Лучи поддержки: возможности локальных методов лечения олигометастатического рака легкого

HSO talks September 06, 2024

Автор: Герман Киселев
Администратор: Олеся Игина
Редактор: Олеся Губина
Верстальщик: Альбина Загидуллина

Концепция олигометастатической болезни как особой категории, отличающейся прогностически от метастатической, была предложена Hellman и Weichselbaum ещё в середине 1990-х годов, и с тех пор сферу интересов радиотерапевтов и хирургов-онкологов пополнило изучение возможностей применения лучевой терапии и метастазэктомий для данной когорты пациентов. Одной из наиболее исследованных в этом ключе нозологий стал немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). О нём и пойдет речь далее.

В концепции олигометастатического рака можно выделить несколько сценариев (картинка 2): олигорецидив, олигопрогрессия и олигоперсистенция.

• Олигорецидив характеризуется ограниченным количеством опухолевых очагов (до 5, не более чем в 3 органах), когда пациент не получает системной терапии (метахронный метастаз).
• Если на фоне системного лечения олигометастатической болезни отмечается появление новых очагов либо рост прежних, мы вправе говорить об олигопрогрессии (часто отмечают рост одного “особо отличившегося” очага на фоне тирозинкиназных ингибиторов – признак надвигающейся резистентности и предвестник смены линии лекарственного лечения).
• Олигоперсистенция описывает ситуации, при которых эффект системной терапии олигометастатической болезни заключается в стабилизации или частичном ответе.

Что это вообще такое?

Что же значит термин “олигометастатический НМРЛ”? Согласно совместным рекомендациям ASTRO и ESTRO, для него свойственно количество экстракраниальных метастазов (необходима биопсия хотя бы 1 очага и уверенность в том, что мы имеем дело с проявлениями одного заболевания) до 5 (по данным большинства исследований, подавляющее количество пациентов с 1-2 метастазами) и не более чем в 3 органах. Важно также отметить, что подавляющая часть существующих рекомендаций распространяется на сохранных пациентов (ECOG 0-1) c синхронным олигометастическим НМРЛ.

Что облучать/оперировать?

В концепции олигометастатического рака можно выделить несколько сценариев (картинка 2): олигорецидив, олигопрогрессия и олигоперсистенция.

• Олигорецидив характеризуется ограниченным количеством опухолевых очагов (до 5, не более чем в 3 органах), когда пациент не получает системной терапии (метахронный метастаз).
• Если на фоне системного лечения олигометастатической болезни отмечается появление новых очагов либо рост прежних, мы вправе говорить об олигопрогрессии (часто отмечают рост одного “особо отличившегося” очага на фоне тирозинкиназных ингибиторов – признак надвигающейся резистентности и предвестник смены линии лекарственного лечения).
• Олигоперсистенция описывает ситуации, при которых эффект системной терапии олигометастатической болезни заключается в стабилизации или частичном ответе.

Что это вообще такое?

Что же значит термин “олигометастатический НМРЛ”? Согласно совместным рекомендациям ASTRO и ESTRO, для него свойственно количество экстракраниальных метастазов (необходима биопсия хотя бы 1 очага и уверенность в том, что мы имеем дело с проявлениями одного заболевания) до 5 (по данным большинства исследований, подавляющее количество пациентов с 1-2 метастазами) и не более чем в 3 органах. Важно также отметить, что подавляющая часть существующих рекомендаций распространяется на сохранных пациентов (ECOG 0-1) c синхронным олигометастическим НМРЛ.

Что облучать/оперировать?

Имеющиеся исследования довольно гетерогенны. Нет единого мнения относительно объёма локального лечения: многие авторы фокусируются только на метастазах, некоторые работы в качестве критерия включения требуют учёта первичной опухоли при подсчете числа очагов, иные же нет. Консенсусные рекомендации ASTRO и ESTRO склоняются в пользу необходимости локального контроля первичной опухоли и метастатических очагов в дополнение к системной терапии. Эксперты UpToDate их поддерживают.

Проблема отбора пациентов

Данная проблема может быть проиллюстрирована несколькими примерами из клинической практики:

• Пациенту 47 лет с плоскоклеточным раком легкого cT2bN1M1b (солитарный метастаз в почку), ECOG 0, бывшему курильщику, была проведена частичная нефрэктомия и сочетанная химиолучевая терапия, время до смерти составило 8,3 месяца
• Пациенту 66 лет с аденокарциномой легкого cT1cN3M1b (метастаз в левый надпочечник), ECOG 0, курильщику, была проведена индукционная химиотерапия, радикальная лучевая терапия на очаг в легком и адреналэктомия, от старта терапии до момента публикации исследования в 2019 году прошло 66,1 месяца
• Пациенту 75 лет с плоскоклеточным раком легкого cT1bN0M1b (метастатическое поражение позвонков С5-6), бывшему курильщику, была проведена VATS-лобэктомия, стереотаксис на очаги в позвонках и адъювантная химиотерапия, время до смерти составило 11,6 месяца

Мы видим похожие сценарии с разными исходами и задаёмся вопросом: как вообще понять, кто выиграет от применения локального метода, а кому он принесёт лишь ненужные последствия?

К сожалению, однозначного ответа на этот вопрос нет: не существует единого эффективного алгоритма для отбора пациентов. Стоит обращать внимание на рекомендации и включенные в них исследования, но мы должны понимать и их ограничения. Таким образом, самым верным решением будет обсуждение мультидисциплинарной командой в составе торакальных хирургов, клинических онкологов, радиологов, пульмонологов, паллиативных онкологов каждого подобного случая.

Хирургия или лучи?

В качестве метода локального лечения пациенту могут быть предложены хирургическое пособие и/или лучевая терапия, однако на сегодняшний день в большинстве публикаций все же фигурирует именно стереотаксическая лучевая терапия. Метод локального контроля должен быть определен индивидуально. Есть случаи, в которых хирургическое вмешательство оптимально: симптомные метастазы (масс-эффект), костные метастазы с высоким риском патологического перелома.

Лучевая терапия целесообразна, когда операционные риски превосходят ожидаемую пользу (в тоже время мы знаем, что количество метастазэктомий растет даже у коморбидных пациентов благодаря малоинвазивной хирургии). Также некоторые пациенты могут выиграть от комбинированной метастаз-направленной терапии – операции+лучевой терапии (допустим, адреналэктомия+облучение костного очага). ASTRO предлагает применять специальный алгоритм при выборе метода локальной терапии и снизить количество приступов мигрени.

Локальные методы или системная терапия?

Пока нет убедительных данных о приоритетности локального метода лечения перед началом “условно адъювантной” системной терапии. Вместе с тем не описаны и преимущества обратного подхода. Приходится руководствоваться uptodate и "Красотой и медициной" логикой, здравым смыслом, пожеланиями пациента и наилучшими существующими доказательствами. Наиболее удачным сценарием кажется тот, в котором мы на первом этапе используем системную терапию хотя бы на протяжении трёх месяцев (её выбор определяется морфологическим подтипом опухоли и молекулярными маркерами, то есть не отличается от обычной системной терапии метастатического НМРЛ). Это позволяет олигометастатическому процессу проявить себя, и если на фоне системной терапии не фиксируется рост очагов, прогрессирование, то здесь уже стоит задуматься о методах локального контроля. В случае прогрессирования заболевания в течение первых курсов системной терапии мы понимаем, что концепция олигометастатической болезни для такого пациента, очевидно, неприменима, локальный метод принес бы больше вреда, чем пользы. Срок три месяца фигурировал в дизайне исследований Gomez et al., Iyengar et al. и вошел в целый ряд рекомендаций (ASTRO/ESTRO, ESMO, UpToDate).

Докмед о локальных методах лечения

Прочная доказательная база применения локальных методов при синхронном метастатическом НМРЛ по масштабам больше напоминает фундамент, нежели полноценное здание.

Имеем два небольших РКИ (Gomez и Iyengar) II фазы. Количество пациентов, включенных в первое, – 49 (среди них 8 с драйверными мутациями), во второе – 29. Оба исследования показали различие в ВБП (PFS) между группами: Gomez – 14,2 vs 4,4 месяца, Iyengar – 9,7 vs 3,5 месяца.

Важное замечание: пациенты, включенные в исследования, получали “индукционный” вариант системного лечения, химиотерапию или тирозинкиназные ингибиторы, но НЕ иммунотерапию. Gomez et al. также обозначили медиану ОВ (41,2 месяца против 17 месяцев, только системная терапия). К сожалению, оба исследования были преждевременно завершены, поскольку в промежуточных результатах дельта ВБП оказалась внушительной. Такие результаты могут нести в себе biases, так как количество включенных пациентов было скромным.

Ещё одним исследованием, продемонстрировавшим возможность применения стереотаксической радиотерапии у пациентов с олигометастатическим НМРЛ, стало CURB. В отличие от упомянутых выше РКИ, в него были включены пациенты с олигометастатическим НМРЛ и РМЖ (но мы сегодня не о нём), причем 45% пациентов с НМРЛ имели метахронные метастазы, 55% – синхронные. В исследуемой группе с НМРЛ был 31 пациент, в группе контроля 28 (😐), большая часть этих пациентов (80%) получала иммунотерапию. Медиана ВБП в контрольной группе составила 2,2 месяца, в группе SBRT – 10 месяцев (HR 0–41, 95% CI 0–22–0.75; p=0–0039), улучшить медиану ОВ не удалось.

Относительно эффективности локальных методов лечения метахронных метастазов НМРЛ доказательная база ещё более бедна: SABR-COMET и однорукавные исследования. В SABR-COMET изучали сочетание стереотаксической радиотерапии и системной терапии метастатических очагов в сравнении с применением только системной терапии у пациентов с олигометастатической болезнью различных нозологий (НМРЛ, РМЖ, КРР, рак предстательной железы и другие), из них около 18% пациентов имели НМРЛ.

По результатам исследования, ОВ при медиане наблюдения в 51 месяц составила 50 месяцев в группе исследования, 28 месяцев – в группе контроля; P = .006; HR, 0,47; 95% CI, 0,27 to 0,81.

Возможности стереотаксической радиотерапии для пациентов с олигометастатическим НМРЛ с мутацией EGFR анализировались в китайском РКИ III фазы SINDAS. 136 пациентов были распределены либо на получение ТКИ, либо на upfront стереотаксическую радиотерапию и последующее лечение ТКИ.

При медиане наблюдения в 23,6 месяца было достигнуто статистически значимое различие по ВБП (12,5 месяца в группе ТКИ против 20,2 месяца в группе ТКИ+лучевой терапии, P < .001, HR=0,22, 95% CI 0,17 to 0,46) и по ОВ (17,6 месяца в группе ТКИ против 25,5 месяца в группе ТКИ+лучевой терапии, P < .001, HR=0,44, 95% CI=0,28 to 0,68). Ограничением исследования может быть исходный дизайн, который не предусматривал использование осимертиниба в качестве первой линии терапии и применение в последующих линиях ТКИ 3 поколения и химиоиммунотерапии. С учётом того, что в наших реалиях осимертиниб является предпочтительной опцией первой линии терапии, результаты исследования стоит экстраполировать на практику с осторожностью.

Дозы стереотаксической радиотерапии и поля облучения

Необходимая информация о технической стороне облучения приведена в таблице, стащенной из рекомендаций ASTRO/ESTRO.

Олигопрогрессия после локальных методов: добить выживших?

Что мы можем предложить пациенту в случае олигопрогрессирования при изначально небольшом объёме метастатического поражении, если ещё в первый раз использовались локальные методы в сочетании с системной терапией? Качественной информации о салважной (спасительной) лучевой терапии в такой ситуации недостаточно (точнее, хороших данных-то и нет, в SABR-COMET применяли стереотаксическую лучевую терапию на новые очаги, но не ставили цель оценить эту опцию). В таких сложных ситуациях особенно важна роль обсуждения случая мультидисциплинарной командой.

Факторы прогноза

Как можно проанализировать прогноз для пациентов? Исходя из данных ретроспективных исследований, факторы негативного прогноза таковы: количество метастазов более 5 (то есть уже не олигометастатический рак), поражение медиастинальных л/у (N2), синхронные метастазы, экстрапульмональные метастазы, метастазы более чем в 1 органе, плоскоклеточная морфология опухоли, а также такие очевидные вещи, как “плохой” функциональный статус и метастазы в ГМ.

Конечно, для утверждения с точкой нужны проспективные исследования, которые покажут влияние данных факторов на исходы при применении локальных методов у пациентов с олигометастатическим НМРЛ.

UPD! Новости с полей ASCO 2024.

На ASCO 2024 доложили проспективное рандомизированное исследование II/III фазы NRG-LU002, в которое включили 215 пациентов с 3 и менее экстракраниальными метастазами и достигнутой стабилизации заболевания после 4 курсов химиотерапии 1 линии. Пациенты рандомизировались в группы поддерживающей терапии или поддерживающей терапии+метод локального контроля (хирургия или лучевая терапия, на выбор исследователей). Важная особенность исследования: 90% участников получили иммуносодержащую терапию, 78% имели морфологически верифицированную аденокарциному. Исследование показало, что дополнительное локальное лечение не улучшает ни ВБП (HR=0.93 (95% CI: 0.66, 1.31)), ни ОВ (HR=1.05 (0.70, 1.56)). Данное исследование ставит под большие сомнения пользу от применения локальных методов лечения при олигометастатическом раке легкого, и в очередной раз говорит о необходимости подкреплять обнадеживающие данные ретроспективных работ валидацией в проспективных РКИ.

Заключение

• Принимать решения об использовании локальных методов терапии при олигометастатическом НМРЛ невероятно трудно, поскольку приходится метаться между мнениями экспертов и результатами небольших ретроспективных исследований и РКИ II-III фаз.
• Мы до сих пор не научились хорошо отбирать пациентов для терапии данными методами, в арсенале нет валидированных в РКИ биомаркеров, которые могли бы помочь в таком нелегком деле.
• Не стоит забывать, что, вообще-то, все дополнительные интервенции несут в себе ощутимые риски (так, в SABR-COMET трое пациентов умерли по причинам, связанным с проведённым лечением). Поэтому в погоне за контролем над болезнью стоит исходить из потенциального влияния вмешательства на качество жизни пациентов.
• Необходимы дальнейшие исследования, но уже сейчас заметны неплохие перспективы лечения олигоНМРЛ.
• UPD! Негативные результаты NRG-LU002 дают серьезные основания для отказа от локальных методов контроля в эру химиоиммунотерапии, но, возможно, всё же есть пациенты, которые выигрывают от эскалации лечения? К сожалению, пока мы не знаем наверняка. Вопрос остается крайне спорным и является поводом для проведения новых исследований.

Что почитать?

1. Дискуссионная сцена. Олигометастатическая болезнь: облучать или оперировать? – статья RUSSCO
2. Небольшой абзац “Oligometastases” в рекомендациях ESMO по НМРЛ
3. Oligometastatic non-small cell lung cancer – статья UpToDate
4. Рекомендации ASTRO/ESTRO по лечению олигометастатического НМРЛ
5. Статья EORTC о классификации олигоНМРЛ
6. Часть курса ESMO (нужно членство в ESMO) по раку легкого (Lung Cancer 2023: Lisbon) – небольшая видеолекция об олигоНМРЛ
7. 5 выпуск подкаста “Second opinion” про олигометастатическую болезнь