Зверский сахар

Итак, давайте вначале вспомним, как же выглядят клетки животных и чем они покрыты. Вам может показаться, что большинство из них напоминает соплеобразную массу, содержимое которой отграничено от окружающей среды лишь тонкой плёнкой. Но на деле клетки мягкие и пушистые:) Только покрыты они не пухом, а всевозможными молекулами, среди которых присутствует множество полисахаридов, цепочки которых соединены с встроенными в клеточную мембрану белками и липидами. Свободные концы полисахаридов болтаются в окружающей клетку среде, образуя что-то вроде "сахарной шерсти" на клеточной поверхности. В качестве концевого звена многих из этих углеводных цепей у большинства млекопитающих выступает дисахарид галактоза-альфа1,3-галактоза (далее α-Гал). Вот о ней-то сегодня и пойдёт речь.

α-Гал – крайне важный сахар, интересующий учёных из самых разных областей биологической науки. Главная особенность этого соединения состоит в том, что оно присутствует на клетках едва ли не всех млекопитающих, однако не вырабатывается в организме у людей, а также любых других узконосых обезьян. Неспособность человека, человекообразных обезьян и всяких мартышек синтезировать α-Гал связана с эволюционной инактивацией отвечающего за её продукцию фермента α1,3-галактозилтрансферазы, что обусловлено "поломкой" в кодирующем его гене GGTA1 [1]. Эта особенность, по-видимому, имела важные последствия для эволюции приматов Старого Света, поскольку когда-то, вероятно, помогла им не исчезнуть с лица Земли. Сегодня же из-за неё у людей возникает куча проблем. Почему? Ну давайте вначале посмотрим на то, какие последствия связаны с потерей способности синтезировать α-Гал.

Главным следствием утраты α1,3-галактозилтрансферазы стала потеря не только самой α-Гал, но и иммунной толерантности к ней. Другими словами, этот сахар и любые содержащие его структуры стали восприниматься иммунной системой человека как чужеродные. Люди с детства вырабатывают антитела к α-Гал, причём их титры являются самыми высокими среди всех человеческих иммуноглобулинов (1-2,4% и 4-8% от общих IgG и IgM соответственно [2], а это очень много). Скажем так, наш организм буквально ненавидит α-Гал и всегда готов её уничтожить. К слову, сегодня учёные сходятся во мнении, что главной причиной утраты α-Гал у узконосых обезьян стала некая пандемия, случившаяся где-то в миоцене или раньше [3]. По каким-то причинам обезьяны, утратившие способность синтезировать α-Гал, были способны пережить болезнь: тут либо сам патоген синтезировал α-Гал и следовательно мог эффективнее уничтожаться иммунной системой у α-Гал-дефицитных обезьян, либо он использовал данный сахар для прикрепления и заражения клеток хозяина, так что жилось ему легко и весело только у тех мартышек, что синтезировали α-Гал. Так или иначе, α-Гал-дефицитные обезьяны выжили, а все те, что её вырабатывали – сдохли.

Тут нужно сказать, что высокая реактивность человеческой иммунной системы против α-Гал связана не с генетической памятью и типа того, она обусловлена тем, что в нашем кишечнике живёт два килограмма микробов, многие из которых синтезируют этот углевод на своей поверхности и тем самым постоянно стимулируют выработку антител [4]. Разумеется, взаимоотношения между иммунной системой и кишечной микрофлорой в здоровом человеческом организме отрегулированы так, чтобы всем жилось хорошо, однако попадание в кровь или иные ткани чего-то α-Гал-содержащего вызывает очень бурную реакцию. Наиболее ярко это демонстрируют опыты по трансплантации бабуинам органов свиней: пересадка подопытным обезьянам сердец от обычных свиней заканчивается сверхострым отторжением последних в течение минут, ну или на худой конец пары часов [5]; зато если пересадить обезьянам сердца от свиней генетически модифицированных, что не синтезируют α-Гал, трансплантаты у бабуинов могут функционировать несколько месяцев [6].

Но α-Гал является не только одним из важнейших барьеров, препятствующих пересадке человеку или обезьянам Старого Света органов других животных. Также она как минимум частично ответственна за нежелательные иммунные реакции на антизмеиные сыворотки (а как мы знаем, для их изготовления берётся сыворотка лошадей или других животных). При этом α-Гал, во-первых, может участвовать в развитии так называемой сывороточной болезни (реакция гиперчувствительности III типа, опосредуемая антителами изотипа IgG), хотя этот вопрос слабо изучен. Во-вторых, что куда хуже, из-за этого сахара может возникнуть анафилактический шок (IgE-опосредованная реакция гиперчувствительности I типа), причём уже при первом (!) применении противоядия [7, 8].

Как и почему это происходит? Видите ли, в мире довольно широко распространена аллергия на α-Гал, называемая также "α-Гал-синдромом", открытая к слову совсем недавно [9, 10]. Обычно её замечают, когда она проявляется в виде пищевой аллергии на красное мясо и внутренности животных, а также другие продукты животного происхождения (сыр, молоко, йогурты, некоторые соусы, желатинсодержащие конфеты и т.д.). Но, что интересно, первичная сенсибилизация к α-Гал возникает не из-за употребления в пищу несчастных зверушек, а из-за того, что кое-какие зверушки употребляют в пищу вас. Конкретнее, развитие α-Гал-синдрома обусловлена укусами клещей, в слюне которых присутствует этот углевод (почему-то именно этот путь попадания α-Гал в организм вызывает сильную сенсибилизацию) [11]. Нужно подчеркнуть, что α-Гал-синдром коварен, поскольку даже при его наличии вы совсем не обязательно будете пухнуть от употребления в пищу сосисок, но стоит вам ввести в кровь какое-нибудь α-Гал-содержащее вещество и привет анафилаксия. α-Гал-синдром распространён почти по всему миру, встречаясь везде, где людей нещадно жрут клещи, в том числе и в нашей стране. В целом аллергия на α-Гал проявляется максимум у 3-4% взрослых людей, но в некоторых странах её распространённость значительно выше и достигает 20% и более. Такой ужас, например, наблюдается в юго-восточных штатах США и некоторых районах Австралии. Отмечено, что аж у 20% онкобольных родом из этих мест, которым вводят цетуксимаб (мышиное антитело, содержит α-Гал), при первой же инъекции возникает анафилактический шок, иногда со смертельным исходом [12].

Таким вот хитрым образом клещи могут воспрепятствовать вашему спасению от змеиного укуса с помощью сыворотки. К слову, у вас есть все шансы заработать α-Гал-синдром, главное почаще ходить в лес и пореже осматриваться;) Нужно сказать, что у людей, регулярно посещающих лес или работающих на природе (например, у охотников и лесников) даже в тех странах, где аллергия на α-Гал редка, сенсибилизация к α-Гал встречается где-то в 35% случаев, причём для её возникновения достаточно единичных укусов [13].

Эм, видимо, остаётся пожелать никогда не попадать в ситуации, требующие применения противоядий, ну и не кусаться клещами.

1. Huai G., Qi P., Yang H., Wang Y. Characteristics of α-Gal epitope, anti-Gal antibody, α1,3 galactosyltransferase and its clinical exploitation (Review). Int. J. Mol. Med. 2016; 37(1):11-20.
2. McMorrow I.M., Comrack C.A., Sachs D.H., DerSimonian H. Heterogeneity of human anti-pig natural antibodies cross-reactive with the Gal(alpha1,3)Galactose epitope. Transplantation. 1997; 64(3):501-10.
3. Galili U. Significance of the evolutionary α1,3-galactosyltransferase (GGTA1) gene inactivation in preventing extinction of apes and old world monkeys. J. Mol. Evol. 2015; 80(1):1-9.
4. Galili U., Mandrell R.E., Hamadeh R.M., Shohet S.B., Griffiss J.M. Interaction between human natural anti-alpha-galactosyl immunoglobulin G and bacteria of the human flora. Infect. Immun. 1988; 56(7):1730-1737.
5. Lexer G., Cooper D.K., Rose A.G., Wicomb W.N., Rees J., Keraan M., Du Toit E. Hyperacute rejection in a discordant (pig to baboon) cardiac xenograft model. J. Heart Transplant. 1986; 5(6):411-418.
6. Kuwaki K., Tseng Y.L., Dor F.J., Shimizu A., Houser S.L., Sanderson T.M., Lancos C.J., Prabharasuth D.D., Cheng J., Moran K., Hisashi Y., Mueller N., Yamada K., Greenstein J.L., Hawley R.J., Patience C., Awwad M., Fishman J.A., Robson S.C., Schuurman H.J., Sachs D.H., Cooper D.K. Heart transplantation in baboons using alpha1,3-galactosyltransferase gene-knockout pigs as donors: initial experience. Nat. Med. 2005; 11(1):29-31.
7. Fischer J., Eberlein B., Hilger C., Eyer F., Eyerich S., Ollert M., Biedermann T. Alpha-gal is a possible target of IgE-mediated reactivity to antivenom. Allergy. 2017; 72(5):764-771.
8. Rizer J., Brill K., Charlton N., King J. Acute hypersensitivity reaction to Crotalidae polyvalent immune Fab (CroFab) as initial presentation of galactose-α-1,3-galactose (α-gal) allergy. Clin. Toxicol. (Phila). 2017; 55(7):668-669.
9. Commins S.P., Satinover S.M., Hosen J., Mozena J., Borish L., Lewis B.D., Woodfolk J.A., Platts-Mills T.A. Delayed anaphylaxis, angioedema, or urticaria after consumption of red meat in patients with IgE antibodies specific for galactose-alpha-1,3-galactose. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 123(2):426-433.
10. Chung C.H., Mirakhur B., Chan E., Le Q.T., Berlin J., Morse M., Murphy B.A., Satinover S.M., Hosen J., Mauro D., Slebos R.J., Zhou Q., Gold D., Hatley T., Hicklin D.J., Platts-Mills T.A. Cetuximab-induced anaphylaxis and IgE specific for galactose-alpha-1,3-galactose. N. Engl. J. Med. 2008; 358(11):1109-1117.
11. Hilger C., Fischer J., Wölbing F., Biedermann T. Role and Mechanism of Galactose-Alpha-1,3-Galactose in the Elicitation of Delayed Anaphylactic Reactions to Red Meat. Curr Allergy Asthma Rep. 2019; 19(1):3.
12. O'Neil B.H., Allen R., Spigel D.R., Stinchcombe T.E., Moore D.T., Berlin J.D., Goldberg R.M. High incidence of cetuximab-related infusion reactions in Tennessee and North Carolina and the association with atopic history. J. Clin. Oncol. 2007; 25(24):3644-3648.
13. Fischer J., Lupberger E., Hebsaker J., Blumenstock G., Aichinger E., Yazdi A.S., Reick D., Oehme R., Biedermann T. Prevalence of type I sensitization to alpha-gal in forest service employees and hunters. Allergy. 2017; 72(10):1540-1547.