HER2 и рак молочной железы: полная биография (Д. Строяковский)
Глава 1. Эволюция терапии HER2 позитивного рака молочной железы за прошедшие 20 лет.
Рак молочной железы – это несколько различных заболеваний, объединенных общей локализацией первичной опухоли.
Одним из наиболее распространенных и изученных вариантов является HER2 позитивный вариант. Он составляет 18-20% от всего рака молочной железы. Например: если в г. Москве в год заболевает РМЖ ~ 7000 женщин, то значит HER2 позитивных среди них ~ 1250 женщин. При этом наиболее часто данный вариант опухоли встречается у женщин младше 50 лет (но может быть в любом возрасте).
По данным одного из Американских регистров, если разделить женщин с РМЖ по возрасту, то 45% - женщины младше 50 лет, 29% - женщины от 50 до 60 лет, 26% старше 60 лет. Среди женщин старше 50 лет у более чем 75% опухоль гормонопозитивная (ER+, PR+/-). Соответственно, у женщин младше 50 лет существенно чаще встречается HER2 позитивный, гормононегативный вариант и трижды-негативный варианты. Это наиболее агрессивные подтипы.
Среди HER2 позитивного рака молочной железы у около 40% женщин экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторы отрицательная (ER-, PR-), соответственно, у 60% опухоль гормонопозитивная (и HER2 позитивная).
Таким образом, есть 2 подтипа HER2 позитивного рака: люминальный В HER2 позитивный (ER+, PR+/-, HER2 положительный) и нелюминальный HER2 позитивный (ER-, PR, Her2 положительный).
Что же такое HER2 позитивность?
На 17 хромосоме есть участок ДНК, который кодирует наличие рецептора HER2 на клеточной оболочке. Этот рецептор существует в норме на поверхности большинства эпителиальных клеток. При раке молочной железы у части пациенток (~18%) на 17 хромосоме данный участок ДНК начинает многократно повторяться (амплификация), то есть вместо 1 гена HER2 на каждой из 2-х хромосом (от папы и мамы) этих генов становится очень много. Соответственно, происходит многократное увеличение частоты считывания этого гена, и это приводит к тому, что количество рецепторов HER2 на поверхности опухолевых клеток становится многократно больше, чем в норме (гиперэкспрессия). Эти рецепторы как «антенны» торчат из мембраны опухолевых клеток и начинают слипаться с другими такими HER2-«антеннами», и также могут слипаться с соседними другими «антеннами» (Her1, Her3, Her4). Это приводит к генерации сигнала внутрь ядра опухолевой клетки – «плодись и метастазируй».
Чтобы определить, если ли HER2 гиперэкспрессия на поверхности опухолевых клеток, проводят ИГХ-исследование
Могут быть 4 варианта иммуногистохимического проявления HER2 на поверхности опухолевых клеток:
У большинства HER2 позитивных опухолей с помощью ИГХ удается сразу установить HER2 позитивность (то есть ответ HER2 3+)
Но у около 10% пациенток ИГХ экспрессия не дотягивает для HER2 3+, и врач получает ответ HER2 2+. В этом случае показано исследование FISH (флуоресцентная гибридизация in situ). Но даже в этом случае не всегда удается до конца точно установить HER2 статус, так как иногда повторов гена бывает мало (амплификация низкой степени). Иногда опухоль отличается неоднородностью, то есть в части опухолевых клеток есть выраженная амплификация гена HER2, а в части - ее нет. Такие случаи считаются сложными для трактовки. Поэтому каждые 3-5 лет происходят уточнения и дополнения к руководству по трактовке HER2 позитивности.
Надо сказать, что заложенная ошибка метода (в очень качественной лаборатории) составляет в районе 5%, то есть, если в г. Москве 7000 женщинам проводится ИГХ исследование для уточнения биологического типа рака молочной железы в год, то ошибка имеет место быть как минимум у 350 женщин в ту или иную сторону.
Хуже, когда HER2 позитивная опухоль определена, как HER2 негативная – это означает, что пациентка не получит должного лечения. Если же HER2 негативная опухоль диагностирована как HER2 позитивная, то в этом случае женщина получает избыточное таргетное лечение, но так как токсичность данного лечения в целом мала, на мой взгляд, от этого и вреда будет меньше. На самом деле, частота ошибок в рутинном определении HER2 статуса намного больше, чем 5%, поэтому так важно, чтобы онкопатологические лаборатории проводили исследования действительно высокого качества.
Эта форма опухоли – HER2 позитивный рак молочной железы, - важна тем, что еще 15-20 лет назад считалась наиболее агрессивной и летальной среди всех вариантов РМЖ. Однако в настоящее время, благодаря интеграции таргетной терапии, эта опухоль стала самой курабельной.
Основные таргетные препараты для HER2 позитивного РМЖ:
- Трастузумаб - моноклональное антитело к рецептору HER2 на поверхности опухолевых клеток
2. Лапатиниб (малая молекула) – внутриклеточный ингибитор HER2 рецептора. HER2 как бы прошивает насквозь мембрану опухолевой клетки, поэтому у него есть внутриклеточная часть
3. Пертузумаб - моноклональное антитело к поверхности рецептора HER2, но имеющее другую точку воздействия, отличную от трастузумаба, которое мешает склеиванию рецепторов семейства Her (Her1, Her2, Her3, Her4). Пертузумаб эффективен только с трастузумабом или трастузумаб-эмтанзином
4. Трастузумаб-Эмтанзин - это сложная молекула, в которой трастузумаб соединен с очень сильным цитостатиком. Опухолевая клетка, пытаясь избавится от трастузумаба, как бы его «съедает» его, погружает часть мембраны с ним внутрь себя в виде вакуоли, затем разрушает эту вакуоль, и тут освободившийся сильный цитостатик разрушает опухолевую клетку изнутри – этакий «Троянский конь».
Как все начиналось
История создания препаратов анти-HER2 направленности существует около 25 лет. В 1998 году в США был зарегистрирован препарат трастузумаб в комбинации с химиотерапией в качестве 1-ой линии лечения метастатического рака молочной железы (то есть, паллиативное противоопухолевое лечение женщин с впервые выявленными метастазами).
Было проведено клиническое исследование: пациенток с впервые выявленными метастазами HER2 позитивного РМЖ делили на 2 группы: половина получала химиотерапию (или доксорубицин-содержащую или паклитаксел- содержащую), половина такую же химиотерапию + трастузумаб. Средняя продолжительность жизни (общая выживаемость (ОВ)) составила в контрольной группе 20 месяцев (чуть более 1,5 лет), а группе с трастузумабом - 25 месяцев (более 2-х лет).
На тот момент результаты этого исследования выглядели не очень значительным, но все-таки эволюционным шагом в лечении метастатического рака молочной железы. Разница в продолжительности жизни в 5 месяцев была не очень впечатляющая, но впервые удалось перешагнуть порог в 2 года средней продолжительности жизни в этой когорте пациенток. В реальной клинической практике всего 20 лет назад половина женщин с метастатическим HER2 позитивным раком молочной железы умирали спустя около полутора лет. В основном метастазы поражали печень, легкие, кости.
У женщин с гормонопозитивным и HER2 позитивным РМЖ гормонотерапия была неэффективна, и только химиотерапия давала короткий эффект. Причем в странах Запада пациенткам были доступны помимо доксорубицина также таксаны (паклитаксел и доцетаксел с середины 90-х годов, затем капецитабин,винорелбин, препараты платины, гемцитабин). В нашей стране в то время мы могли использовать только доксорубицин и циклофосфан, а также другие «старые» цитостатики. Таксанов, капецитабина, винорелбина и гемцитабина практически не было, а тем более трастузумаба (его стоимость на 1 цикл терапии была в районе 3000$). Соответственно картина течения болезни была удручающей для большинства пациенток.
Глава 2. Революция.
Поворотным днем в лечении HER2 позитивного рака молочной железы стало 15 мая 2005 года, когда на конференции ASCO в Орландо были доложены результаты исследований адъювантной терапии HER2 позитивного рака молочной железы.
Адъювантная терапия – это терапия, которая применяется после хирургического лечения (операции по удалению первичной опухоли: мастэктомии или радикальной секторальной резекции) для снижения риска прогрессирования заболевания. Адъювантная терапия имеет место быть у больных I, II, III стадиями (в основном II и III стадиями) заболевания. Хорошо известно, что на момент операции, когда стадия рака не IV, у большинства пациентов уже имеются микрометастазы, которые могут быть где угодно. Эти микрометастазы никак себя не проявляют и их невозможно определить никакими методами (УЗИ, Рентген, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, анализы крови и т.д.). Но из этих микрометастазов, впоследствии, разовьются макрометастазы, которые и переведут болезнь в неизлечимую фазу. При наличии отдаленных метастазов, неважно, были ли они выявлены сразу (в дебюте заболевания) или после радикальной операции, болезнь (метастатический рак молочной железы) считается неизлечимой. Поэтому задача адъювантной терапии - уничтожить микрометастазы (где бы они не находились) и тем самым излечить как можно больше пациенток. Минусом адъювантной (профилактической) терапии является тот факт, что, когда ее проводишь, то не знаешь, кому конкретно она поможет. Это лечение не самого пациента, а его риска. Тем не менее, адъювантная лекарственная терапия локальных форм рака молочной железы (I-III стадий) является одним из самых необходимых этапов лечения. Важно разумно и правильно объяснить риски, потенциальную пользу и возможные осложнения лечения; очень важно выбрать научно обоснованную и наиболее эффективную программу, с наименьшим токсическим профилем.
Итак, 15 мая 2005 года на конференции ASCO в Орландо были доложены 2 Late Breaking Abstracts: результат Европейского исследования HERA (в котором, в том числе, принимали участие и российские исследователи) и объединенный анализ 2-х американских исследований, посвященных добавлению трастузумаба к адъювантной химиотерапии при I-III стадиях HER2 позитивного РМЖ.
Я прекрасно помню этот день, предварительные результаты были засекречены, была только информация, что исследования прошли успешно. В зале, где проходил доклад было, вероятно, несколько десятков тысяч человек (такого количества я больше ни разу не видел) – это прекрасно отражает огромную роль рака молочной железы среди онкологических заболеваний. Врачи со всего мира очень плотно стояли друг рядом с другом, стояла фантастическая тишина, все боялись пропустить хоть одно слово. Я тоже был в зале, вместе с русскими коллегами, и мы слушали, затаив дыхание. Результаты оказались ярче, чем все наши самые оптимистические предположения. В исследовании HERA, где контингент пациенток был несколько менее запущен (было больше I и II стадий), добавление трастузумаба привело к уменьшению числа прогрессирующих пациентов в первые 3 года в два раза. Но самое большое впечатление произвели объединенные результаты 2-х американских исследований (в основном II и III стадии), где к антрациклин и паклитаксел-содержащему режиму химиотерапии (на тот момент это уже было стандартом в США, мы еще и близко не могли так делать), был добавлен трастузумаб. В 2-х исследованиях участвовала 3351 женщина. В группе без трастузумаба в ближайшие 4 года после операции прогрессирование наблюдалось в среднем у 33% пациенток, тогда как в группе с Трастузумабом прогрессирование было только у 15%. Риск смерти от рака молочной железы снизился с 14% до 8%.
Если перевести это в понятные цифры, то арифметика будет следующей: возьмем 100 женщин с HER2 позитивным раком молочной железы, со II или III стадией, после радикальной операции. Среди ста женщин, которым будет проведена адъювантная химиотерапия доксорубицином и циклофосфаном, затем паклитакселом, у 33 в дальнейшем проявятся метастазы рака молочной железы (и этих женщин вылечить уже будет невозможно, их лечение паллиативное) и 14 из них уже погибнет от этой формы рака. Если этим же женщинам, к той же самой терапии добавить трастузумаб, то через 4 года метастазы разовьются только у 15 из них, и погибнет от рака 8 женщин.
Результаты исследований адъювантной терапии HER2 позитивного рака молочной железы кардинально изменили действующую практику в контексте профилактического лечения. Тогда (в мае 2005 года) мы были с одной стороны восхищены, и удручены с другой – потому что трастузумаб был нам недоступен (он был в стране, но его стоимость была фактически запретной для применения). Ситуацию удалось изменить, только на рубеже 2009-11 годов. С 2012 года, в Москве практически все пациентки с HER2 позитивным раком уже были обеспечены трастузумабом. К этому времени также удалось полностью обеспечить всех нуждающихся пациенток таксанами, благодаря выходу аналогов паклитаксела на наш рынок.
Глава 3. Новые горизонты
Следующим этапом использования таргетной терапии при HER2 позитивном РМЖ стало его применение в плане неоадъювантной терапии.
Неоадъювантная терапия – это терапия при локальных стадиях (I-III), которая проводится перед операцией. Основной целью данной терапии является оценить эффективность лекарственного лечения непосредственно на первичную опухоль и метастазы в локорегионарные лимфоузлы, постараться ее уменьшить. В некоторых случаях это позволит сделать органосохранную операцию. При агрессивных подтипах рака молочной железы (HER2 позитивном и трижды-негативном) на неоадъювантной химиотерапии у значительной части пациенток удается добиться полного морфологического регресса опухоли (полный лечебный патоморфоз – рCR). Полный лечебный патоморфоз оценивается по результатам гистологического исследования после удаления первичной опухоли и подмышечных л/у. Если рCR достигнут, то это является суррогатом элиминации микрометастазов рака у подавляющего числа пациенток. У тех же, у кого не удалось добиться pCR это означает, что имеется относительно высокая вероятность сохранения микрометастазов, из которых через какое-то время, разовьются метастазы и болезнь уже нельзя будет вылечить (или почти нельзя вылечить).
Отсутствие рCR ведет к необходимости разработки стратегии послеоперационной терапии, которая снизит риск прогрессирования. Критерием pCR является отсутствие опухолевых клеток (за исключением возможного наличия клеток рака in situ) в области, где ранее находилась первичная опухоль и в подмышечных л/у (ypT0(or in situ)ypN0).
При HER2 позитивном подтипе у больных с II и III стадией рака неоадъювантная терапия стала основным подходом к лечению за последние 10 лет.
Вариантами химиотерапии являются: антрациклин + таксан-содержащие схемы (например: 4 доцетаксел 75/3 недели или 12 паклитаксел 80/ежененедельно, затем 4 АС (FAC, FEC, EC) или доцетаксел 75 + карбоплатин AUC6 каждые 3 недели - 6 циклов). К этой терапии должен быть добавлен трастузумаб (как минимум).
Достижение полного лечебного патоморфоза (pCR) выражается в повышении выживаемости без прогрессирования (EFS - event free survival или DFS disease free survival).
Выживаемость без прогрессирования отражает тенденцию к повышению общей выживаемости (OS – overall survival).
Таким образом, основная цель неоадъювантной терапии – достижение pCR.
Вероятность достижения pCR у больных c HER2+, которые получают только химиотерапию – без трастузумаба или иных вариантов таргетной терапии следующая (метаанализ Cortazar – это очень большой анализ клинических исследований в области неоадъювантной терапии РМЖ):
Гормонопозитивные (HR+) ~ 18,3% (15-21%)
Гормононегативные (HR-) ~ 30,2% (26-34%)
Вероятность достижения pCR у больных с HER2+, которые получают химиотерапию + трастузумаб (Метаанализ Cortazar):
Гормонопозитивные (HR+) ~ 30,9% (26-36%)
Гормононегативные (HR-) ~ 50,3% (45–55%)
Таким образом, добавление трастузумаба к стандартной неоадъювантной химиотерапии повышает вероятность достижения pCR в среднем на 60%.
Исследование HANNAH
В этом исследовании все пациентки с II и III стадиями HER2 позитивного рака молочной железы получили одинаковую химиотерапию и таргетную терапию (половина в/в трастузумаб, вторая половина - подкожный трастузумаб).
По сути, у всех 600 пациенток была одинаковая терапия, разница была лишь в варианте введения таргетного препарата (внутривенно или подкожно).
Схема лечения была такой: 4 доцетаксел 75/кв.м. + трастузумаб каждые 3 недели, затем 4 F(500)E(75)C(500) + трастузумаб, каждые 3 недели, затем операция, затем трастузумаб еще 10 введений +/- адъювантная лучевая терапия (если есть повышенный риск локального рецидива) + гормонотерапия (у гормонопозитивных (HR+)).
Дизайн данного исследования стал эталонным для дальнейших исследований по неоадъювантной терапии HER2 позитивного РМЖ с препаратами биоаналогами трастузумаба.
Из данных исследования HANNAH следует, что достижение полного лечебного патоморфоза pCR приводит к 20% разнице в 3-х летней бессобытийной выживаемости (EFS) и приблизительно 27% разнице в 6-ти летней бессобытийной выживаемости (EFS).
Имеется 10% разница в 6-ти летней общей выживаемости (OS): то есть достижение рCR снижает риск смерти у каждой десятой пациентки за 6 лет.
Пациентки с гормонозависимым (HR+) HER2 позитивным раком имеют меньшую вероятность достижения рCR почти в 2 раза: 23,5% против 45,3%.
Но, если pCR был достигнут - бессобытийная выживаемость лучше, чем у HR- на 9-10%.
Если же pCR не был достигнут, то при HR+ 3-х и 6-ти летняя выживаемость лучше, чем у HR- на 11 и 13% соответственно.
С 3-го до 6-го года риск прогрессирования у тех, у кого был достигнут pCR, составляет 5-6% за 3 года (то есть около 2% в год).
С 3-го до 6-го года риск прогрессирования у тех, у кого не был достигнут рCR составляет 11-13% за 3 года (то есть около 4% в год).
Выводы по исследованию HANNAH:
- полностью подтверждается необходимость достижения pCR как суррогата длительного ответа.
- вероятность pCR выше у HR- негативных пациенток
- У пациенток с гормонопозитивным (HR+) и HER2 позитивным РМЖ, 3-х и 6-ти летняя EFS выше. Применение адъювантной гормонотерапии и меньшая биологическая агрессивность улучшает результаты.
Следующим этапом изучения неоадъювантной терапии HER2+ РМЖ стал: двойная HER2 блокада (трастузумаб + пертузумаб) приводит еще большему повышению вероятности pCR и, как следствие, повышает вероятность бессобытийной выживаемости (EFS).
Исследование KRISTINE III Фазы.
В этом исследовании пациентки с II и III стадиями HER2 позитивного РМЖ были рандомизированы в 2 группы по 220 пациенток:
1 группа: ТСНР (доцетаксел 75/кв.м + карбоплатин AUC 6 + трастузумаб (стандартная доза 6 мг/кг веса, 1-ое введение 8 мг/кг веса) + пертузумаб (стандартная доза – 420 мг, 1-ое введение 840 мг), каждые 3 недели 6 циклов. Затем операция. Затем - трастузумаб + пертузумаб до 1 года суммарно (12 циклов). Гормонотерапия у проводилась у гормонопозитивных пациенток, и лучевая терапия назначалась, если есть факторы риска локального прогрессирования.
2 группа: 6 циклов TD-M1 (трастузумаб-эмтанзин) + Р (пертузумаб). Затем операция, затем ещё 12 циклов трастузумаб-эмтанзин + пертузумаб, каждые 3 недели. Гормонотерапия у проводилась у гормонопозитивных пациенток, и лучевая терапия назначалась, если есть факторы риска локального прогрессирования.
pCR в группе ТСНР был достигнут у 55% пациенток, HR- 73%, HR+ 44%.
pCR в группе T-DM1+P был достигнут у 44% пациенток, HR- 54%, HR+ 35%.
В группе T-DM1+P: 6% пациенток спрогрессировали до операции, в основном с HER2 гетерогенной опухолью, в группе ТСНР никто не прогрессировал на фоне неоадъювантной терапии (удивительный непосредственный результат).
Лучшей группой оказалась ТСНР (221 пациентка)
3 летняя EFS на всю группу 94%
3 летняя IDFS (этот показатель близок к EFS) в группе pCR 97,5%
3 летняя IDFS (близок к EFS) в группе non pCR 84%
Следует отметить, что те пациентки, которые получают адъювантную терапию с III стадией, и те, кто получают неоадъювантную терапию при III стадии – это не одинаковые пациентки.
Пациентки с III стадией, которых можно прооперировать радикально – это клинически (с)T3N1 по местному статусу – «начальная» IIIА стадия. Эти пациентки в 90-е и 2000-е годы рассматривались, как первично-операбельные по первичной опухоли. Тогда, как пациентки с III В и IIIС стадиями (сN2-3 или все варианты сТ4) всегда рассматривались как первично неоперабельные. Эти пациентки практически не включались в адъювантные исследования и практически всегда начинали лечение с предоперационной химиотерапии (неоадъювантной).
Соответственно, в группе с неоадъювантной терапией всегда результаты несколько хуже, чем с адъювантной терапией, независимо от той терапии, которые пациентки получают. Даже если терапия одинаковая. Например, в 2-х американских исследованиях адъювантной терапии 3-х летняя выживаемость без прогрессирования (DFS) с антрациклины + таксаны + трастузумаб – 87%. При использовании точно такой же терапии в неоадъюванте (антрациклины + таксаны + трастузумаб) – 3-х летняя выживаемость без прогрессирования – 75% (на всю группу, независимо от pCR). Просто это разные по распространенности опухоли.
Глава 4. Надежда для всех
Как же быть с пациентками, у которых при применении неоадъювантной терапии не был достигнут полный лечебный патоморфоз (pCR)? Прогноз данных пациенток существенно хуже – так как у многих из них сохраняются микрометастазы, которые в дальнейшем дадут макрометастазы.
Исследование KATНERINЕ: в это исследование были включены пациентки, которые получали неоадъювантную терапию с трастузумабом, по поводу HER2 позитивного рака молочной железы с I-III стадиями, и у которых не был достигнут pCR на неоадъювантной фазе лечения. Пациентки были разделены на 2 группы: стандартная группа – трастузумаб 14 циклов, и экспериментальная - трастузумаб-эмтанзин 14 циклов.
По результатам данного исследования, основной параметр, отражающий эффективность – invasive disease free survival (выживаемость без инвазивного прогрессирования – параметр близкий к event free survival - EFS) составил 88,3% к 3-м годам в группе трастузумаб-эмтанзин, в сравнении с 77% в группе трастузумаба. В переводе на русский это означает, что в группе с трастузумабом, у тех, у кого не имеется pCR к 3-м годам развиваются проблемы возврата рака молочной железы у 23% (почти ¼), тогда как при применении трастузумаб-эмтанзина возврат рака молочной железы в той или иной форме наблюдается только 11,7%. То есть в половину меньше!
В силу короткого периода наблюдения пока не имеется существенной разницы в общей выживаемости (OS), но это лишь вопрос времени. Явная тенденция к разнице в общей выживаемости имеется – нумерическое число смертей больше в контрольной группе.
Таким образом, на сегодня можно сделать вывод о том, что для пациенток, у которых не удалось достичь pCR на фоне неоадъювантной терапии, имеется четкая стратегия по улучшению результатов их лечения – фактически уполовинить риск прогрессирования в случае использования трастузумаб-эмтанзина. Но здесь надо не забывать, что у части пациенток опухоль гетерогенна и остаточная опухоль может оказаться HER2 негативной, поэтому необходимо проводить ретестирование остаточной опухоли и использовать трастузумаб-эмтанзин только у тех, кто сохранил HER2 позитивность. У тех же, у кого после неоадъювантной химиотаргетной терапии выжил только HER2 негативный клон опухоли, трастузумаб-эмтанзин назначать не стоит. На мой взгляд, может быть оставлен трастузумаб + стандартный вариант адъювантного лечения, но у HER2 негативных пациенток – эта проблема должна решаться индивидуально.
Глава 5. Ранний рак молочной железы
Теперь о том, какая адъювантная терапия будет наиболее эффективна у пациенток с совсем ранними HER2 позитивными опухолями. К совсем ранним относятся опухоли менее 2-х см, без метастазов в лимфатические узлы. Сюда также можно отнести пациенток с опухолями чуть больше 2-х см (но обязательно меньше 3 см), которые оказались такого размера при патологической послеоперационной оценке рТ. То есть – это опухоли рТ1аbcN0М0 и рТ2(чуть больше 2 см)N0М0. Независимо от гормононально-рецепторного статуса. Большинство подобных пациенток на первом этапе оперируются, им выполняется или радикальная секторальная резекция, или радикальная мастэктомия. После операции подавляющее большинство из них нуждается в адъювантной терапии.
Оптимальный вариант адъювантной терапии – проведение химиотаргетной терапии по схеме: паклитаксел 80 мг/кв.м еженедельно + трастузумаб (еженедельно или 1 раз в 3 недели), затем адъювантная терапия трастузумаб суммарно 1 год.
Основанием для данной терапии является исследование APT. В данное исследование – были включены 410 пациенток, в основном с опухолями менее 2-х см (в исследование было включено только 36 пациенток с опухолями чуть более 2-х см, но менее 3 см), при отсутствии метастазов регионарные лимфоузлы (мог быть 1 микрометастаз в 1 лимфатический узел). Пациентки в данном исследовании получали только 1 вариант терапии: паклитаксел 12 циклов еженедельно + трастузумаб, затем трастузумаб суммарно 1 год. Интересно, что более 2/3 пациенток были с гормонопозитивными опухолями. Этот интересный факт говорит о том, что гормонопозитивные и HER2 позитивные опухоли растут медленнее и больше шансов их поймать в I ой стадии, тогда гормононегативные и HER2 позитивные опухоли более агрессивны и чаще всего диагностируются по II-III стадиях.
При 7-ми летнем наблюдении за пациентками были получены следующие результаты: только у 4-х пациенток развились отдаленные метастазы, у 5-ти пациенток локорегионарное прогрессирование (чаще всего можно повторно получить ремиссию болезни), а у 6-ти женщин развился рак другой молочной железы (или с той же стороны если была выполнена секторальная резекция) + зафиксировано 8 смертей от других причин (естественную смерть никто еще не отменил). И это на 410 пациенток! Фантастический результат. Таким образом, 7-ми летняя DFS (выживаемость без прогрессирования) составила в группе гормонопозитивных пациенток 94,6%, в группе гормононегативных - 90,7%.
Вряд ли подобные отдаленные результаты возможно улучшить!
Глава 6. Метастатический рак молочной железы
Теперь вернемся к метастатическому раку молочной железы.
После регистрации трастузумаба (в 1998 году) в качестве моноклонального антитела, дополняемого к химиотерапии при метастатическом раке молочной железы, начались длительные исследования по оценке эффективности различных химиопрепаратов в комбинации с ним. Эти исследования шли приблизительно 10 лет. К середине 2000 годов стало понятно, что оптимальными партнерами к трастузумабу являются таксаны (паклитаксел или доцетаксел), а также винорелбин, в качестве 1-ой линии терапии. Комбинация с доксорубицином (или доксорубицин + циклофосфамид) также показала свою высокую эффективность, но оказалась кардиотоксичной и поэтому не применяется. Стало понятно, что один химиопрепарат (или доцетаксел, или паклитаксел, или винорелбин) в комбинации с трастузумабом не уступают по эффективности комбинированной химиотерапии (например, доцетаксел + карбоплатин), но по токсичности имеют преимущество. Поэтому комбинация доцетаксел + трастузумаб каждые 3 недели, или паклитаксел (еженедельно) + трастузумаб (еженедельно или 1 раз в 3 недели), или винорелбин (еженедельно) + трастузумаб (еженедельно или 1 раз в 3 недели) стали основными схемами 1-ой линии терапии. Обычно проводят 6-9 циклов химиотерапии (5-8 месяц) с трастузумабом и затем отменяется химиотерапия и продолжается терапия трастузумабом до прогрессирования или токсичности (которая встречается очень редко). При этом пациенткам с одновременно гормонозависимым вариантом опухоли может быть назначена «поддерживающая» гормонотерапия ингибитором ароматазы (анастрозол или летрозол), если женщина в менопаузе (если нет, то стоит перевести ее в менопаузу).
Результатами данного подхода стали – медиана времени до прогрессирования (mPFS) около года и средняя продолжительность жизни (mOS) в районе 3-х лет. В эру до трастузумаба медиана продолжительности жизни была в районе 1,5 лет. То есть, трастузумаб, дополнительно к химиотерапии добавил еще 1,5 года к средней продолжительности жизни. Надо сказать, что это произошло и потому, что пациентки при прогрессировании на трастузумабе, продолжали получать трастузумаб с другими химиопрепаратами, или комбинацию капецитабин + лапатиниб, или в дальнейшем трастузумаб-эмтанзин. Конечно, использование последующих эффективных линий терапии привело к увеличению средней продолжительности жизни. Но, в вместе с тем, влияние 1-ой линии терапии трудно переоценить, так как именно эффективная первая линия терапии дает максимальную прибавку.
Исследование CLEOPATRA
На рубеже 2000 годов было начато исследование по оценке эффективности двойной блокады в сравнении с трастузумабом и химиотерапией при метастатическом раке молочной железы.
По сути, отличием в группах было – добавление пертузумаба в одной из 2-х групп. Вторая группа получала плацебо. Никто – не пациент, не лечащий врач не знали, что получает пациент: полностью «слепое» исследование, чтобы невозможно было фальсифицировать результаты.
В 2012 году исследование впервые достигло своей первой конечной точки – увеличение выживаемости без прогрессирования (mPFS) с 12 месяцев в группе доцетаксел + трастузумаб + плацебо до 18 месяцев в группе доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб. То есть, если пациентка получала тройную комбинацию, то в среднем прогрессирование наступало через 1,5 года от начала терапии. Это очень сильные данные по увеличению эффективности непосредственного лечения. Но самым главным результатом явилось увеличение общей выживаемости (mOS), результаты это части исследования были доложены в 2015 году. Медиана общей выживаемости увеличилась с 40,8 мес до 57,1 мес, в группе с пертузумабом. То есть, среднее увеличение продолжительности жизни оказалось практически 17 месяцев благодаря добавлению пертузумаба в 1-ой линии терапии.
Интересно, что обычно в позитивных (в сторону экспериментальной терапии) клинических исследованиях 1-ой линии в онкологии мы имеем следующую картину: дельта (разница) mPFS практически всегда больше, чем дельта mOS. Это и понятно, так как последующие линии терапии, которые проводятся пациентам всегда разные и в том числе с применением того препарата, которого не было в 1-ой линии (в группе контроля) (так называемый crossover). То есть разница обычно сглаживается. Роль одного лекарства, добавленного в 1-ой линии к стандартному набору всегда очень трудно разглядеть – много факторов наслаивается. Обычный пример: добавление бевацизумаба к терапии метастатического рака молочной железы: препарат очевидно увеличивает эффективность 1 и 2 линии терапии (mPFS), но из-за «crossover» разница в mOS всегда оказывалась статистически недостоверной. Из-за этого в США ограничили применение Бевацизумаба при метастатическом раке молочной железы и во многих рекомендациях Бевацизумаб при РМЖ отсутствует (лично я с этим категорически не согласен).
Увеличение mOS на большую дельту в сравнении с mPFS мы сегодня наблюдаем только в препаратах иммунотерапевтической направленности. В этих исследованиях появляется группа пациентов, которые благодаря данной терапии не прогрессируют совсем и живут очень долго (фактически излечены) и их доля существенная, чтобы поднять кривые выживаемости. В исследовании Cleopatra фактически мы получили такую же картину.
На примере этого исследования очевидно, что в группе с пертузумабом и трастузумабом к 8 годам от начала исследования не прогрессировало практически 25% пациенток, тогда в как в группе с только трастузумабом не прогрессировало к 8 годам 19% пациенток. Разница в 6% к 8 годам в выживаемости без прогрессирования привела к тому, что 8 лет спустя 37% женщин живы в комбинированной группе по сравнению с 23% в группе только трастузумаба. Очень красноречивые данные. Кривые выживаемости при этом очень похожи на кривые выживаемости, которые мы видим при применении иммунотерапии. Мы видим, что те пациентки, которые прожили 5 лет без прогрессирования от начала получения 1-ой линии терапии – фактически не прогрессируют в дальнейшем совсем. Причем похожая картина кривых выживаемости без прогрессирования наблюдается и в группе с только трастузумабом, только в комбинированной группе таких пациенток существенно больше.
Сегодня можно с уверенностью говорить, что метастатический HER2 позитивный рак молочной железы перестал относится к числу неизлечимых заболеваний. Получается, что применении химиотерапии (на основе таксанов) + трастузумаб + пертузумаб мы можем вылечить ¼ пациенток!!!
Причем наибольшие шансы у тех пациенток, у кого биологически опухоль была инфильтрирована лимфоцитами (так называемые TILs – tumor-infiltrating lymphocytes):
На графиках отчетливо видно, что пациентки, у которых имеются TILs в опухоли, через 3 года от начала лечения практически не прогрессируют – и таких пациенток около 40%, если им применялся трастузумаб и пертузумаб. Тогда как без пертузумаба болезнь течет хуже, независимо от наличия/отсутствия TILs. При отсутствии TILs при добавлении пертузумаба эффективность тоже выше, но не так ярко, как у больных с TILs.
Что такое TILs – это Т-лимфоциты, которые инфильтрируют опухоль (по какой-то причине), но не могут сами ее убить. Наличие TILs в опухоли является критерием благоприятного прогноза ответа на терапию (особенно при РМЖ). Вероятно, Т-лимфоциты помогают лекарственной терапии уничтожить опухоль. Имеющиеся данные, на мой взгляд, говорят нам о том, что трастузумаб и, особенно, комбинация трастузумаб + пертузумаб являются иммунотерапевтической комбинацией. И именно благодаря этому удается полностью уничтожить микрометастазы у большинства женщин, и макрометастазы - как минимум у 25%.
Глава 7. Заключение
Таким образом, я считаю, что для HER2– позитивного РМЖ должны использоваться следующие варианты лечения:
- I стадия. Операция на первом этапе, затем применение адъювантной терапии: 12 циклов паклитаксел 80 мг/кв.м 1 день + трастузумаб 1,4,7,10 недели, затем каждые 3 недели (1 год суммарно). При гормонопозитивных вариантах - в адъюванте применение гормонотерапии ингибиторами ароматазы (анастрозол или летрозол), не менее 5 лет.
2. II и III стадии. Проведение неоадъювантной химиотаргетной терапии на первом этапе по схеме ТСНР: доцетаксел 75 мг/кв.м + карбоплатин AUC6 + трастузумаб 6 мг/кг веса (1-ое введение 8 мг/кг веса) + пертузумаб 420 мг (840 мг 1-ое введение) каждые 3 недели 6 циклов. Затем операция, затем адъювантная терапия трастузумабом до 1 года. Адъювантная гормонотерапия у гормонопозитивных пациенток – ингибиторы ароматазы не менее 5 лет. В случае отсутствия полного лечебного патоморфоза (pCR), ретестирование опухоли и при сохранении HER2 3+ - проведение адъювантной терапии препаратом трастузумаб-эмтанзин 14 циклов каждые 3 недели. При отсутствии HER2 позитивности в остаточной опухоли – альтернативная адъювантная терапия, которая должна рассматриваться индивидуально.
3. Бывают ситуации, когда хирурги шли на I стадию, но по результатам гистологического послеоперационного лечения, без проведения неоадъювантной химиотаргетной терапии, стадия заболевания оказалась существенно больше, например III стадия (по пораженным подмышечным лимфоузлам). В этом случае, должна быть использована такая схема адъювантной химиотаргетной терапии, которая была бы применена, в случае если бы знали о стадии заболевания сначала (до операции). Например, 6 курсов ТСНР, затем трастузумаб + пертузумаб 1 год. Но таких пациенток должно становиться все меньше и меньше, так как на сегодня все имеющиеся методы обследований позволяют у большинства пациенток установить стадию заболевания до начала лечения. Данные ситуации должны решиться индивидуально квалифицированным онкологом.
4. Метастатический рак молочной железы: доцетаксел 75 мг/кв.м 1 раз в 3 недели или паклитаксел 80 мг/кв.м еженедельно + трастузумаб + пертузумаб в стандартных дозах. 18-24 недели химиотерапии, затем поддерживающая терапия трастузумаб + пертузумаб +/- гормонотерапия у гормонопозитивных пациенток (Ингибиторы ароматазы), до прогрессирования. При этом прогрессирование не наступит у минимум 24%. Как долго продолжать лечение, у тех, кто не прогрессирует годы, пока не ясно. Определение TILs не обязательно, так как это носит не предиктивный, а прогностический характер. Но если эта информация будет у врача, то вероятно она не будет лишней.
HER2 позитивный рак молочной железы на сегодня является практически излечимым заболеванием. Мы можем вылечить подавляющее большинство пациенток с I-III стадиям ~ 90% при применении наиболее эффективных схем диагностики и лечения.
И мы можем вылечить (не побоюсь этого слова) 25% пациенток с метастатическим HER2 позитивным раком. Остальным мы можем значительно продлить жизнь на многие годы, в том случае, если будем использовать наиболее эффективные подходы к лечению.