Искореняя зло: лекарственная терапия метастатического рака головы и шеи
Автор: Григорий Чиж, Мария Красавина
Редактор: Наталья Усолова, Ирина Гридина
Верстка: Никита Колегов, Александр Кулябин
Метастатический и/или неоперабельный рецидивирующий рак головы и шеи в большинстве случаев характеризуется плохим прогнозом. В среднем медиана выживаемости по результатам исследований составляет 6-15 месяцев в зависимости от схемы проводимого лечения. Стандартной опцией в таких случаях является системная противоопухолевая терапия.
Содержание
- Паттерны метастазирования и факторы прогноза
- Что уточнить перед лечением в первой линии
- Первая линия у пациентов, не получавших лечение ранее
- Цетуксимаб в первой линии
- Комбинированная ХТ в первой линии
- Если пациент уже получал лечение ранее
- Рак носоглотки: особенности
- Итоги
Метастазирование при ОГиШ и факторы прогноза.
Метастазы при раке головы и шеи наиболее часто обнаруживаются в лёгких, в меньшей степени – в костях, печени и головном мозге. Прослеживается определённое различие в паттернах метастазирования в зависимости от локализации рака головы и шеи:
Факторы, влияющие на выживаемость
Факторы, ассоциированные с лучшим прогнозом:
- состояние пациента (ECOG 0-1);
- ответ на предыдущее лечение;
- время после завершения радикального лечения;
- ВПЧ-ассоциированный рак ротоглотки;
- уровень экспрессии PD-L1 (предиктор ответа на иммунотерапию).
Факторы, ассоциированные с плохим прогнозом:
- потеря веса;
- большее количество баллов по ECOG;
- предыдущая лучевая терапия;
- активное курение;
- значимые сопутствующие заболевания.
Перед лечением: что нужно сделать перед назначением лекарственной терапии в 1 линии?
Перед началом системного лечения нужно ответить на следующие вопросы:
- Каково общее состояние пациента, есть ли значимые сопутствующие заболевания?
Это позволяет понять, способен ли пациент перенести системное лечение и нет ли специфических противопоказаний:
Например, наличие хронической болезни почек с низкими значениями СКФ, что не позволяет применять цисплатин.
Назначение фторпиримидинов требует особого наблюдения за пациентами с существующими кардиологическими заболеваниями в силу риска развития ишемии миокарда.
- Питается ли пациент достаточно?
Многие пациенты с патологией органов головы и шеи испытывают большие трудности с приемом пищи, теряют вес и быстро становятся ослабленными. Это сильно ухудшает результаты лечения, поэтому перед началом терапии требуется обеспечение адекватной нутритивной поддержки, например, в виде назначения специальных питательных смесей согласно требуемому пациенту калоражу, установки при необходимости назогастрального зонда или гастростомы.
- Определен ли уровень экспресссии PD-L1 CPS в ткани опухоли
Этот маркер является предиктивным в отношении ответа на иммунотерапию и влияет на выбор режима 1 линии: от уровня CPS зависит, дадим ли мы в первую линию моноиммунотерапию, комбинацию иммунотерапии с препаратами платины или ограничимся цитостатической химиотерапией.
- Были ли предыдущие виды лечения? (какие и как давно)
Это также играет важную роль в выборе 1 линии лечения.
- Курит ли пациент?
Отказ от курения помогает значимо улучшить результаты лечения.
Первая линия системной терапии у пациентов, которые ранее не получали лечения
Ниже приведена наглядная схема от UpToDate, которая помогает ответить на некоторые вопросы, касательно алгоритма ведения пациентов с ОГиШ.
Такой опцией является сочетание пембролизумаба с комбинированной химиотерапией (препарат платины+фторурацил) вне зависимости от значения PD-L1 CPS.
Данная опция тестировалась в исследовании KEYNOTE-048, где сравнивались пембролизумаб в монорежиме, пембролизумаб в сочетании с химиотерапией и химиотерапия с цетуксимабом. Частота объективных ответов режима пембролизумаб+ХТ в общей популяции пациентов составила 36%. О других результатах этого исследования мы поговорим ниже.
Также важно помнить, что при наличии выраженных симптомов иногда перед началом системного лечения требуется локорегионарная терапия.
В случае, если мы не видим быстро прогрессирующего потенциально угрожающего опухолевого процесса, решение о первой линии принимается в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 CPS.
PD-L1 CPS>20
Схема выбора: пембролизумаб в монорежиме. Основываясь на результатах KEYNOTE-048, пембролизумаб значимо удлиняет общую выживаемость в этой группе пациентов по сравнению с комбинацией платинового дуплета с цетуксимабом, причем с меньшей токсичностью. Медиана ОВ была 14,9 месяцев против 10,7 месяцев, ОР 0,61 (95% ДИ 0·45−0·83, p=0·0007).
PD-L1 CPS ≥1 и <20
Схема выбора: пембролизумаб+/-химиотерапия (платиновый агент+фторурацил). В этой группе по результатам все того же исследования при использовании комбинированного режима пембролизумаб+ХТ ОВ была 13,6 месяцев против 10,4 месяцев для цетуксимаб+ХТ (HR 0,65 (95% CI 0,53−0,80, p<0·0001). Пембролизумаб в монорежиме также показал свои преимущества в сравнении с цетуксимабом+ХТ для этой группы пациентов: ОВ 12,3 месяца против 10,3 месяца (HR 0,78 (95% ДИ 0,64−0,96, p=0·0086).
PD-L1 CPS < 1 (или не доступен)
Платина в сочетании с фторурацилом или паклитакселом (опционально: добавление цетуксимаба).
Данные режимы являются сопоставимыми по отдалённым исходам и частоте ответа и потому являются двумя равнозначными вариантами лекарственного лечения первой линии. Однако между ними есть определённые различия, касающиеся побочных эффектов:
Это обстоятельство делает сочетание платины и таксанов более предпочтительным.
Цетуксимаб в первой линии
Согласно результатам KEYNOTE-048, сочетание химиотерапии с пембролизумабом дает большее удлинение общей выживаемости, чем цетуксимаб с химиотерапией. Учитывая известные особенности чекпойнт-ингибиторов, использование пембролизумаба в монотерапии или в комбинации обеспечивает некоторым пациентов весьма продолжительные ответы.
При наличии противопоказаний к иммунотерапии рационально рассмотреть платиновый дуплет (с фторурацилом или таксанами) или же платиновый дуплет с добавлением к нему цетуксимаба.
При наличии противопоказаний к комбинированной химиотерапии можно попробовать использовать монохимиотерапию. Обычно в таком случае применяется карбоплатин, таксаны (паклитаксел, доцетаксел, наб-паклитаксел), фторурацил (или капецитабин), метотрексат или цетуксимаб. Данные об их сопоставимости будут представлены в следующей статье, посвященной второй и последующим линиям, не пропустите.
Роль цетуксимаба (при наличии противопоказаний к иммунотерапии)
Цетуксимаб – это моноклональное антитело, таргетирующее EGFR. Добавление цетуксимаба к платиносодержащей химиотерапии повышает ОВ по сравнению с химиотерапией. Это было показано в исследовании EXTREME, где сравнивались между собой сочетание карбоплатина с фторурацилом без цетуксимаба против сочетания карбоплатин+фторурацил+цетуксимаб.
Добавление цетуксимаба значимо увеличило общую выживаемость (7,4 месяца против 10,1 месяца, HR 0.80; 95% CI 0.64-0.99; P=0.04), значимо увеличило беспрогрессивную выживаемость (3.3 против 5.6 месяцев, HR 0.54; P<0.001), а также частоту объективных ответов с 20% до 36% (P<0.001).
Однако сочетание цетуксимаба с платиной и таксанами дает эффект не хуже, в то же время с меньшей токсичностью, что было показано в исследовании GORTEC 2014-01 TPExtreme. Там напрямую сравнивались режимы таксан+платина+цетуксимаб против режима исследования EXTREME с фторурацилом. Общая выживаемость в двух рукавах значимо не отличалась, но при этом режим с таксаном обладал меньшей токсичностью.
Комбинированная химиотерапия в первой линии
Эффективность комбинированной химиотерапии (дуплетов) исследовалась во многих исследованиях. Комбинация всегда содержит платиновый агент. По сравнению с монотерапией два препарата дают большую частоту объективных ответов, что, тем не менее, не трансформируется в значимое увеличение общей выживаемости.
Например, исследование SWOG, которое сравнивало три режима: цисплатин+фторурацил, карбоплатин+фторурацил и метотрексат в монорежиме. Комбинированные режимы имели большую частоту объективных ответов (32% и 21% против 10%), однако показатели общей выживаемости во всех трех группах оказались примерно одинаковыми (6,6, 5,0 и 5,6 месяцев).
С учетом данных об эффективности и профиле токсичности возможных режимов лечения метастатического рака головы и шеи (не - носоглотка), обычно рекомендуется использовать комбинацию платинового агента с различными цитостатическими препаратами,- таксанами либо фторурацилом (+ - цетуксимаб в соответствии с протоколом EXTREME).
Первая линия в случае, когда пациент уже получал системную терапию по поводу локорегионарного заболевания
Здесь речь идет о пациентах, которые получали химиотерапию либо в виде индукционных циклов перед облучением, либо в составе химиолучевой терапии. Такие подходы очень часто используются в лечении пациентов с опухолями головы и шеи.
Важно понимать, что оптимальный режим для пациентов с рецидивом после радикально пролеченного заболевания точно не определен.
В выборе лечения играют роль следующие факторы:
- какие препараты ранее были использованы и в каком количестве;
- ответ на индукционную химиотерапию или ХЛТ;
- интервал между радикальным лечением и прогрессированием;
- состояние пациента и сопутствующие заболевания;
- была ли иммунотерапия в составе предыдущего лечения.
Большинство пациентов, которые получали ХЛТ или индукционные циклы химиотерапии, могут лечиться при прогрессировании с применением иммунотерапии. Результаты такого подхода часто бывают не хуже, чем у ранее нелеченных пациентов. Особенно в случаях, если после окончания радикального лечения до прогрессирования заболевания прошло менее 6 месяцев, существует высокая вероятность, что опухоль будет устойчива к химиотерапии, и тогда иммунотерапия в монорежиме способна показать лучшие результаты.
Для пациентов, у которых с момента окончания предыдущего лечения прошло более 6 месяцев, можно рассмотреть вариант сочетания платиносодержащей химиотерапии с иммунотерапией. Например, в упомянутом выше исследовании KEYNOTE-048 был разрешен набор пациентов с рецидивными опухолями после ХЛТ, что позволяет нам использовать иммуно/химиоиммунотерапию у данной популяции.
Носоглоточный рак: особенности
Метастатический рак носоглотки имеет одну интересную особенность: он неплохо отвечает на комбинацию платины с гемцитабином, что продемонстрировано как в виде индукционной химиотерапии перед ХЛТ, так и в метастатическом раке.
В прошлом лонгриде мы упоминали, что индукционная химиотерапия при ХЛТ не имеет эвиденса. Рак носоглотки является приятным исключением из этого правила.
В соответствии с результатами GEM20110714 Phase III Study комбинация цисплатина с гемцитабином является предпочтительным режимом химиотерапии первой линии, во всяком случае она лучше пресловутой комбинации PF (цисплатин+фторурацил)
Иммунотерапия upfront
Первым и пока единственным исследованием, продемонстрировавшим целесообразность применения иммунотерапии в первой линии лечения рака носоглотки, является JUPITER-02. Здесь сравнивают исходы лечения стандартной комбинацией гемцитабин+цисплатин с триплетом в виде данной комбинации и торипалимаба.
Исследование совсем свежее, пока что известны результаты только о беспрогрессивной выживаемости, но есть одна большая проблема: торипалимаб в РФ недоступен. А значит, пока мы можем предложить таким пациентам только химиотерапию.
Итоги по первой линии
- Учитывая ограниченность вариантов лекарственной терапии, при возникновении рецидива рака головы и шеи следует рассмотреть возможность локальных методов воздействия.
- В качестве иммунотерапии первой линии наиболее подходящим вариантов является пембролизумаб в соответствии с исследованием KEYNOTE-048.
- Для определения тактики в первой линии необходим учёт ряда факторов: уровень CPS, результаты предшествующего лечения, время после прогрессирования на препаратах платины, вариант новообразования (носоглоточный или неносоглоточный рак), наличие или отсутствие симптомов.
- Рак носоглотки – особая история. Пациенты должны получить комбинацию гемцитабина платины в первой линии. Роль иммунотерапии для этой группы пациентов более скромная.