Онкодайджест, февраль

Авторы: Юлия Морозова, Вика Миргородская

Навигация:

1) Февральские одобрения от FDA

2) Новости по лечению рака легкого

3) Рак яичников и шейки матки

4) Рак мочевого пузыря и предстательной железы

5) Все остальное

1. Одобрения от FDA

FDA одобрили обновление назначений для CAR Т-клеточной терапии Ескартой

31 января FDA одобрили обновления инструкции по применению аксикабтагена цилолейцела (Yescarta), включающие использование профилактических кортикостероидов по всем утвержденным показаниям.

Аксикабтаген цилолейцел в настоящее время является первой и единственной химерной терапией Т-клетками рецептора антигена (CAR) с инструкцией по применению, которая помогает врачам управлять и потенциально предотвращать побочные эффекты лечения.

Обновление основывается на результатах одной из когорт (когорта 6) исследования ZUMA-1, разработанного для оценки влияния профилактического использования кортикостероидов и более раннего лечения кортикостероидами и/или тоцилизумабом и профилактического применения телетирацетама на частоту возникновения и тяжесть синдрома высвобождения цитокинов и неврологических событий.

• В данной когорте ни у одного пациента не было случаев синдрома высвобождения цитокинов ≥3 степени, по сравнению с 13% (14 из 108) в опорных когортах 1/2.
• Неврологические явления ≥ 3 степени наблюдались у 13% пациентов на момент окончания сбора данных, а у одного пациента после окончания сбора данных возникло событие 5-й степени тяжести с поздним началом (13% пациентов в данной когорте по сравнению с 31% пациентов в основных когортах 1/2).
• Исследуемая когорта показала среднее время до начала синдрома высвобождения цитокинов 5 дней (с диапазоном от 1 до 15 дней) и среднее время до начала нейротоксичности 6 дней (с диапазоном от 1 до 274 дней) у пациентов, у которых были выявлены эти осложнения.

Дополнительные данные показали, что у 68% (27 из 40) пациентов не было синдрома высвобождения цитокинов или неврологических явлений в течение 72 часов после инфузии аксикабтагена цилолейцела.

Имелись опасения, что назначение стероидов может повлиять на эффективность, но обновление информации по когорте 6 за 1-й год показало, что стратегия по управлению токсичностью не наносит ущерба эффективности.

Было обнаружено, что пациенты в когорте 4 и когорте 6 получали средние кумулятивные дозы стероидов, которые были ниже, чем использующиеся в когортах 1/2, которые получали стероиды для лечения синдрома высвобождения цитокинов или неврологических событий, после их проявления, согласно другому недавно опубликованному отчету.

Исследование ZUMA-1 также включало когорту 4, которая оценивала более раннее лечение кортикостероидами и/или тоцилизумабом и профилактическим леветирацетамом. Исследования в Когорте 6 опираются на эти новые полученные знания.

В когорте 6 оценивали 39 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупной В-клеточной лимфомой. Пациенты получали дексаметазон по 10 мг перорально один раз в день в течение 3 дней, начиная с инфузии аксикабтагена цилолейцела. В когорте 6 кортикостероиды и тоцилизумаб были начаты раньше, чем в основных когортах ZUMA-1 (когорты 1 и 2). Все 39 пациентов получили три профилактические дозы кортикостероидов.

Информация о назначении аксикабтаген цилолейцела не устанавливает условия лечения. Лечащий врач должен самостоятельно определить наиболее подходящие условия лечения в зависимости от индивидуальных обстоятельств.

Обновление инструкции по применению аксикабтаген цилолейцела может помочь врачам справиться с потенциальными осложнениями и определить подходящие условия для ухода за пациентами.

Кстати, недавно у нас вышел лонгрид по CAR T-терапии. Если ещё не успели ознакомиться – он ждёт вас здесь.

2. Новости по раку легкого

Трастузумаб, пертузумаб и доцетаксел для прогрессирующего НМРЛ с мутацией в HER2

Во французском исследовании фазы II (IFCT-1703-R2D2), опубликованном в Journal of Clinical Oncology, обнаружили, что комбинация трастузумаба, пертузумаба и доцетаксела вызывает устойчивый ответ у ранее леченных пациентов с распространенным HER2-мутантным НМРЛ.

Инсерции экзона 20 HER2 и точечные мутации являются онкогенными факторами, обнаруживаемыми у 1–2% пациентов с НМРЛ. Для этой подгруппы пациентов нет одобренной таргетной терапии.

В многоцентровое исследование были включены 45 пациентов с мутациями 20-го экзона HER2, с прогрессией заболевания после одного или нескольких курсов лечения препаратами платины.

Лечение состояло из 3-недельных циклов пертузумаба в нагрузочной дозе 840 мг в 1-й день 1-го цикла и 420 мг в последующем; трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг во 2-й день 1-го цикла и 6 мг/кг в 1-й день в последующем; и доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в 1-й день каждого цикла. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Первичной конечной точкой была частота объективных ответов. Медиана наблюдения составила 12 месяцев.

• Объективный ответ наблюдался у 13 пациентов (29%).
• У 26 пациентов (58%) заболевание было стабильным.
• Средняя продолжительность ответа составила 11 месяцев.
• На момент окончания сбора данных 15 пациентов (33%) продолжали лечение.
• Объективный ответ наблюдался у 2 из 14 (14,3%) пациентов с метастазами в головной мозг и у 11 из 31 (35,5%) без метастазов в головной мозг на исходном уровне.

• Медиана ВБП составила 6,8 месяца, а ВБП за 1 год — 29%. Отношение рисков ВБП для пациентов без метастазов в головной мозг по сравнению с исходным наличием метастазов составило 0,51 (95% ДИ = 0,24–1,07).
• Медиана ОВ составила 17,6 месяца.

Наиболее частыми побочными эффектами были диарея (69%), утомляемость (60%), анемия (51%) и алопеция (49%). Связанные с лечением нежелательные явления 3 или 4 степени наблюдались у 64% пациентов, серьезные осложнения произошли в 16%. При этом нежелательные явления, связанные с лечением, не привели к прекращению лечения. Внезапная смерть произошла у одного пациента, и нельзя было исключить возможную связь с лечением.

Тройная терапия трастузумабом, пертузумабом и доцетакселом осуществима и эффективна для HER2-мутантного предварительно леченного распространенного НМРЛ. Полученные результаты подчеркивают эффективность стратегии лечения на основе антител против HER2, которую следует рассмотреть для этих пациентов.

Совместные вебинары по редким мутациям рака легкого от HSO talks и СЗГМУ им.И.И.Мечникова.

Успехи сугемалимаба

Добавление сугемалимаба к химиотерапии на основе платины при метастатическом плоскоклеточном или неплоскоклеточном НМРЛ

В китайском исследовании III фазы GEMSTONE-302 (публикация в The Lancet Oncology), обнаружено, что добавление ингибитора PD-L1 сугемалимаба к химиотерапии на основе платины улучшало выживаемость без прогрессирования в первой линии лечения метастатического плоскоклеточного или неплоскоклеточного НМРЛ.

В многоцентровом двойном слепом исследовании 479 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения сугемалимаба (n = 320) или плацебо (n = 159) в сочетании с химиотерапией.

Лечение включало сугемалимаб в дозе 1200 мг или плацебо (129 пациентов против 63) каждые 3 недели плюс карбоплатин AUC 5 и паклитаксел в дозе 175 мг/м² при плоскоклеточном НМРЛ или плюс карбоплатин AUC 5 и пеметрексед в дозе 500 мг/м² при неплоскоклеточном НМРЛ (191 против 96 пациентов). Химиотерапия проводили до четырех циклов с последующей поддерживающей терапией сугемалимабом или плацебо у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ и сугемалимабом в дозе 500 мг/м² или плацебо плюс пеметрексед при неплоскоклеточном НМРЛ.

Первичной конечной точкой была ВБП в ITT-популяции.

Предварительно запланированный промежуточный анализ:

Окончательный анализ:

При окончательном анализе медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,3 месяца (95% ДИ = 6,9–10,9 месяца) по сравнению с 4,8 месяца (95% ДИ = 4,2–4,9 месяца) среди пациентов с плоскоклеточным НМРЛ (HR = 0,34, 95). % ДИ = 0,24–0,48) и 9,6 месяцев (95% ДИ = 8,3–11,0 месяцев) против 5,9 месяцев (95% ДИ = 4,9–7,1 месяцев) среди пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ (HR = 0,59, 95% ДИ = 0,45–0,79). ). Отношения рисков варьировались от 0,41 до 0,56 в зависимости от экспрессии PD-L1 < 1% (40% исследуемой популяции), ≥ 1% (60% популяции), от 1% до 49% и ≥ 50%.

Данные об общей выживаемости не были готовы для формального анализа. При предварительном анализе медиана общей выживаемости составила 22,8 месяца (95% ДИ = 19,7 месяца — не достигнута) в группе сугемалимаба против 17,7 месяца (95% ДИ = 12,8–20,8 месяца) в контрольной группе (стратифицированный HR= 0,67, 95% ДИ = 0,50–0,90, P = 0,0064).

Нежелательные явления 3 или 4 степени, связанные с лечением, наблюдались у 54% пациентов в группе сугемалимаба и у 56% пациентов в контрольной группе. Чаще всего это были снижение количества нейтрофилов (33% против 33%), снижение количества лейкоцитов (14% против 17%), анемия (13% против 11%) и снижение количества тромбоцитов (10% против 9%). Иммунозависимые нежелательные явления возникали в 25% случаев в группе сугемалимаба, чаще всего гипотиреоз (11%). Серьезные осложнения, связанные с лечением, наблюдались в 23% и 20%. Связанная с лечением смерть произошла у 10 пациентов (3%) в группе сугемалимаба и у 2 больных (1%) контрольной группы.

Сугемалимаб в сочетании с химиотерапией продемонстрировал статистически значимое и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией у пациентов с ранее нелеченым плоскоклеточным и неплоскоклеточным метастатическим НМРЛ, независимо от экспрессии PD-L1.

Сугемалимаб после одновременной или последовательной химиолучевой терапии при нерезектабельном НМРЛ III стадии

В промежуточном анализе китайского исследования III фазы GEMSTONE-301, опубликованном в The Lancet Oncology, обнаружено, что ингибитор PD-L1 сугемалимаб продлевает выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ легкого III стадии без прогрессирования заболевания после окончательного параллельного или последовательного химиолучевого лечения.

В многоцентровом двойном слепом исследовании 381 пациент, включенный в исследование независимо от статуса экспрессии PD-L1, был случайным образом распределен в соотношении 2:1 для получения сугемалимаба в дозе 1200 мг (n = 255) или плацебо (n = 126) каждые 3 недели на срок до 24 месяцев.

Последовательную и параллельную химиолучевую терапию получали 34% и 66% пациентов, соответственно. Данные об экспрессии PD-L1 были недоступны более чем для половины включенных в исследование пациентов.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования.

На момент отсечки данных для промежуточного анализа:

Нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести, связанные с лечением, наблюдались у 9% в группе сугемалимаба по сравнению с 6% в группе плацебо, чаще всего пневмонит или иммуноопосредованный пневмонит (3% против <1%). Связанная с лечением смерть произошла у четырех пациентов (2%) в группе сугемалимаба (из-за пневмонии у 2-х пациентов, пневмонии с иммуноопосредованным пневмонитом у 1-го и острой печеночной недостаточности у 1-го) и ни у одного пациента в группе плацебо.

Сугемалимаб после радикальной одновременной или последовательной химиолучевой терапии может быть эффективной консолидирующей терапией для пациентов с НМРЛ III стадии, у которых заболевание не прогрессировало после последовательной или одновременной химиолучевой терапии. Для подтверждения этого вывода требуется более длительное наблюдение.

3. Рак яичников и рак шейки матки

GOG 281/LOGS Траметиниб против стандарта медицинской помощи при рецидивирующей серозной карциноме яичников low-grade

В исследовании фазы II/III GOG 281/LOGS, опубликованном в The Lancet, обнаружено, что траметиниб улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению со стандартным лечением у женщин с серозной карциномой яичников низкой степени злокачественности.

Low-grade серозная карцинома яичника или брюшины характеризуется аберрациями пути MAPK и его сниженной чувствительностью к химиотерапии по сравнению с high-grade серозной карциномой. В ходе исследования сравнили ингибитор MEK траметиниб со стандартом лечения, выбранным врачом.

В открытое исследование были включены 260 пациентов с измеримым заболеванием, которые получали по крайней мере одну схему лечения на основе платины. Они были случайным образом распределены для приема траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки (n = 130) или одного из пяти стандартных вариантов лечения по выбору врача, выбранных до случайного распределения (n = 130). Были исключены пациенты с серозными пограничными опухолями или опухолями, содержащими серозную карциному high-grade и low-grade .

Стандартные варианты лечения состояли из:

1. Паклитаксел в дозе 80 мг/м² в дни 1, 8 и 15 28-дневных циклов (n = 14)
2. Пегилированный липосомальный доксорубицин в дозе от 40 до 50 мг/м² один раз каждые 4 недели (n = 37)
3. Топотекан в дозе 4 мг/м² в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла (n = 9)
4. Летрозол по 2,5 мг один раз в день (n = 43)
5. Тамоксифен по 20 мг два раза в день (n = 27).

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности; пациентам в группе стандартного лечения было разрешено прекратить терапию после шести циклов по усмотрению исследователя. После прогрессирования заболевания пациенты из группы стандартной терапии могли перейти на траметиниб.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя.

Результаты:

Ретроспективное сравнение 87 пациентов, получающих в качестве стандартного лечения летрозол, и пациентов из группы траметиниба:

Показатели объективного ответа на отдельные стандартные методы лечения составили:

1. 14 % для летрозола
2. 9 % для паклитаксела
3. 3 % пегилированного липосомального доксорубицина
4. 0 % для тамоксифена
5. 0 % для топотекана

• Наиболее частыми побочными эффектами 3 или 4 степени тяжести в группе траметиниба были кожная сыпь (13%), анемия (13%), артериальная гипертензия (12%), диарея (10%), тошнота (9%) и утомляемость (8%). ).
• Наиболее распространенными в группе стандартного лечения были боль в животе (17%), тошнота (11%), анемия (10%) и рвота (8%).
• Побочные эффекты, представляющие особый интерес в группе траметиниба, включали снижение фракции выброса у 10 пациентов (8%; степень 2 у 8, степень 3 у 2) и пневмонит у 3 (2%; степень 1, 2 и 3 у 1 у каждого).
• Побочные эффекты привели к прекращению лечения у 36% и 30% пациентов.
• О случаях смерти, связанных с лечением, не сообщалось.

Исследователи пришли к выводу, что траметиниб представляет собой новый стандарт лечения пациентов с рецидивирующей серозной карциномой low-grade.

Эффективность траметиниба при рецидивирующей серозной карциноме яичников low-grade

В исследовании, опубликованном The Lancet, сообщается, что ингибитор MEK траметиниб снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 52% по сравнению со стандартной терапией при серозной карциноме яичников low-grade.

Международное многоцентровое исследование фазы II/III (GOG 281/LOGS) является первым положительным рандомизированным клиническим исследованием какой-либо терапии, продемонстрировавшим значительное увеличение выживаемости без прогрессирования и частоту объективных ответов при low-grade серозной карциноме, редкой и малоизученной форме рака яичников.

У 59% пациентов из группы траметиниба заболевание было стабильным в течение как минимум 8 недель

Предыдущие рекомендации по лечению пациентов с серозной карциномой low-grade были основаны на исследованиях, которые были сосредоточены на более распространенной серозной карциноме high-grade, несмотря на то, что подтипы имели разные пути развития, молекулярную биологию и клиническое поведение.

Результаты исследования показывают, что траметиниб следует рассматривать как новый стандарт лечения женщин с прогрессирующей или рецидивирующей серозной карциномой low-grade.

Сравнение Цемиплимаба-rwlc с монохимиотерапией при рецидивирующем раке шейки матки

III фаза испытания EMPOWER-Cervical1/GOG-3016/ENGOT-cx9 показала улучшение ОВ при применении цемиплимаба-rwlc по сравнению с выбранной исследователем монохимиотерапией у больных с рецидивом рака шейки матки после первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

608 женщин были рандомизированы (независимо от статуса PD-L1) для получения цемиплимаба в дозе 350 мг каждые 3 недели на срок до 96 недель (n = 304) или монохимиотерапии, выбранной до случайного распределения (n = 304).

Варианты химиотерапии включали:

• Пеметрексед в дозе 500 мг/м2 каждые 21 день;
• Топотекан в дозе 1 мг/м2 в сутки в течение 5 дней или иринотекан в дозе 100 мг/м2 в неделю в течение 4 недель;
• Гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в дни 1 и 8 каждые 21 день и винорелбин в дозе 30 мг/м 2 в 1 и 8 дни каждые 21 день.

У 78% пациенток была плоскоклеточная карцинома, а у 22% — аденокарцинома или адено-плоскоклеточная карцинома.

Первичной конечной точкой была общая выживаемость.

Исследование было остановлено на основании заранее определенных критериев эффективности в популяции плоскоклеточного рака при втором запланированном промежуточном анализе (при медиане наблюдения 16,8 месяцев).

Медиана продолжительности наблюдения в общей популяции составила 18,2 месяца на момент прекращения сбора данных в январе 2021 г.

Результаты:

• В общей популяции медиана ОВ составила 12,0 месяца в группе цемиплимаба против 8,5 месяца в группе химиотерапии (HR = 0,69, P < 0,001). Медиана ОВ варьировала от 6,5 месяца для топотекана до 11,8 месяца для иринотекана.
• Среди пациентов с плоскоклеточным раком медиана ОВ составила 11,1 месяца по сравнению с 8,8 месяца с HR = 0,73 (P = 0,006).
• Среди пациентов с аденокарциномой или адено-плоскоклеточной карциномой медиана ОВ составила 13,3 месяца против 7,0 месяца (HR = 0,56).
• Среди 126 пациентов в группе цемиплимаба с известным статусом PD-L1 объективный ответ наблюдался у 18% с экспрессией PD-L1 опухолевых клеток ≥ 1% и у 11% с экспрессией PD-L1 <1%.
• Среди всех пациентов медиана ВБП составила 2,8 месяца при применении цемиплимаба против 2,9 месяца при химиотерапии (HR = 0,75; 95% ДИ = 0,63–0,89; P < 0,001). Исследователи говорят о том, что «преимущество цемиплимаба в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания было обусловлено стойким разделением кривых после достижения медианы».

1 of 3

Осложнения ≥ 3 степени наблюдались у 45,0% пациентов в группе цемиплимаба и у 53,4% пациентов в группе химиотерапии; наиболее распространенными в группе цемиплимаба были анемия (12,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,0%), а наиболее распространенными в группе химиотерапии были анемия (26,9%) и нейтропения (9,0%).

В итоге, выживаемость была значительно выше при применении цемиплимаба, чем при монотерапии, среди пациентов с рецидивирующим раком шейки матки после первой линии химиотерапии, содержащей препараты платины.

4. Рак мочевого пузыря и предстательной железы

Успехи в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Энфортумаб ведотин-ejfv (конъюгат ЛС с антителом) показал эффективность у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которым противопоказана химиотерапия цисплатином, согласно данным IB/II фазы испытания EV-103 (когорта H).

Двадцать пять процентов случаев рака мочевого пузыря диагностируются как мышечно-инвазивные. Лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря обычно сочетает химиотерапию на основе цисплатина с хирургическим вмешательством.

В исследование EV-103 исследователи включили пациентов с диагностированным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, которые не подходили для химиотерапии на основе цисплатина, но имели право на хирургическое лечение. Пациенты получали три цикла неоадъювантной терапии энфортумабом ведотином в 1-й и 8-й дни каждого 3-недельного цикла. Результаты предварительного анализа 22 пациентов показали, что у 36,4% был полный патологический ответ (первичная конечная точка). У половины пациентов отмечалось понижение стадии или уменьшение размера опухоли (также патогистологические). Все пациенты были прооперированы, отсроченных операций из-за лечения энфортумабом ведотином не было.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением энфортумабом ведотином, были утомляемость (45,5%), алопеция (36,4%) и дисгевзия (36,4%); У 18,2% пациентов были побочные эффекты, связанные с лечением, 3 степени или выше.

Авторы исследования написали: «Наблюдаемая частота патологического полного ответа после неоадъювантного введения энфортумаба ведотина показала многообещающую активность у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, не подходящих для лечения цисплатином. Нежелательные явления соответствовали известному профилю безопасности энфортумаба ведотина».

Таким образом, более чем у одной трети пациентов не было признаков рака, когда их мочевой пузырь был удален после приема энфортумаба ведотина до операции

В другом исследовании фазы II обнаружили, что комбинация неоадъювантного атезолизумаба с гемцитабином и цисплатином приводила к высокой частоте снижения стадии опухоли до < pT2N0 у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

В испытание включили 39 пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (cT2–T4aN0M0). Пациенты получили начальную дозу атезолизумаба, затем через 2 недели четыре цикла гемцитабина/цисплатина плюс атезолизумаб каждый 21 день и еще одну дозу атезолизумаба через 3 недели. Весь курс был проведен перед радикальной цистэктомией и диссекцией тазовых лимфоузлов.

Первичной конечной точкой было снижение стадии < pT2N0, до мышечно-неинвазивной опухоли. Комбинацию решили считать подающей надежды (на счастливое будущее без цистэктомий), если бы снижение стадии произошло у 19 и более из 39 оцениваемых пациентов.

Результаты:

• Снижение стадии < pT2N0 было достигнуто у 27 (69%) из 39 пациентов, в том числе полный патологический ответ (pT0N0) произошел у 16 (41%).
• Среди оставшихся 12 пациентов: у 2 (5%) было заболевание pT2N0 и у 7 (18%) не было ответа на лечение — остались положительные лимфоузлы, у 2 пациентов (5%) развились метастазы до цистэктомии и диссекции лимфатических узлов, и они считались не ответившими на лечение, и 1 пациент отказался от цистэктомии и получил лучевую терапию мочевого пузыря с одновременным гемцитабином. Последний пациент считался неответившим, но у него не было рецидивов в течение 36 месяцев наблюдения с начала исследуемой терапии.
• При медиане наблюдения 16,5 месяца рецидива не было ни у одного из пациентов с < pT2N0 и возник рецидив у 4 (11%) с ≥ pT2N0.
• Среди четырех PD-L1-положительных (экспрессия ≥ 5%) пациентов все достигли < pT2N0. Среди 34 пациентов с экспрессией PD-L1 < 5 %, 23 (68 %) достигли < pT2N0 и 11 (32 %) имели ≥ pT2N0 (P = 0,3 для связи между PD-L1 и < pT2N0).
• При медиане наблюдения 23,6 месяца медиана безрецидивной выживаемости и медиана ОВ не были достигнуты. Пациенты, достигшие < pT2N0, имели значительно лучшую безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами с ≥ pT2N0 (P < 0,001).

Наиболее частыми осложнениями любой степени тяжести, связанными с лечением, у 44 оцениваемых пациентов были нейтропения (59%), утомляемость (55%), анемия (55%) и тошнота (50%). Среднее время от последней дозы химиотерапии до операции составило 7,8 недели. Ни одному пациенту не была выполнена радикальная цистэктомия из-за нежелательных явлений.

Неоадъювантная терапия гемцитабином/цисплатином плюс атезолизумаб является многообещающей схемой лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и требует дальнейшего изучения. У пациентов с < pT2N0 наблюдалось улучшение безрецидивной выживаемости. Уровень положительных результатов PD-L1 был низким по сравнению с опубликованными данными, что ограничивает выводы относительно PD-L1 как прогностического биомаркера.

Таргетная терапия нирапарибом рака предстательной железы

Вo II фазе исследования GALAHAD обнаружили, что нирапариб показал активность у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы и дефектами в системе генов ДНК-репарации, заболевание которых прогрессировало на предшествующей терапии ингибиторами андрогенных сигналов и таксанами. Особенно эффективен препарат был среди пациентов с изменениями BRCA .

В открытое исследование были включены 289 пациентов. Они получали нирапариб в дозе 300 мг перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из них 66 пациентов были исключены из анализа эффективности из-за обнаружения моноаллельных или непатогенных мутаций при анализе биомаркеров.

В общей сложности 223 пациента с изменениями в BRCA1 или BRCA2 (когорта BRCA , n = 142) или биаллельными изменениями в других предварительно определенных генах системы репарации ДНК (когорта без BRCA , n = 81) были включены в общее исследование. Поддающееся измерению заболевание присутствовало у 76 из 142 пациентов в когорте BRCA (измеримая когорта BRCA) и у 47 из 81 пациента в когорте без BRCA .

Первичной конечной точкой стала ЧОО в когорте BRCA у пациентов с поддающимся измерению заболеванием. При окончательном анализе медиана наблюдения составила 10 месяцев.

• Объективный ответ наблюдался у 26 (34,2%) из 76 пациентов в измеримой когорте BRCA с полным ответом у 2 (3%). Более чем 30%-е уменьшение суммы диаметров поражений наблюдалось у 35 пациентов (46%). Средняя продолжительность ответа составила 5,55 месяца, при этом 8 (31%) из 26 ответов продолжались на момент окончания сбора данных. Во всей когорте BRCA бессобытийная выживаемость через 12 и 24 месяца составила 56,4% и 15,2%; медиана выживаемости без рентгенологического прогрессирования составила 8,08 месяца, а медиана ОВ -13,01 месяца.
• При среднем периоде наблюдения 8,6 месяца в поддающейся измерению когорте без BRCA объективные ответы (все частичные) наблюдались у 5 (10,6%) из 47 пациентов. Во всей когорте пациентов без BRCA бессобытийная выживаемость через 12 и 24 месяца составила 41,3% и 11,1%; медиана выживаемости без рентгенологического прогрессирования составила 3,71 месяца, а медиана ОВ — 9,63 месяца.

Наиболее частыми побочными эффектами любой степени тяжести были тошнота (58%), анемия (54%) и рвота (38%). Нежелательные явления ≥ 3 степени наблюдались у 75% пациентов, чаще всего анемия (33%), тромбоцитопения (16%) и нейтропения (10%). Было сочтено, что две смерти, возможно, связаны с исследуемым лечением (уросепсис у одного пациента в когорте BRCA и сепсиса у другого пациента в когорте без BRCA).

Нирапариб хорошо переносится и проявляет противоопухолевую активность у пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение, с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы и дефектами генов репарации ДНК, особенно у пациентов с изменениями BRCA.

Еще в одном исследовании нирапариб проявил активность у определенной группы пациентов:

Согласно окончательному анализу исследования MAGNITUDE фазы III, комбинация нирапариба с абиратерона ацетатом и преднизолоном в качестве терапии первой линии значительно улучшила выживаемость без рентгенологического прогрессирования по сравнению с абиратероном и плацебо, но только у мужчин с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы со специфическими изменениями в генах гомологичной рекомбинации (HRR). Наиболее устойчивые эффекты тройного режима на выживаемость без рентгенологического прогрессирования наблюдались у мужчин с BRCA1/2 . В заранее определенном анализе бесполезности, основанном на анализе ПСА и рентгенологическом прогрессировании заболевания, комбинация ингибитора PARP с абиратероном и преднизолоном не улучшила ВБП у мужчин без изменений генов HRR.

Первичная конечная точка среди всех HRR-позитивных пациентов — медиана выживаемости без рентгенологического прогрессирования составила 16,5 месяца против 13,7 месяца, соответственно (P = 0,0217). В BRCA - позитивной подгруппе медиана выживаемости без рентгенологического прогрессирования составила 16,6 месяца при приеме нирапариба по сравнению с 10,9 месяца без него (P = 0,0014).

MAGNITUDE демонстрирует, что комбинация абиратерона ацетата и нирапариба приносит значительную пользу мужчинам с раком предстательной железы в тот момент, когда заболевание прогрессирует до резистентности к кастрации у мужчин со специфическими изменениями гена HRR

5) Еще две новости

Адаграсиб в лечении распространенных солидных опухолей с мутацией KRAS G12C

В испытании KRYSTAL-1, первом исследовании I/Ib фазы препарата на людях, определили дозу перорального низкомолекулярного ингибитора KRAS G12C адаграсиба и обнаружили, что препарат проявляет активность у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями с мутацией KRAS G12C.

В многоцентровое исследование были включены 25 пациентов (18 - НМРЛ, 4 - КРР, 2 - муцинозный аппендикулярный рак, 1 - аденокарцинома двенадцатиперстной кишки).

Рекомендуемая доза препарата по результатам II фазы была определена как 600 мг два раза в день. Максимально переносимую дозу не определили.

Оценка активности включала 20 пациентов, получавших адаграсиб в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Медиана наблюдения составила 19,6 месяца.

• Объективные ответы (все частичные) наблюдались у 8 из 15 пациентов с НМРЛ (53,3%), поддающихся оценке (1 пациент не подлежал оценке). Медиана продолжительности ответа составила 16,4 месяца (95% ДИ = 3,1 месяца — оценка невозможна), а медиана ВБП - 11,1 месяца (95% ДИ = 2,6 месяца — оценка невозможна).
• Частичный ответ наблюдался у одного из двух поддающихся оценке пациентов с колоректальным раком с продолжительностью ответа 4,2 месяца; ВБП составила 3,3 и 5,5 месяца у двух пациентов, соответственно.
• Стабильное заболевание наблюдалось у двух пациентов с муцинозной аппендикулярной карциномой; медиана ВБП составила 8,3 месяца и 24,8 месяца, соответственно.

Наиболее частыми связанными с лечением осложнениями любой степени тяжести были тошнота (80%), диарея (70%), рвота (50%), утомляемость (45%), повышение уровня креатинина (35%) и АСТ (35%), снижение аппетита (35%). Один пациент с сопутствующим пневмонитом, связанным с предшествующим облучением и системной терапией, умер от связанного с лечением пневмонита.

Адаграсиб в дозе 600 мг два раза в день хорошо переносился и проявлял противоопухолевую активность у пациентов с солидными опухолями поздних стадий, несущих мутацию KRAS G12C.

Неоадъювантная химиолучевая терапия в сравнении с предоперационной операцией при операбельном и погранично операбельном раке поджелудочной железы

Долгосрочное наблюдение III фазы голландского исследования PREOPANC показало улучшение ОВ среди пациентов, получающих неоадъювантную химиолучевую терапию, по сравнению с предварительным хирургическим вмешательством по поводу операбельного и погранично-операбельного рака поджелудочной железы. Расчетная ОВ через 5 лет составила 20,5% против 6,5%. Первоначальные результаты исследования, о которых сообщалось ранее, не показали существенной разницы в общей выживаемости при медиане наблюдения 27 месяцев.

246 подходящих пациентов были рандомизированы для получения неоадъювантной ХЛТ (всего 119, с погранично операбельным раком - 54) или предварительной операции (всего - 127, с погранично операбельным раком - 59). Пациенты в неоадъювантной группе получили три цикла гемцитабина с лучевой терапией по 36 Гр в 15 фракциях во время второго цикла, а после операции им провели адъювантную терапию гемцитабином - 4 цикла. Пациенты в группе предварительной хирургии подверглись хирургическому вмешательству с последующим шестью циклами адъювантной терапии гемцитабином.

Первичной конечной точкой была общая выживаемость в ITT-популяции. Медиана наблюдения составила 59 месяцев.

Результаты:

• В группе неоадъювантной терапии умерли 93 пациента (78%) по сравнению со 117 пациентами в группе ранней хирургии (92%). Медиана ОВ составила 15,7 месяца в группе неоадъювантной терапии по сравнению с 14,3 месяца в группе ранней хирургии (HR = 0,73, 95% ДИ = 0,56–0,96, P = 0,025).
• ОВ составила 27,7% по сравнению с 16,5% через 3 года и 20,5% по сравнению с 6,5% через 5 лет. Отношения рисков для ОВ в группе неоадъювантной терапии по сравнению со второй группой составили 0,79 (95% ДИ = 0,54–1,16, P = 0,23) среди пациентов с операбельным заболеванием и 0,67 (95% ДИ = 0,45–0,99, P = 0,045) среди пациентов с погранично-операбельной болезнью.
• Отношения рисков были в пользу неоадъювантной группы по выживаемости без признаков заболевания (HR= 0,69, P = 0,009), времени до локорегионарных рецидивов (HR = 0,57, P = 0,004) и отдаленных метастазов (HR = 0,74, 95% ДИ = 0,54–1,03, P = 0,070).

Неоадъювантная химиолучевая терапия на основе гемцитабина с последующей операцией и адъювантным гемцитабином улучшает общую выживаемость по сравнению с операцией и адъювантным гемцитабином при операбельном и погранично операбельном раке поджелудочной железы.