА были продлены в группе LuPSMA (HR = 0,63, P = 0,0028) с аналогичными результатами, как в отношении первой (HR = 0,64, P = 0,0070), так и второй (HR = 0,60, P = 0,0017).

Осложнения 3-4 степени возникли в 33% случаев при лечении с помощью LuPSMA и в 53% при терапии кабазитакселом. В группе LuPSMA была более высокая частота тромбоцитопении 3-4 степени (11% против 0%) и более низкая частота нейтропении 3-4 степени (4% против 13%) и фебрильной нейтропении (0% против 8%). Диарея 3-4 степени (5% против 1%) и гематурия (6% против 1%) чаще встречались в группе кабазитаксела. Смертей, связанных с лечением, не наблюдалось.

Таким образом, LuPSMA показывает действительно обнадеживающие результаты в терапии гормон-устойчивого РПЖ, но, необходимо заметить, что данный препарат пока не доступен в России, и, к тому же, является чрезвычайно дорогим.

3. Рак легкого.

Новые данные по препарату для лечения ROS1-положительного рака легкого

В Journal of Clinical Oncology появились обновленные данные исследований энтректиниба I/II фаз среди пациентов с распространенным ROS1-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), которые показывают, что применение препарата по-прежнему ассоциировано с клиническим улучшением, в том числе для пациентов с метастазами в ЦНС.

В 2019 году энтректиниб был одобрен FDA для лечения взрослых с ROS1-позитивным метастатическим НМРЛ по результатам первичного анализа данных испытаний.

Подробнее про ROS1 и с чем его едят можно узнать, посмотрев лекцию Андрея:

Анализ включал данные 161 пациента, которые приняли участие в I или II фазе одного из следующих испытаний:

• ALKA-372-001
• STARTRK-1
• STARTRK-2

Участники получали энтректиниб в дозировке ≥ 600 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, наблюдение длилось от 6 месяцев.

Первичная системная терапия не проводилась у 37% пациентов, одна линия проводилась среди 40%, две и больше линий среди 23%. Всего 46 пациентов имели метастазы в ЦНС при исходной оценке (во всем что касается метастазирования нельзя не сослаться на прекрасную статью, посвященную данному процессу).

Что было обнаружено:

• У 108 пациентов (67,1%) выявлен объективный ответ, среди них полный - у 14 (8,7%).
• Средняя продолжительность ответа составила 15,7 месяца (95% CI = 13.9–28.6 месяца), через 12 месяцев ответ на лечение сохранился у 63% пациентов.
• Медиана ВБП составила 15,7 месяца, значение ВБП за 12 месяцев - 81%.
• Среди 46 пациентов с метастазами в ЦНС, интракраниальный ответ был обнаружен у 24 (52,2%), включая полный ответ в 8 случаях (17,4%). Медиана интракраниальной ВБП составила 8,3 месяца, значение данной ВБП за 12 месяцев - 44%.

Новых данных относительно осложнений, связанных с лечением, в сравнении с первичным анализом получено не было.

Таким образом, энтректиниб продолжает демонстрировать высокий уровень клинической пользы и ответа для пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ, в том числе для пациентов с метастазами в ЦНС.

Еще один провал иммунотерапии в лечении МРЛ

В III фазе испытания CheckMate 451 не было обнаружено улучшения общей выживаемости при применении комбинации ниволумаб/ипилимумаб по сравнению с плацебо в качестве поддерживающей терапии при распространенном мелкоклеточном раке легкого (МРЛ).

В данном двойном слепом исследовании участвовали 834 пациента с отсутствием прогрессии опухоли после 4-х или менее курсов химиотерапии первой линии.

Они получали следующую терапию:

• Ниволумаб 1мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг один раз в 3 недели в течение 12 недель с последующим приемом ниволумаба в дозе 240 мг один раз каждые 3 недели (n=279);
• Ниволумаб по 240 мг 1 раз в 2 недели (n = 280);
• Соответствующее плацебо (n = 275).

Лечение продолжалось ≤ 2 лет или до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Первичной конечной точкой была общая выживаемость при приеме ниволумаба/ипилимумаба по сравнению с плацебо. Вторичные конечные точки: ОВ с ниволумабом по сравнению с плацебо, с последующим сравнением ВБП.

Результаты испытания:

Много разных графиков:

Связанные с лечением побочные явления 3-4 степени наблюдались у 52,2% пациентов в группе комбинированной терапии, 11,5% пациентов в группе ниволумаба и 8,4% пациентов в группе плацебо. Серьезные осложнения возникли у 37,4%, 6,1% и 2,9% пациентов. Связанная с лечением смерть наступила у семи пациентов в группе комбинированной терапии (из-за рабдомиолиза, миокардита, печеночной недостаточности, лимбической энцефалопатии, миастении, энцефалита и иммунного колита), одного пациента в группе ниволумаба (из-за энцефалита) и одного пациента. в группе плацебо (из-за пневмонита).

Получается, что в качестве поддерживающей терапии при МРЛ иммунотерапия пока что не работает.

4. Все остальное.

Адъювантный иматиниб подтвердил свою эффективность у некоторых пациентов с локализованной ГИСО

В 2004 году было начато межгрупповое рандомизированное исследование адъювантного иматиниба по сравнению с отсутствием дальнейшей терапии после операции R0-R1 у пациентов с локализованными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST) высокого и среднего риска. Результаты промежуточного анализа были опубликованы в 2015 году по рекомендации независимого комитета по обзору данных. На данный момент стали известны окончательные результаты исследования.

В III фазе рандомизированного открытого многоцентрового исследования пациенты были рандомизированы для 2-летнего приема иматиниба в дозе 400 мг в день или отказа от дальнейшей терапии после операции.

Первичной конечной точкой была выживаемость без неудач иматиниба, а безрецидивная выживаемость, безрецидивный интервал, общая выживаемость и токсичность стали вторичными конечными точками.

В период с января 2005 г. по октябрь 2008 г. было рандомизировано 908 пациентов: 454 в группу иматиниба и 454 пациента в группу наблюдения (всего подошли для испытания 835 пациентов). Средний период наблюдения - 9,1 года.

Результаты испытания:

• 5 (10)-летняя выживаемость без неудач при приеме иматиниба составила 87% (75%) в группе иматиниба по сравнению с 83% (74%) в группе контроля (HR = 0,87, P = 0,31);
• Безрецидивная выживаемость составила 70% против 63% через 5 лет и 63% против 61% через 10 лет (HR = 0,71, P = 0,002);
• ОВ составила 93% против 92% через 5 лет и 80% против 78% через 10 лет (HR = 0,88, P = 0,43).
• Среди 526 пациентов с ГИСО высокого риска, 10-летние выживаемость без неудач при приеме иматиниба и безрецидивная выживаемость составили 69% против 61% и 48% против 43%, соответственно.

1 of 2

Таким образом, как для общей выживаемости, так и для ее потенциального суррогатного критерия, определенного в этом исследовании как выживаемость без неудач иматиниба, данные не показали эффекта в пользу адъювантной терапии иматинибом в целом, но положительная тенденция наблюдалась в когорте высокого риска.

В сопроводительной редакционной статье (к самой публикации результатов) авторы цитируют результаты трех рандомизированных исследований, которые предполагают, что тщательный отбор пациентов для адъювантного иматиниба имеет решающее значение и что, вероятно, необходимо введение адъювантного иматиниба в течение достаточно длительного времени.

Альтернативный путь лечения метастатического HER2-положительного РМЖ с помощью пиротиниба

В китайском исследовании обнаружили, что комбинация необратимого ингибитора pan-HER пиротиниба/капецитабина значительно продлевает выживаемость без прогрессирования по сравнению с лапатинибом/капецитабином у пациенток с HER2- положительным метастатическим раком молочной железы, ранее лечившихся трастузумабом и таксанами.

Если хочется более подробно разобраться в таргетной терапии РМЖ, переходите по этой ссылке, а про химиотерапию, например, таксанов (и других препаратов) рассказывается в Chemotherapy guide.

В III фазе открытого исследования PHOEBE 267 пациентов были случайным образом распределены для получения перорального пиротиниба в дозе 400 мг (n = 134) или лапатиниба в дозе 1250 мг (n = 133) один раз в день плюс капецитабин перорально 1000 мг/м² два раза в день в 1-14 дни 21-дневного цикла. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Первичной конечной точкой стала ВБП. Наблюдение продолжается для регистрации результата общей выживаемости. Средний период наблюдения на момент промежуточного наблюдения составлял 10,5 месяцев в группе пиротиниба и 9,7 месяца в группе лапатиниба.

Результаты промежуточного анализа:

• Медиана ВБП составила 12,5 месяцев в группе пиротиниба по сравнению с 6,8 месяцами в группе лапатиниба (HR = 0,39, P <0,0001). Результаты анализа подгрупп соответствовали общему результату.
• ЧОО составила 67% против 52%, с полным ответом в 5% против 1%, соответственно.
• Показатели клинической пользы (включая стабильность заболевание в течение ≥ 24 недель) составили 73% против 59%.
• Расчетная средняя продолжительность ответа составила 11,1 месяцев по сравнению с 7,0 месяцами.
• Медиана ОВ составила 26,8 месяцев в группе пиротиниба по сравнению с недостигнутой ОВ в группе лапатиниба, ОВ спустя 12 месяцев составляет 90,9% против 80,1 %.

Осложнения степени ≥ 3 возникли у 64% пациентов в группе пиротиниба по сравнению с 43% в группе лапатиниба, причем наиболее частым явлением в группе пиротиниба была диарея (31% против 8% в группе лапатиниба; все 3 степени) синдром стопы (16% против 15%; все 3 степени) и снижение количества лейкоцитов (8% против 2%). Серьезные нежелательные явления произошли у 10% пациентов по сравнению с 8%.

Побочные явления привели к прекращению лечения у 3% пациентов по сравнению с 2%, причем все прекращения считались связанными с лечением. В группе пиротиниба не сообщалось о смертельных исходах, связанных с лечением; одна внезапная смерть в группе лапатиниба считается связанной с лечением.

Коротко говоря, возможно это еще один альтернативный вариант лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим раком груди после трастузумаба и химиотерапии.

Лапатиниб зарегистрирован в России, а пиротиниб — пока что нет.

И в заключение: целых пять исследований, посвященных лечению показали эффективность PARP-ингибиторов в лечении распространенного рака яичников

Что такое PARP-ингибитор? Это препарат, ингибирующий действие фермента поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), который отвечает за репарацию повреждений ДНК за счет поли-АДФ-рибозилирования гистонов. Мы воздействуем с помощью PARP-ингибиторов на опухолевую клетку, чтобы она не смогла восстановить свою ДНК после повреждающего действия химиотерапии, и «ушла в апоптоз».

Краткое содержание каждого из испытаний:

1 of 2

Основные результаты (с деталями и дозировками препаратов можно ознакомиться по ссылкам):

1) SOLO-1. Медиана ВБП для всей популяции составила 56,0 месяцев с олапарибом против 13,8 месяца с плацебо (HR = 0,33). Пятилетняя ВБП составила 48% против 21%, соответственно: то есть через 5 лет почти у половины пациентов, лечившихся олапарибом, не было прогрессирования заболевания.

2) ARIEL4. Первичной конечной точкой стала ВБП. Медиана ВБП составила 7,4 месяца для рукапариба и 5,7 месяца для химиотерапии (HR = 0,64, P = 0,001). Однако рукапариб не был эффективен в небольшой группе пациентов с реверсивными мутациями BRCA: медиана ВБП была короче при применении рукапариба, чем при химиотерапии: 2,9 месяца против 5,5 месяца (HR = 2,77).

3) OVARIO (оценивали эффективность нирапариба). Показатели ВБП в общей популяции составили 90% и 75% через 6 месяцев и 12 месяцев, соответственно. Через 18 месяцев ВБП составила 62% в популяции в целом и 76% в популяции HRD.

4) ENGOT-OV16/NOVA. Нирапариб продемонстрировал статистически значимое улучшение ВБП, независимо от статуса зародышевой линии (у пациентов с мутацией не-зародышевой линии BRCA , HR = 0,45; у пациентов с мутацией BRCA зародышевой линии, HR = 0,27).

5) LIGHT (снова олапариб). Ответы по уровню CA-125 и полные ответы были продемонстрированы во всех четырех когортах пациентов: с мутацией зародышевой линии BRCA, с соматической мутацией BRCA, в когортах с положительным и отрицательным гомологичным дефицитом рекомбинации (HRD). Но, тем не менее, хотя ответы по CA-125 наблюдались во всех четырех когортах наибольшая эффективность наблюдалась у пациентов с мутацией BRCA , с аналогичными результатами для мутаций зародышевой линии и соматических мутаций BRCA . В этих когортах частота ответа CA-125 составила 93% для BRCA зародышевой линии и 70% для соматического BRCA, тогда как частота полного ответа CA-125 составила 68% и 60%, соответственно. Медиана безрецидивной выживаемости также была наибольшей в когортах с мутацией BRCA (примерно 11 месяцев). Среди пациентов с раком яичников при диком типе мутаций BRCA более высокая эффективность отмечена в когорте HRD-позитивных, в сравнении с когортой HRD-негативных.

Что касается побочных эффектов при применении PARP-ингибиторов, они в основном являются гематологическими: тромбоцитопения, анемия, нейтропения. Все, приведенные в данных испытаниях препараты, имеют приемлемый профиль безопасности.

Вывод: во всех пяти исследованиях PARP-ингибиторы показали свою эффективность и безопасность в лечении распространенного рака яичников после предшествующей химиотерапии на основе платины. Кроме того, ученые приводят интересный анализ среди внутриисследовательских когорт участников: например, резистентность к PARP-ингибиторам при наличии реверсивных мутаций BRCA или более высокую эффективность при наличии зародышевых или соматических мутациях BRCA, в сравнении с мутациями дикого типа.