Чего достигла онкология в 2021 году

Автор: Григорий Чиж

Январь

Ниволумаб + Кабозантиниб в первой линии лечения метастатического рака почки: CheckMate 9ER - trial

Без лишних прелюдий, январь начался с модификации стандартов лекарственного лечения рака почки. Основанием для такого одобрения стали результаты Checkmate 9ER, где комбинация ниволумаба и кабозантиниба продемонстрировала преимущество перед сунитинибом в рамках 1 линии лечения метастатического рака почки.

Результаты характеризуются недвусмысленным преимуществом комбинации перед сунитинибом в отношении конечных точек:

Очевидное различие наблюдалось и в отношении частоты объективного ответа – 55.1% против 27,7%. Выраженных различий в токсическом профиле не было: они настигали всех, а побочные эффекты grade 3 настигали каждого четвертого в обеих группах.

Бэкграунд. Кабозантиниб, как мы ранее обсуждали, среди всех тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ) – это один из наиболее удачных вариантов таргетной терапии для рака почки. Кабозантиниб обладает более широким механизмом действия по сравнению с другими ТКИ: в частности, он блокирует MET и AXL(семейство ТАМ – киназ) – каскады, которые наиболее часто обусловливают вторичную резистентность рака почки к ТКИ:

Помимо этого, указанные тирозинкиназы придают раку почки некоторую иммунорезистетность(как бы странно это не звучало в контексте данных об успехе иммунотерапии в первой линии лечения рака почки).

Так, МЕТ способствует экспрессии в опухоли PD – L1(пока по не очень для меня понятным молекулярным механизмам), в то время как AXL подавляет MHC I – опосредованную презентацию антигенов через STAT 1 – сигналинг. Это один из механизмов, позволяющих опухоли уходить от насилия со стороны иммунной системы: нет презентации антигена – нет иммунного ответа:

Я уже молчу про другие AXL – инициируемые каскады, которые делают рак почки просто машиной для пролиферации и метастазирования. Иными словами, MET и AXL в особенности делают идею сочетания чек – поинт ингибитора и кабозантиниба близкой к гениальной.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• На настоящий момент существуют несколько режимов лекарственной терапии рака почки в первой линии, которые сравнивались только с сунитинибом (хотя, на языке НМИЦ Петрова, это давно не «золотой стандарт»), но не между собой. Что из них выбрать – без понятия. Всё, что остаётся – оценить доступность конкретных препаратов, соматический профиль и сравнить конечные точки в разных исследованиях (помня о том, что это скользкий путь).

• Было бы здорово провести исследования, где определялась бы оптимальная последовательность различных режимов лекарственной терапии, но кому, чёрт возьми, это выгодно. Либо просто я плохо искал подобные исследования, но прям прямых сравнений я не видел
• Кабозантиниб не вовлекает PDGFRA – сигналинг, что может стать одной из причин прогрессирования светлоклеточного рака почки на комбинации ниволумаб + кабозатиниб
• Результаты Checkmate 9ER получены на популяции светлоклеточного рака почки. Несмотря на то, что это наиболее многочисленная группа, есть популяция пациентов, которым комбинация ниволумаба с кабозантинибом может и не сработать. (см. предыдущий пост)

Февраль

Трилациклиб для профилактики миелотоксичности при химиотерапии

Чего больше всего на свете боятся химиотерапевты? На самом деле много чего, но особое место на полке страхов человека, занимающегося лекарственным лечением рака – это миелотоксичность, из которой вытекают фебрильная нейтропения (инфекционные осложнения, возникающие на фоне нейтропении), кровотечения на фоне тромбоцитопении и анемия, которую хрен чем скорректируешь.

Пока что единственным способом профилактики миелотоксичности химиотерапии являются колониестимулирующие факторы (филграстим в виде различных торговых вариантах, эмпэгфилграстим), однако, они позволяют восполнить лишь гранулоцитарный росток (нейтрофилы в частности), в то время как эритроидный и мегакариоцитарный росток остаются невосполнимыми.

В феврале появились данные о принципиально новом подходе в профилактике миелотоксичности - путём применения ингибитора циклин – зависимых киназ (CDK) 4 и 6 – трилациклиба.

Наиболее привычный контекст обсуждения ингибиторов CDK – ингибиторов – первая и вторая линии лечения гормон – чувствительного рака молочной железы, где рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб драматически изменили сценарий данного заболевания.

CDK 4 и 6 являются молекулярными «ключами» к стражу клеточного цикла – белка ретинобластомы (pRB1), который мешает клетке пройти из цикла G1 в S. Заблокировав CDK4 и 6, мы мешаем CDK – опосредованной инактивации pRB1, что позволяет достичь выраженного противоопухолевого эффекта, что мы и наблюдаем в HR+ раке молочной железы (пока только там).

Нюанс в том, что данный механизм универсальный как для опухолевых клеток с гиперфункцией CDK4 и CDK6, так и для всех обычных клеток, в том числе лейкоцитов. Вспомнив о том, что наиболее чувствительными к химиотерапии оказываются быстро пролиферирующие клетки (опухоль, лейкоциты, эпителиальные клетки и проч), исследователи пришли к гениальной идеи попробовать заблокировать процессы пролиферации в клетках костного мозга, чтобы сделать их менее чувствительными к химиотерапевтическим препаратам.

Первым шагом к одобрению FDA трилациклиба стало исследование, оценивающее эффективность и безопасность данного препарата у пациентов с мелкоклеточным раком лёгкого, получающих лечение по схеме карбоплатин + этопозид + атезолизумаб.

Результаты говорят сами за себя – достигнута меньшая частота побочных эффектов (50% в группе тилациклиба против 88 % в группе плацебо – главным образом, за счёт снижения гематологической токсичности).

За этим последовали экономические и организационные преимущества в виде уменьшение затрат на коррекцию гематологической токсичности – главным образом, в переливании эритроцитарной массы и применения ГКСФ. В остальном преимущества оказались более скромными, чем кажется на первый взгляд.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• Препятствием для активного применения трилациклиба (за исключением отсутствия его доступности), может стать страх снижения противоопухолевого эффекта за счёт ингибирования ЦЗК в опухоли и снижения их пролиферативной активности (это снизит чувствительность опухоли к химиотерапии). Однако, в регистрационном исследовании не продемонстрировано снижение эффективности противоопухолевых препаратов:

• В тот же момент, статистически значимого влияния на отдалённые исходы это не оказало. Во многом это связано с недостаточной статистической мощностью и тем, что PFS и OS не являлись в этом исследовании первичной конечной точкой. Чтобы доказать положительное влияние трилациклиба на выживаемость, нужно организовывать новое исследование и формировать выборку на основе PFS/OS как первичной конечной точки, уже в рамках 3 фазы.
• Можем ли мы исключить возможность ухудшения противоопухолевого эффекта для других локализаций, вне мелкой клетки лёгкого? Скорее нет, чем да. В мелкоклеточном раке легкого одной из наиболее характерных молекулярных альтераций как во всех нейроэндокринных карциномах в целом, так и для мелкоклеточного рака лёгкого, в частности, является потеря функции Rb1.

В этой ситуации ингибирование CDK4 и 6 не изменило ситуацию: при мелкоклеточном раке клетки интенсивно размножатся как в условиях блокады CDK 4 и 6, так и в отсутствие трилациклиба - Rb1 поломан. И мелкоклеточному раку не нужно ингибировать RB1 с помощью CDK4 и 6, чтобы пройти в синтетическую фазу клеточного цикла.

В других вариантах рака, молекулярный ландшафт иной – и ингибирование CDK4 и 6 может оказаться более критичным для роста опухоли и эффективности химиотерапии. Поэтому, для внедрения трилациклиба в более широкую практику необходимо протестировать его и для других локализаций. Что, в прочем, уже происходит.

Март

Лорлатиниб для лечения метастатического ALK – позитивного НМРЛ в первой линии

Ранее, в 2018 году, в FDA в ускоренном режиме одобрили лорлатиниб для лечения ALK – позитивного НМРЛ во второй и последующих линиях – после прогрессирования на кризотинибе и алектинибе. В марте этого года FDA дали лорлатинибу зелёный свет в отношении первой линии лечения данной группы больных.

Основанием для этого стали результаты CROWN Trial. Исследователи поставили цель продемонстрировать преимущество лорлатиниба перед кризотинибом в отношении безпрогрессивной выживаемости (первичная конечная точка), а также частоты объективного ответа и интракраниального ответа. Результаты были ошеломляющими:

Примечательно, что особенно выигрышным (согласно результатам исследования) назначение лорлатиниба является для пациентов, имеющих метастатическое поражение ЦНС – к сожалению, для рака легкого это частая история.

Бэкграунд. Большинству людей, которые будут читать этот лонгрид, скорее всего, известны молекулярные события, которые происходят при перестройке ALK в раке легкого. Но если вы с ней не знакомы или забыли – ничего страшного, сейчас вспомним. Как я уже писал ранее, всё сводится к активации митогенных и антиапоптотических каскадов, характерных и для других тирозинкиназно – опосредованных каскадов с той лишь разницей, что в данном случае канцерогенезу предшествует транслокация хромосом и слияние гена ALK с EML4 (чаще всего), реже это происходит с одним из двадцати других возможных генов, от перечисления которых я воздержусь (пожалуйста):

Заблокировать химерную ALK в раке легкого – крайне удачная идея, впервые это получилось сделать кризотинибом. Однако, при использовании кризотиниба мы неизбежно сталкиваемся с резистентностью. В 30 – 40% случаев механизм резистентности носит ALK – зависимый характер, т.е. выражается в мутациях киназного домена, мешающего связыванию ALK с кризотинибом:

G1202R – мутация мешает связыванию с алектинибом и является основным механизмом устойчивости к ALK – ингибиторам второго поколения. Иными словами, по мере лечения ALK – ингибиторами неизбежно возникает устойчивость, и один из наиболее частых механизмов – мутации, меняющие структуру ALK – киназы, которая не позволяет связываться с ней ранее эффективным таргетным препаратам. Поэтому периодически разрабатывались и выстреливали новые препараты, чья структура была сочетаемой с конформацией ALK – мутированной киназы, и один из них – лорлатиниб – он перекрывает наибольшее количество возможных мутаций, да ещё и активен в отношении белка ROS – 1.

Очевидно, что в сравнении с кризотинибом, лорлатиниб является более выигрышной стратегией, если мы говорим о предупреждении возможной и преодолении уже развившейся ALK – резистентности в НМРЛ, а также в отношении метастазов в ЦНС.

Почему, кстати, лорлатиниб демонстрирует большую эффективность в отношении метастазов головного мозга, мне не очень ясно – связано ли это с более широким спектром действия лорлатиниба или фармакокинетическими особенностями – я пока не понял.

Например, большая селективность алектениба к очагам в головном мозге по сравнению с кризотинибом, объясняют тем, что алектениб не проявляет субстратной специфичности к p –гликопротеину (насосу, выбрасывающему всякую дрянь из клетки) – известному фактору лекарственной устойчивости.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

Согласно CROWN trial, нам ни к чему церемониться и ждать прогрессирования на более старых ингибиторах ALK – можно сразу начинать с лорлатиниба. И в большинстве случаев это будет здорово, но не всё так просто.

• Резистентность к лорлатинибу – неизбежное явление, поскольку лишь 40 % случаев резистентности к ALK – ингибиторам связано с мутациями в гене ALK, и нам следует помнить о других механизмах, опосредующих прогрессирование. Например, причиной резистентности могут быть активное эксплуатирование опухолью других сигнальных каскадов, которые встречаются в НРМЛ – EGFR, амплификация MET, BRAF V600E мутация, а иногда и вовсе трансформация в нейроэндокринный рак легкого (во многом в результате утраты функции p53 и RB1).

• существует внегласное правило, согласно которому мы не возвращаемся к ингибиторам более старого поколения (например, кризотинибу), если у нас произошло прогрессирование на ингибиторах по типу лорлатиниба и других современных препаратах. Однако, лорлатиниб неэффективен при мутации L1198F. В то время как бородатый кризотиниб демонстрирует эффективность в данном случае. Но ты пойди ещё найди таких пациентов – это же надо заново брать биопсию и оценивать спектр мутаций в опухоли, в РФ, во всяком случае по ОМС, такое представить пока сложно. Вот вам кейс из NEJM

Пембролизумаб в рамках первой линии лекарственного лечения неоперабельного и метастатического плоскоклеточного рака пищевода и иммунотерапия гастроэзофагеального рака в целом

Мне не очень интересно об этом говорить, так как успехи иммунотерапии в абдоминальной онкологии звучали в этом году из каждого утюга, но это значимый шаг в лечении данных пациентов, и потому я не могу хотя бы не упомянуть об этом.

В этом году опубликованы данные нескольких исследований, демонстрирующих эффективность иммунотерапии у отобранных пациентов. Под отобранными пациентами я имею в виду клинически значимый уровень экспрессии PD – L1 в опухолевой ткани. Одним из них является исследование роли пембролизумаба в рамках первой линии лекарственной терапии неоперабельного и метастатического рака пищевода – KEYNOTE 590, которое стало основанием одобрения пембролизумаба для таких пациентов.

Бэкграунд. Идею сочетания химиотерапии и иммунотерапии мы кратко обсуждали тут. Примечательно, что сочетание иммунотерапии и химиотерапии работает далеко не для всех пациентов, но для пембролизумаба это оказалось выигрышным при условиях достаточной экспрессии PD - L1 – CPS (Combined Positive Score) выше 10 в опухоли.

Что касается рака желудка и пищевода, то результаты лекарственного лечения метастатических стадий очень скромные. Вот хотя бы данные по желудку:

Поэтому выигрыш в несколько месяцев здесь тоже большая победа и она была достигнута как для плоскоклеточного рака пищевода (KEYNOTE 590), так и для аденокарциномы желудка и пищевода (CheckMate 649)

Что с этим делать и о чём следует помнить?

Не могу не поделиться этой замечательной схемой. Глядя на неё очевидно, что далеко не все исследования с иммунотерапией оказались положительными – в силу разной статистической мощности исследований, различие в отсечке по PD – L1 - экспрессии (CheckMate 649 и Attraction -4). Почему так вышло – более подробно читать тут, а мы двигаемся дальше.

Апрель

Сацитузумаб говитекан (Троделви) в поздних линиях трижды негативного рака молочной железы (phase III) и уротелиальной карциномы (phase II)

ASCENT trial. В апреле онкологический мир был потрясен головокружительными успехами Троделви в лечении трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) – по сути это первый препарат, который продемонстрировал преимущество перед химиотерапией на этом этапе лечения – была достигнута первичная конечная точка по PFS и были продемонстрированы серьёзные результаты в отношении интракраниального ответа – для ТНРМЖ метастатическое поражение головного мозга, к сожалению, тоже весьма частая история (46%).

Причём в глаза бросается то, что эта история, где бенефит получают ещё и пациентки с метастазами в головной мозг – по сути это единственная адекватная опция среди лекарственной терапии, которым можно предложить пациенткам с метастатическим поражением головного мозга во второй и последующих линиях:

TROPHY-U-01 trial.За шумом, созданным Троделви в области лечения ТНРМЖ, сложно разглядеть, пусть и более скромные, но успехи в лечении уротелиальной карциномы как препарата для поздних линий лечения.

В данном регистрационном исследовании пациентам с метастатической уротелиальной карциномой мочевого пузыря, спрогрессировавшим на платино – содержащей химиотерапии, предлагалось лечение сацитузумабом.

Получились неплохие результаты в отношении частоты объективного ответа, а также вполне ожидаемые результаты безпрогрессивной выживаемости в 5, 7 месяцев и общей выживаемости в 10,9 месяцев.

Бэкграунд.

Trop2 (trophoblast – cell surface antigen 2) – то, что роднит опухоль и трофобласт, сидящий в матке в самом начале эмбриогенеза – в обоих случаях Trop2 обусловливает и усиливает способность клеток к миграции и метастазированию.

Я разматывался по этому поводу ранее тут, лишь процитирую фрагмент лонгрида: «По всей видимости, большинство молекулярных путей, участвующих в патогенезе опухолей различных локализаций, частично реализуют своё онкогенное действие через Trop2. В частности, это можно утверждать в отношении В–катениного сигнального пути (играющего важную роль в возникновении колоректального рака, множественной миеломы, гепатоцеллюлярной карциномы, а по последним данным – и рака молочной железы.)» иными словами Trop2 может быть центральным следствием активности самых разных сигнальных путей, и попытка выключение этого центрального элемента может привести к новым достижениям в терапевтической онкологии. А это означает, что мы ещё услышим об успехах сацитузумаба в других локализациях.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• Единственная и существенная ложка дёгтя (я бы сказал ведро с дер*мом) в бочке мёда - во всей этой упоительной истории - сацитузумаб в РФ недоступен.

Май

Соторасиб и KRASG12С – мутированный рак легкого

FDA просто не могли пройти мимо. В рамках 2 фазы продемонстрирована эффективность ингибитора KRAS– соторасиба у пациентов с KRAS – G12C – мутированным НМРЛ, спрогрессировавшим на стандартной терапии:

Частота объективного ответа достигла 37,1%, в среднем через полтора месяца от начала лечения и у половины он сохранялся в среднем до 10 месяцев; контроль над заболеванием отмечался у 80,6% пациентов. Половина пациентов были без прогрессирования заболевания через 6,8 месяцев (заметили, как меняется оттенок при изменении формулировки PFS?). Это значит только одно: скоро нас ждут результаты третьей фазы, которая, возможно станет ещё одним прорывом в лечении НМРЛ.

Бэкграунд. Долгое – долгое время KRAS – мутация считалась абсолютно нетаргетируемой. В большинстве случаев это так, однако, в рамках CodeBreak 100 trial сделан первый шаг в преодолении этой сложной проблемы, хотя говорить о полной победе над данным вариантом заболевания очень преждевременно.

Kras – мутированный рак легкого – неприятная и частая история – каждый четвёртый случай мутированного НМРЛ – это KRAS – мутант, часто в варианте G12C – мутации, реже наблюдается иной вариант

KRAS – нижележащий элемент МАРК – каскада, который может как запускаться различными тирозинкиназами, так и быть обусловлен постоянной активностью белка KRAS.

Его особая неприятность заключается как в том, что он обусловливает функционирование различных сигнальных каскадов, так и в том, что KRAS ассоциирован с пониженной презентацией антигенов через MHC – I, что подразумевает невысокую эффективность иммунотерапии. Так ли это?

У предлеченных KRAS – мутантов НМРЛ мы не видим уменьшения эффективности лечения ниволумабом:

Но учитывая иммуносупрессивный эффект KRAS, можно ожидать некоторый бенифит от сочетания KRAS – ингибиторов с чек – поинт ингибиторами.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• Да пока ничего с этим не сделаешь. Ожидать результатов третьей фазы и ждать, когда эта опция будет доступна в РФ. Если есть желание последить за этими исследованиями – ниже таблица с завершёнными и пока идущими исследованиями, это наиболее свежий список на момент публикации этого лонгрида, так как взят отсюда.

Июль

Пембролизумаб + ленватиниб для эндометриальной карциномы матки (вне зависимости от MSI –статуса)

Основанием для этого решения стали предварительные результаты KEYNOTE 755/Study 309 -NCT03517449. На группе в 827 пациенток с распространённой эндометриальной карциномой матки, спрогрессировавших на платино – содержащей химиотерапии, показано преимущество комбинации пембролизумаба с ленватинибом по сравнению с цитостатической химиотерапией.

Результаты в отношении PFS были лучше в группе пембро/ленватиниба, причём независимо от наличия или отсутствия dMMR (mismatch repair deficiency) или микросателлитной нестабильности

Результаты в отношении общей выживаемости также характеризовались статистически ощутимым преимуществом в общей популяции. Частота объективного ответа была 31,4% в группе иммунотаргетной терапии и 14,7 % в группе химиотерапии, длительность ответа в среднем составляла 14 против 5 месяцев.

Бэкграунд.

• Идея сочетания ленватиниба и пембролизумаба.

Ленватиниб усиливает адгезию лимфоцитов - их хемотаксис, а также цитотоксичность путём влияния на экспрессию различных факторов. Особенно важной является экспрессия Т - лимфоцитами CXCR3 – белка. (CX – хемокиновый рецептор 3 типа).

CXCR3 – это рецептор на поверхности Т – лимфоцитов. Биологическая функция данного рецептора – распознавание хемокинов, таких как CXCL9 и CXCL10. Они выбрасываются дендритными клетками опухолевой стромы как для того, чтобы привлечь Т – лимфоциты в опухоль, так и для того, чтобы сделать их машиной для убийства путём их активации через NF- kb сигналлинг.

Ленватиниб здесь выступает как своеобразный катализатор активации всех этих хитросплетений. Другая группа исследователей продемонстрировала, что ленватиниб увеличивает экспрессию дендритными клетками опухолевой стромы CXCL9 и CXCL10

Иными словами, для реализации противоопухолевого эффекта чек – поинт ингибиторов важна не только непосредственно блокада PD – 1 сигналинга, но и активность всех вышеописанных процессов – миграции и адгезия лейкоцитов, их цитотоксичность. Несовершенство этих процессов приводит к тому, что иммунотерапия работает не так хорошо, как мы ожидаем, и потому идея влияния на микроокружение опухоли через указанные процессы – это просто гениально.

Данная идея реализована во многих исследованиях – CLEAR – trial (рак почки) – FDA одобрило эту комбинацию для рака почки в августе, Leap – 004 – phase II (меланома после прогрессирования на иммунотерапии), мультикогортном Leap – 005 - trial.

• Проблема лечения эндометриальной карциномы после прогрессирования на препаратах платины. Рак тела матки и её наиболее частый вариант – эндометриальная карцинома – не может похвастаться изобилием схем для лекарственного лечения при платино – резистентном прогрессировании – все химиотерапевтические режимы во второй + линиях дают одинаково низкую эффективность и не очень – то удлиняют пациенткам жизнь, да и данных не то чтобы много.

Появление комбинации пембролизумаба с ленватинибом для данной группы пациенток – настоящий прорыв, не смотря на ряд нюансов.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• Строго говоря, KEYNOTE 755/Study 309 отрицательное по безпрогрессивной выживаемости, во всяком случае, запланированная первичная конечная точка пока не достигнута:

Между тем, учитывая данные по общей выживаемости (там запланированная разница достигнута и превзойдена), а также отсутствие других эффективных вариантов лечения, у нас просто нет ничего лучше. И появится ли – неизвестно.

• Ленватиниб – один из наиболее опасных тирозинкиназных ингибиторов в отношении артериальной гипертензии.

Энфортумаб ведотин у предлеченных пациентов с уротелиальной карциномой

По правде говоря, ускоренное одобрение энфортумаба ведотина FDA произошло ещё пару лет назад, однако данные об эффективности в рамках РКИ III фазы получены только в этом году, что стало основанием для regular approval.

Ранее мы коснулись успехов Троделви (сацитузумаб) у предлеченных пациентов с уротелиальной карциномой мочевого пузыря. Ещё одним успехом можно назвать EV-301 – trial 3 фазы, где свою эффективность продемонстрировал энфортумаб ведотин (ЭВ). В условиях третьей фазы, ЭВ опрокинул химиотерапевтические режимы в рамках лечения указанных выше группы пациентов.

Энфортумаб ведотин – проявление очень перспективной тенденции в терапевтической онкологии – внедрения конъюгатов в лечение онкологических пациентов. В данном случае мы имеем дело с гибридом моноклонального антитела к нектину – 4, который, посредством линкера, узаконил свои отношения с монометил ауристатином Е – цитостатиком, реализующим свой противоопухолевый эффект через повреждение микротрубочек.

Бэкграунд. Nectin-4 он же poliovirus receptor-like 4 (PVRL4) – трансмембранный белок, который участвует в сложной системе межклеточной адгезии. Мы можем найти его в плаценте и в клетках эмбриона (по – видимому, без органной и тканевой специфичности), а также в ряде здоровых тканей. Но, помимо этого, нектин 4 – белок, экспресирующийся в большинстве случаев уротелиальной карциномы, в меньшей степени – в других видах рака:

При беглом знакомстве с матчастью у меня сложилось впечатление о важности молекулы нектин – 4 в процессах гистогенеза и нормального развития эктодермы и её производных в эмбриогенезе, во всяком случае, так кажется при знакомстве с данными о патогенетической роли мутации PVRL4 (кодирующей нектин 4) в развитии синдрома эктодермальной дисплазии 1 типа. Оно не удивительно – межклеточная адгезия – это не только про присобачивание клеток к друг другу и к матриксу – это целая серия процессов, в которых происходит взаиморегуляция функций клеток с их микроокружением. Достаточно взглянуть на то, к активации каких каскадов приводит изменения конформации нектина – 4.

Можно подумать, что нектин – 4 делает клетки уротелиальной карциномы машиной для убийств, однако, доказательств, что именно нектин – 4 приводит к плохому прогнозу для таких пациентов – т.е. является драйверным событием в судьбе уротелиальной карциномы, на сегодняшний день нет – да было бы и наивно полагать, что одна только оверэкспрессия нектина 4 процесс развития уротелиальной карциномы.

запускает

Но то, что нектин – 4 может быть эффективной мишенью для доставки в клетку конъюгатов – это факт, подтверждённый EV-301 – trial.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• Нектин 4 экспрессируется во многих типах опухолей, и для некоторых из них (например, рак пищевода) действительно есть корреляция оверэкспрессии с неблагоприятным прогнозом. Связано ли это с самим нектином 4 – сказать трудно.
• Осталось дождаться ЭВ в РФ. В зарубежных рекомендациях данный конъюгат уже занял своё место как один из предпочтительных вариантов второй линии лечения метастатического рака мочевого пузыря

Август

Пембролизумаб + ленватиниб как один из вариантов первой линии лечения метастатического рака почки по версии FDA

2021 год стал для рака почки просто триумфальным – таким количеством эффективных вариантов лекарственного лечения первой линии, которые можно равно эффективно применить к одному и тому же пациенту, может похвастаться, разве что.. абсолютно никакая другая локализация в онкологии.

Основанием для данного одобрения служат результаты CLEAR – trial, где комбинация пебролизумаб + ленватиниб опрокинула сунитиниб и комбинацию ленватиниба с эверолимусом (если не помните, почему эти препараты используются для рака почки – вам сюда)

Результат по первичной конечной точки был до неприличия впечатляющим:

Примечательно, что сложно выделить группу пациентов, где ленватиниб и пембролизумаб продемонстрировали наибольший бенефит. Потому что от этой комбинации все выигрывали одинаково хорошо, вот, к примеру, данные подгруппового анализа для пациентов, отнесённых к различным группам риска по двум общепризнанным шкалам:

О биологических предпосылках я уже рассказал ранее – в начале поста

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• Спустя шесть дней от написания первой части мне по – прежнему не ясно, что же лучше выбрать и есть ли универсальный алгоритм выбора схемы лекарственной терапии рака почки в первой линии – прямых сравнений между многочисленными вариантами первой линии нет и, скорее всего, не будет. Поэтому, подходя формально, можно использовать всё, что нам доступно, с оглядкой на состояние и сопутствующие патологии пациента, ожидаемый профиль токсичности от нашей терапии и с учётом последующих шагов, которые мы предпримем при прогрессировании заболевания.

Ивосидениб для IDH – 1 мутированной холангиокарциномы

Здесь я рассказал о том, что стало предпосылкой к данному одобрению и почему я не считаю ивосидениб прорывом в лечении неоперабельной холангиокарциномы.

Ниволумаб в адъювантном режиме при раке мочевого пузыря

Данная новость не является для меня прям уж интересной в контексте молекулярной биологии – я мало что смогу здесь осветить с этих позиций, но при этом одобрение ниволумаба очень важно в контексте рутинной клинической практики.

Основанием для одобрения ниволумаба в адъюванте для рака мочевого пузыря стали результаты CheckMate 274, где ниволумаб демонстрирует почти двухкратное (22,9 против 13,7 месяцев) улучшение безпрогрессивной выживаемости по сравнению с плацебо у пациентов, которые подверглись радикальному оперативному вмешательству (цистэктомии) и у которых были факторы, обусловливающие высокий риск рецидива опухолевого заболевания после оперативного вмешательства.

Бенефит наблюдался как в общей популяции (без учёта PD – L1), так и среди пациентов, у которых прослеживалась экспрессия PD – L1

К факторам высокого риска относились следующие критерии, представленные ниже:

Т.е. это пациенты, у которых наблюдался слабый ответ на неоадъювантную платино – содержащую химиотерапию (ypT2 – T2 + - ypN+ (косвенное свидетельство химиорезистентности опухоли), пациенты с pT3 – pT4a/ pN+, у которых неоадъюванта не было вообще, и кто не подходит для применения цисплатина в рамках адъювантной химиотерапии.

Бэкграунд. Убедительных данных, что хоть что - нибудь в рамках адъювантной лекарственной терапии способно прям существенно улучшить прогноз пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря, до CheckMate 274 не было. Всё, что у нас есть в отношении цитостатической адъювантной химиотерапии – данные о скромном бенефите при применении цисплатина в свежем систематическом обзоре и мета – анализе 10 РКИ:

В контексте этих данных, наличие опции ниволумаба в адъювантном режиме – отличное решение, особенно в тех случаях, когда мы не можем провести пациенту цисплатин – содержащую химиотерапию до или после операции – такие пациенты в заведомо более неблагоприятной ситуации по своему соматическому статусу.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• мета – анализы – штука крутая, но требующая осторожного применения и тщательного анализа (как бы тавтологично это не звучало) – анализа включённых исследований, оценки абсолютного бенефита, взвешивания риска и пользы от конкретного вмешательства для конкретного пациента.

В случае с раком мочевого пузыря, риск адъювантной платино – содержащей химиотерапии сопоставим с бенефитом в 6 % в общей выживаемости, которого мы можем добиться.

• Проверяйте, зарегистрирован ли препарат по тому показанию в РФ, по которому он одобрен FDA. Мы неизбежно упираемся в стену этой задержкой в одобрении и регистрации препаратов по определённым показаниям нашего МЗ в очень многих случаях – и на момент написания этого поста мне не удалось найти показания «в качестве адъювантной иммунотерапии» для ниволумаба.

Сентябрь

Цетуксимаб + энкорафениб в лечении BRAF – мутированного колоректального рака

Да, вам не показалось. Цетуксимаб в лечении BRAF – мутированной карциномы толстой кишки. Основанием для одобрения дублета цетуксимаб (анти – EGFR) + энкорафениб (BRAF – ингибитор) для предлеченных пациентов стал update BEACON – trial.

В далеком 2019 году группа пациентов в 615 человек с предварительно пролеченным одной – двумя линиями химиотерапии BRAF V600E – мутированным метастатическим колоректальным раком была рандомизирована на три группы: одни получали триплет энкорафениб+ биниметиниб (МЕК – ингибитор) + цетуксимаб, другая – дуплет энкорафениб + цетуксимаб, третья группа получала иринотекан – содержащую химиотерапию вместе с цетуксимабом (группа контроля). Первичной конечной точкой была общая выживаемость и частота объективного ответа.

В 2021 году опубликованы обновлённые данные о результатах BEACON trial. Согласно им, триплет и дуплет были одинаково выигрышными в отношении общей выживаемости (mOS – 9,3 месяца) по сравнению со схемой иринотекан/FOLFIRI + цетуксимаб (mOS – 5,9 месяцев)

Бэкграунд. Прогноз BRAF – мутированного КРР и ограниченность терапевтических возможностей

Приблизительно в 10% КРР несет в себе BRAF V600E – мутацию, и для них это не несет ничего хорошего. BRAF V600Е – мутированный КРР отличается крайне агрессивным течением, плохим ответом на цитостатическую химиотерапию и неблагоприятным прогнозом в отношении общей выживаемости. Это прослеживается как для сравнительно ранних стадий (II – III) при MSS (mismatch stable),

…так и для метастатического КРР, где BRAF – мутация гарантирует чрезвычайно низкие показатели общей выживаемости по сравнению с общей выживаемостью среди пациентов без BRAF V600E – мутации.

Почему так? Ключевым молекулярным событием в BRAF – мутированном КРР является конститутивная активация MAPK – каскада, запускаемая неконтролируемым белком BRAF. Этот каскад знаком вам ещё из меланомы, где таргетные препараты – BRAF – МЕК – ингибиторы драматически изменили судьбу пациентов с меланомой. Почему бы не попробовать выключить таргетные белки в колоректальном раке?

Попытки выключения BRAF – мутантного белка в кишке осуществляются давно, однако было стало понятно, что КРР – крайне креативная опухоль, и такой же сценарий лечения, как в меланоме, тут не пока реализуем по совершенно парадоксальной причине – активация МАРК – каскада путём активации EGFR.

В обычных условиях и в условиях отсутствия ингибирования BRAF в кишке, ERK «отправляет» сигнал отрицательной обратной связи тирозинкиназному рецептору EGFR, и по всей видимости, эта ось работает и при BRAF – мутированном КРР, просто её эффект нивелируется неконтролируемой активностью BRAF. Если же выключить BRAF, то мы снизим активность ERK белка. Но тем самым мы снизим и выраженность отрицательной обратной связи ERK🡪EGFR, и это первое, чем воспользуются клетки КРР: они начнут активно эксплуатировать MARК сигналинг, но уже путём активации EGFR.

Беда в том, что сам по себе EGFR активирует как RAS- RAF - ERK – ось, так и PI3k-AKT – mTOR – сигналинг – что само по себе обусловливает химиорезистентность, пролиферацию и выживание опухолевой клетки.

Помимо этого, мутация BRAF сопряжена с утратой опухолевого супрессора CDX2 - homeobox protein CDX2, что только усугубляет течение КРР, о чём подробнее рассказано мною здесь.

Все это – утрата CDX2, активность митогенных сигнальных каскадов, обусловливает крайне нехороший результат цитостатической химиотерапии и BRAF – таргетной терапии (монотерапия вемурафенибом – mOS – 7 месяцев) в лечении таких пациентов. Зная о роли ERK и EGFR в резистентности к BRAF – ингибиторам, исследователи в BEACON – trial решили заблокировать всё сразу: и BRAF (вдобавок и МЕК) и EGFR в КРР. Получилось то, что вы видели в начале.

Однако, примечательно что дополнительная блокировка МЕК – белка не привела к увеличению общей выживаемости, хотя ЧОО значимо увеличилась.

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• BRAF – мутированный КРР – пример того, как можно усугубить течение опухолевого заболевания таргетной терапией: заблокировав одну мишень, мы активируем несколько других, и именно они приводят к дальнейшей опухолевой прогрессии. В случае с КРР нужен более комплексный подход, и BEACON – trial – один из важных шагов. Следующим шагом мне видится блокировка ERK – белка.

Блок ERK в BRAF – мутированной кишке важен не только в силу опосредованного им механизма резистентности к BRAF – таргетной терапии, но и в силу существования cross – talk`а межу ERK и В – катениновым сигналингом – ключевым событием в развитии колоректального рака, но об этом в другой раз.

• Следует помнить об утрате PTEN и мутацией PI3k как одной из возможных причин резистентности к таргетной терапии BRAF/EGFR – ингибиторами. И одной из возможных мишеней для таргетной терапией – есть исследования, с результатами, более впечатляющими, чем BEACON – trial - https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.3544

• Скромные, пусть и результаты, BEACON – trial, заставляют и дальше искать новые пути таргетного воздействия на BRAF – мутированный КРР: результаты лечения данных пациентов по – прежнему удручающие, даже несмотря на имеющиеся успехи.

Октябрь

Атезолизумаб одобрен в качестве адъювантной иммунотерапии у пациентов с НМРЛ I –III стадии

Пембролизумаб одобрен для применения в качестве терапии первой линии у пациенток с неоперабельным раком шейки матки

Об этом уже было рассказано вот здесь, круче я уже не опишу

Абемациклиб в адъювантном режиме с гормонотерапией у пациенток с HR + раком молочной железы

А вот на этом можно уже остановиться более подробно. Абемациклиб стал первым CDK – ингибитором, продемонстрировавшим эффективность в адъювантном режиме при раке молочной железы. Основанием для его одобрения FDA стали результаты monarchE - study. Исследователи пытались продемонстрировать целесообразность добавления абемациклиба к адъювантной гормонотерапии при наличии у пациенток клинико – патологических факторов высокого риска:

• патологоанатомически подтверждённого метастатического поражения четырёх регионарных лимфатических узлов ЛИБО
• 1 – 3 -х лимфоузлов при размере опухоли более 5 см (Т3), низкой дифференцировки опухоли (grade 3), высоком индексе пролиферации Ki – 67 – более 20% (очень неоднозначно, учитывая отсутствие общемирового консенсуса по этому вопросу на момент рекрутирования пациенток в исследование и суррогатности данного показателя).

Была ли радиотерапия или НАПХТ – всё равно, пациентки включались в исследование вне зависимости от проводимого лечения.

Что тут вкладывается в понятие invasive disease free – survival? Это время от рандомизации в исследовании до рецидива рака молочной железы, пораженной ранее, регионарный рецидив (лимфоузлы), отдалённые метастазы, смерть от любых причин о_О, возникновение рака в противоположной молочной железы, возникновение другого рака. Т.е. любое неблагоприятное событие, как связанное, так и не связанное напрямую с раком молочной железы.

Закладываемая исследователями разница в неблагоприятным, выше перечисленных событиях между обеими группами в HR = 0,73, была достигнута через 2 года от начала исследования:

Бэкграунд. Количество исследований, посвящённых лечению рака молочной железы, морально убивает: их столько, что просто нереально разобраться в них во всех и не отъехать. Многие исследователи, воодушевлённые успехом CDK4/6 ингибиторов в первой линии лечения метастатического HR+ рака молочной железы (к слову, наиболее частого варианта РМЖ), решили пойти ещё дальше и внедрить CDK – ингибиторы в лечение раннего рака молочной железы. Но получилось это не у всех – рибоциклиб оценивался с той же целью ранее и исследования получились отрицательными:

Рибоциклиб пока только оценивается – в NATALEE trial, EarLEE 1, но я прогнозирую, что скорее всего рибоциклиб провалится. Почему?

Абемациклиб – единственный из CDK – ингибиторов продемонстрировал эффективность в качестве монотерапии (без сочетанного применения с ингибиторами ароматазы) для лечения метастатического HR + рака молочной железы. Наиболее убедительным объяснением, почему абемациклиб, в отличии от других ингибиторов, демонстрирует эффективность в качестве монотерапии и препарата адъювантной терапии, является более широкий механизм действия абемациклиба – он ингибирует не только CDK4 и 6, но и CDk1/2. Это позволяет преодолеть наиболее распространённый механизм резистентности к CDK – 4/6 ингибиторам – соматическую мутацию гена pRb1.

Более подробно о том, почему CDK – ингибиторы используются в лечении рака молочной железы и об их различиях – читать тут

Что с этим делать и о чём следует помнить?

• Пока ещё рано говорить о том, что абемациклиб сильно меняет сценарий лечения пациенток с ранним HR+ РМЖ. Безусловно, эффективность абемациклиба, в соответствии с результатами monarhE, не вызывает сомнений. Вызывает сомнение целесообразность добавления абемациклиба, который:
• может подарить незабываемые ощущения от диареи и слабости grade 3

• дарует абсолютный бенефит в безсобытийной выживаемости в 3% через 2 года, но при этом всё те же 9 из 10 пациенток, исходя из того же monarchE trial, будут без рецидива заболевания, находясь на одной гормонотерапии ингибиторами ароматазы. Одна гормонотерапия становится для некоторых пациенток становится испытанием, которое выдерживают не все.
• что делать при прогрессировании заболевания после абемациклиба? При метастатическом распространении после адъювантной терапии перспектика применения рибоциклиба или палбоциклиба будет сомнительной (если всё указывает на большую противоопухолевую активность абемациклиба, то насколько правильным после него будет дать пациентке другие CDK – ингибиторы?). Мы рискуем потерять первую линию и преимущество в отдалённых исходах при терапии CDK - ингибиторами, которое для пациенток с метастатическим раком молочной железы будет более ощутимым, чем для популяции пациенток из monarchE.

__________________________

Вот и всё. Все остальные одобрения можно найти здесь. Я не стал останавливаться на тех одобрениях FDA, что случились в ноябре и декабре, поскольку многие из них лежат за пределами моей компетенции (например, онкогематология), а что - то показалось мне не столь уж любопытным и интересным для обсуждения (например, KEYNOTE 564 - пембролизумаб в адъюванте при раке почки). Но я не объективен, поэтому предлагаю вам оценить остальные одобрения самостоятельно. И поделиться своими соображениями, если есть желание.
С наступившим новым годом!