ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПАЛЛИАТИВНОЙ ПОМОЩИ В ОНКОЛОГИИ. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ. ЧАСТЬ 1

ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПАЛЛИАТИВНОЙ ПОМОЩИ В ОНКОЛОГИИ. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА. ЧАСТЬ 2

Назначение необходимой сопроводительной и паллиативной помощи в онкологии позволяет не только повысить качество жизни пациентов, но и в некоторой степени улучшить онкологические результаты лечения. В данной обзорной статье приводится анализ данных о частоте развития и основных механизмах патогенеза различных видов эметогенной токсичности у пациентов, получающих противоопухолевое лечение, предоставляется обзор существующих рекомендаций по профилактике тошноты и рвоты, обсуждаются некоторые практические аспекты коррекции эмезиса. Кроме того, в данной статье рассматриваются основные алгоритмы лечения хронического болевого синдрома в онкологии, разбираются некоторые аспекты применения анальгетиков в клинический практике с учетом текущих рекомендаций, приводятся примеры интервенционных анальгетических методик.

ПРОФИЛАКТИКА ТОШНОТЫ И РВОТЫ

Введение

Одним из наиболее частых побочных эффектов у пациентов, получающих системное противоопухолевое лечение, является тошнота и рвота (ТиР). В большинстве случаев развитие тошноты не приводит к серьезному или жизнеугрожающему состоянию, однако с точки зрения пациента именно тошнота является самым тягостным и неприятным нежелательным явлением на фоне лечения и вызывает у пациентов наибольшие физические и психоэмоциональные переживания. Более того, большинство пациентов еще до начала системного лечения отмечают, что худшие опасения и страхи у них вызывает именно развитие тошноты во время лечения. Очевидно, что развитие тошноты и рвоты оказывает негативное влияние на функциональный статус пациентов, вызывая физические, эмоциональные и социальные переживания, и в целом приводит к снижению глобального качества жизни.

В конце 1980-х годов – до появления современных антиэметиков, – более 80% пациентов испытывали тошноту и рвоту во время лечения. С появлением в начале 1990-х гг. новых препаратов, таких как антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина-3 (5-HT3) и с последующим внедрением в практику антагонистов рецепторов нейрокинина-1 (NK1), частота развития ТиР резко снизилась. Однако до сих пор, несмотря на появление новых эффективных антиэметических препаратов и разработку рекомендаций по профилактике тошноты и рвоты во время лекарственной терапии, около 40% пациентов сталкиваются с этим неприятным осложнением.

Таким образом, назначение оптимальной сопроводительной терапии, направленной на минимизацию нежелательных явлений, остается одной из главных задач врача-онколога при назначении пациентам лекарственного противоопухолевого лечения. При выборе оптимального режима антиэметической терапии, помимо собственно эметогенного потенциала назначаемых противоопухолевых препаратов, необходимо также учитывать факторы риска со стороны пациента, которые могут увеличивать частоту и тяжесть развития тошноты и рвоты и, соответственно, могут потребовать назначения более интенсивной сопроводительной терапии.

Факторы риска со стороны пациента включают:

• Молодой возраст.
• Женский пол.
• Развитие тошноты и рвоты на фоне предшествующего противоопухолевого лечения в анамнезе.
• Отсутствие или незначительное употребление алкоголя.
• Тошноту при беременности.
• Укачивание в транспорте.
• Тревожное расстройство.

Классификация

По времени возникновения выделяют 2 типа ТиР – острую и отсроченную:

1. Острая тошнота и рвота.

Развивается в течение первых 24 часов после проведения курса химиотерапии. При отсутствии адекватной антиэметической профилактики данный тип тошноты и рвоты обычно развивается в первые несколько часов после курса лечения, пик приходится на 5-6 часов. Данный тип осложнений чаще встречается у молодых (моложе 50 лет) пациенток, склонных к укачиванию, не употребляющих алкоголь, имеющих в анамнезе токсикоз при беременности. Обычно данный тип ТиР отличается высокой интенсивностью, чаще проявляется рвотой, редко сопровождается тошнотой.

2. Отсроченная тошнота и рвота.

Развивается позже: проходит более 24 часов после проведения курса химиотерапии. Обычно отсроченная ТиР характеризуется меньшей интенсивностью, чем острая, однако она и сохраняется в течение более длительного времени. Отсроченная ТиР наиболее характерна для таких высокоэметогенных препаратов, как Цисплатин, Карбоплатин, Циклофосфамид, Докосорубицин.

Например, при применении Цисплатина в отсутствие адекватной сопроводительной терапии развитие тошноты и рвоты происходит в 90% случаев. При этом наибольшего пика ТиР достигает через 24–72 часа после введения Цисплатина и может продолжаться в течение 6–7 дней.

3. Отдельно выделяют условно-рефлекторную тошноту и рвоту (ее также называют «тошнотой ожидания»).

Данный вид ТиР развивается как условный рефлекс у пациентов, которые уже испытывали тошноту при ранее проводимых циклах лечения. Наиболее часто проявляется именно в виде тошноты, а не рвоты. Риск ее развития увеличивается пропорционально числу проведенных курсов лечения и может сохраняться в течение длительного времени после окончания химиотерапии.

Частота развития условно-рефлекторной рвоты варьирует от 3% до 20%, при этом этот показатель выше среди молодых пациентов. Симптомы условнорефлекторной ТиР возникают вследствие различных раздражителей, которые напоминают пациенту о его предыдущих переживаниях: например, просто при повторном посещении клиники, при виде медицинской палаты, при контакте со специфическими запахами антисептиков и пр.

Тошнота и рвота, которая возникает у пациентов, несмотря на адекватную антиэметическую профилактику, называется неконтролируемая (или прорывная).

Рефрактерная тошнота и рвота возникает на последующих циклах химиотерапии при неэффективности противорвотной профилактики и/или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.

Степени тяжести тошноты и рвоты

Согласно 5-й версии классификации СTCAE, выделяют следующие степени тяжести тошноты и рвоты (Таблица 1).

Осложнения тошноты и рвоты:

• Дегидратация.
• Нутритивная недостаточность.
• Анорексия.
• Метаболические и электролитные нарушения.

• Нарушение самообслуживания.
• Снижение функционального статуса.
• Снижение ментального статуса.
• Плохое заживление ран.
• Трещины и разрывы пищевода.
• Отказ от лечения.

Патогенез развития тошноты и рвоты

Патофизиологические механизмы развития ТиР крайне сложны и до настоящего времени досконально еще не изучены. Наибольший вклад в изучение патофизиологии этого процесса внесли работы американских нейрофизиологов и фармакологов Борисона и Ванга (Borison H.L., Wang S.C.), которые были опубликованы 70 лет назад [11], а также более свежие идеи, полученные в процессе разработки новых противорвотных препаратов.

В ходе исследований Борисона и Ванга было установлено, что ведущую роль в развитии ТиР в ЦНС играют два участка в стволе мозга. Первым из этих участков является area postrema (постремная зона), которая располагается под мозжечком в нижнем конце четвертого желудочка. Эта зона расположена за пределами гематоэнцефалического барьера и, следовательно, может напрямую воспринимать гуморальные раздражители (эметогены), содержащиеся в крови или спинномозговой жидкости. В связи с этими особенностями данную структуру называют «хеморецепторная триггерная зона». Афферентные сигналы от area postrema поступают во второй участок ЦНС, так называемый «рвотный центр».

В своих работах Борисон и Ванг высказывали предположение, что этот центр находится в латеральной ретикулярной формации продолговатого мозга и является общим конечным путем, посредством которого генерируются эфферентные сигналы, вызывающие процесс рвоты.

В настоящее время принято считать, что анатомически обособленного рвотного центра не существует и что двигательная деятельность координируется различными ядрами ствола мозга, такими как парвоцеллюлярная ретикулярная формация, комплекс Ботцингера и ядро одиночного пути. Эти ядра в совокупности называют «рвотным центром» ЦНС.

На данный момент принято считать, что помимо area postrema существует еще три других источника афферентных импульсов к рвотному центру:

1. Доказано, что импульсы от вестибулярного аппарата могут вызывать рвоту, например, при укачивании.
2. Кроме того, прямые раздражители, возникающие в лимбической системе в ЦНС, по-видимому, также могут вызвать рвоту, однако этот механизм до сих пор плохо изучен. Возможно, развитие «тошноты ожидания» объясняется именно этим механизмом.
3. Наибольшее значение в развитии тошноты и рвоты, возникающей на фоне противоопухолевого лечения, играют сигналы, поступающие в ЦНС от желудка и проксимальных отделов тонкой кишки. Химиотерапевтические агенты прямо или косвенно повреждают клетки слизистой оболочки кишки, вызывая высвобождение медиаторов из энтерохромаффинных клеток. Далее эти медиаторы стимулируют афферентные волокна блуждающего нерва внутри стенки кишки. По афферентным путям вагуса сигналы передаются в ствол мозга, либо непосредственно к ядрам внутри рвотного центра (ядро солитарного тракта), либо косвенно через area postrema, вызывая рвотный рефлекс.

В настоящее время изучено более 30 нейромедиаторов, принимающих участие в развитии ТиР. Наиболее клинически значимые нейротрансмиттеры, участвующие в развитии химиоиндуцированной ТиР, включают дофамин, серотонин (5-гидрокситриптамин [5-HT]), субстанцию P и каннабиноиды.

Дофамин

Более ранние исследования были сосредоточены на дофаминовых D2-рецепторах; дофаминергические антагонисты (например, фенотиазины и бутирофеноны) были первыми препаратами с противорвотной эффективностью.

К антагонистам дофаминовых рецепторов относятся:

• Метоклопрамид.
• Прохлорперазин.
• Аминазин и др.

Серотонин 5-HT (5-гидрокситриптамин)

В последние несколько десятилетий наибольшую роль в эволюции антиэметиков сыграли исследования, изучающие роль рецепторов 5-НТ в процессе развития ТиР. Из множества рецепторов 5-НТ, идентифицированных на сегодняшний день, рецептор 5-HT3, по-видимому, является наиболее важным при развитии острой тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Рецепторы 5-HT3 находятся как в ядрах, составляющих «рвотный центр» в ЦНС, так и на периферии (афференты блуждающего нерва в стенке тонкой кишки).

Наибольшее значение в механизме развития ТиР отводится именно действию 5-HT3 на периферическом уровне – за счет усиления афферентных стимулов от кишечника к рвотному центру. Центральная активность рецепторов 5-HT3 до сих пор неясна. Селективные антагонисты рецептора 5-HT3 в настоящее время являются одним из наиболее эффективных классов противорвотных средств. Субстанция Р – это пептид из группы тахикининов, который реализует множество регуляторных эффектов путем связывания с рецептором нейрокинина-1 (NK).

На опытах с животными было продемонстрировано, что введение субстанции Р вызывает эметогенный эффект. Рецепторы нейрокинина-1 (NK) широко распространены в центральной нервной системе, включая area postrema и ядро солитарного пути, а также обнаруживаются и на периферии – в желудочно-кишечном тракте. Антагонисты NK1-рецептора широко вошли в нашу практику и демонстрируют крайне высокий антиэметогенный эффект. На животных моделях было доказано, что свое проэметогенное действие субстанция Р оказывает именно через центральный путь, так как экпериментальные антагонисты NK1, не способные проникать через гематоэнцефалический барьер, не имели эффекта в предотвращении ТиР после введения Цисплатина. Хотя антагонисты нейрокинина-1 могут иметь и периферический механизм действия, экспериментальные данные в поддержку такого механизма отсутствуют.

Каннабиноиды

Способны избирательно связываться с определенными структурами головного мозга, называемыми каннабиноидными рецепторами (CB1 и CB2). Расщепляя анандамид – нейротрансмиттер жирных кислот, – каннабиноиды воздействуют на пресинаптическую мембрану головного мозга. В результате происходит стимулирование аппетита, уменьшение боли и снижение глазного давления.

Все это объективно способствует контролю тошноты и рвоты, что, казалось бы, позволяет включить данный класс препаратов в арсенал современного онколога. Однако доказательная база в отношении каннабиноидов все еще недостаточна, и они официально разрешены к применению лишь в некоторых странах.

Дофамин и серотонин в большей степени связаны с развитием острой ТиР, в то время как субстанция Р обуславливает развитие отсроченной ТиР. Механизмы развития отсроченной эметогенной токсичности изучены несколько хуже. Определенную роль тут могут играть изменения желудочно-кишечного тракта в результате химиотерапии, – в частности, сбой секреции и перистальтики желудочно-кишечного тракта. Кроме того, усиленное разрушение клеток слизистой ЖКТ, вызванное химиотерапией, приводит к высвобождению цитокинов и развитию воспаления.

Антиэметогенное действие кортикостероидов при отсроченной ТиР может быть частично обусловлено их противовоспалительным эффектом.

Исходя из перечисленных патофизиологических механизмов, разработаны и внедрены в клинику основные группы противорвотных средств:

• Антагонисты 5-HT3.
• Антагонисты NK-1.
• Антагонисты D2.
• Глюкокортикостероиды.

Основные противорвотные препараты

Антагонисты 5-HT3-рецепторов:

• Ондансетрон.
• Трописетрон.
• Гранисетрон.
• Палоносетрон.

Препараты первого поколения (Ондансетрон, Трописетрон, Гранисетрон) показали свое преимущество в клинических исследованиях по сравнению с высокими дозами Метоклопрамида и заменили его в качестве терапии первой линии для профилактики острой тошноты и рвоты на фоне высоко- и среднеэметогенной химиотерапии.

Все антагонисты 5-HT3-рецепторов первого поколения считаются терапевтически эквивалентными и используются взаимозаменяем. Пероральные и внутривенные формы антагонистов 5-HT3-рецепторов первого поколения имеют аналогичную эффективность.

Для Гранисетрона также разработаны следующие формы доставки:

• Трансдермальная система.
• Подкожная инъекционная форма с пролонгированным высвобождением.

Препарат второго поколения – Палоносетрон, – отличается от других препаратов этого класса более длительным периодом полувыведения (40 часов) и в 30 раз более высоким сродством к рецепторам 5-HT3.

Палоносетрон сравнивали с антагонистами 5-HT3 первого поколения (Ондансетрон и Доластерон) в двух рандомизированных исследованиях III фазы, включающих умеренно- и высокоэметогенные схемы химиотерапии. В обоих исследованиях была продемонстрирована non-inferiority эффективность препарата в течение первых 24 часов, отсроченного периода и общего 5-дневного периода наблюдения.

В метаанализе РКИ, проведенном позднее, Палоносетрон сравнивался с препаратами первого поколения, и была подтверждена значительно бóльшая эффективность Палоносетрона в профилактике острой и отсроченной тошноты и рвоты при использовании умеренно- и высокоэметогенных схем химиотерапии.

Известно, что антагонисты 5-HT3-рецепторов первого поколения могут вызывать удлинение интервалов PR или QT. Поэтому данные препараты не рекомендуется назначать пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, а также рекомендуется использовать их с осторожностью у пациентов с сопутствующей кардиальной патологией (застойная сердечная недостаточность, брадикардия, нарушения электролитного баланса) и у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

В связи с влиянием на интервал QT, рекомендуемая максимальная однократная доза Ондансетрона для внутривенного применения была снижена с 32 мг до 16 мг. Палоносетрон не оказывает влияния на параметры ЭКГ.

Антагонисты NK1-рецепторов:

• Апрепитант.
• Фосапрепитант.
• Нетупитант.

Селективные антагонисты NK1-рецепторов – это класс современных препаратов, занимающий важное место среди противорвотных средств.

Первым зарегистрированным препаратом этой группы стал Апрепитант. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях III фазы Апрепитант значительно увеличивал частоту полного контроля ТиР при добавлении к стандартной терапии Ондансетроном и Дексаметазоном у пациентов, получающих лечение высокодозным Цисплатином и комбинациями антрациклины+Циклофосфамид.

Апрепитант продемонстрировал свою эффективность при контроле как острой, так и отсроченной рвоты (при наблюдении в течение 5 суток).

В 2008 г. была зарегистрирована форма Апрепитанта для внутривенного введения – Фосапрепитант.

Использование Фосапрепитанта 150 мг в виде однократной внутривенной инфузии показало эквивалентную эффективность по сравнению с 3-дневным пероральным приемом Апрепитанта в рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов, получавших высокие дозы Цисплатина.

Следует отметить, что Апрепитант является умеренным индуктором и ингибитором цитохрома Р450 (CYP3A4), участвующего в метаболизме многих препаратов, в том числе Дексаметазона и некоторых цитостатиков (например, Доцетаксела, Паклитаксела, Этопозида, Иринотекана, Ифосфамида, Винорелбина, Винбластина и Винкристина). В связи с этим были высказаны опасения, что использование Апрепитанта может вызывать замедление клиренса этих препаратов и, соответственно, повышать их токсичность.

Однако анализ завершенных исследований фазы III с Апрепитантом не продемонстрировал значительного увеличения побочных эффектов у пациентов, получающих этот препарат. Было показано, что Апрепитант взаимодействует с несколькими нехимиотерапевтическими препаратами, включая Варфарин, Дексаметазон, Метилпреднизолон, пероральные контрацептивы, Кетоконазол, Итраконазол, Эритромицин, Карбамазепин, Рифампицин, Фенитоин и др.

Так, например, использование Апрепитанта приводит к увеличению концентрации в крови Дексаметазона, в связи с чем рекомендуется уменьшать дозировку Дексаметазона в схеме антиэметической терапии: снижение дозы Дексаметазона с 20 до 12 мг в день 1 и с 8 до 4 мг в день 2 и день 3.

В 2014 году был зарегистрирован фиксированный пероральный комбинированный препарат, состоящий из антагониста NK1-рецептов Нетупитанта и антагониста 5-HT3-рецепторов Палоносетрона, а позднее (в 2018 году) была также зарегистрирована и внутривенная форма этой комбинации. В исследованиях II и III фазы комбинация Нетупитант+Палоносетрон продемонстрировала высокую эффективность в отношении контроля развития ТиР у пациентов, полу-чающих высокоэметогенную химиотерапию.

Нейролептики: Оланзапин

Оланзапин относится к атипичным нейролептикам. Противорвотный эффект препарата объясняется тем, что Оланзапин является антагонистом нескольких групп рецепторов, участвующих в развитии ТиР, а именно дофамина, серотонина, гистамина и ацетилхолин-мускарина.

В начале 2000-х годов были опубликованы первые исследования I и II фазы, подтверждающие эффективность Оланзапина как в качестве препарата для профилактики ТиР, так и в качестве препарата для лечения прорывной рвоты. После этого было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований, в которых Оланзапин сравнивался с антиэметическими схемами контроля, а также напрямую с Апрепитантом и Фосапрепитантом.

Несколько исследований II и III фазы, а также метаанализы показали, что добавление Оланзапина к двух- и трехкомпонентной схеме противорвотной профилактики при умеренно- и высокоэметогенных схемах лечения снижает частоту развития острой и отсроченной ТиР и позволяет достигнуть полного контроля эмезиса в большинстве случаев.

В исследовании III фазы сравнивали эффективность четырехкомпонентной схемы (антагонист 5-HT3 + антагонист NK1 + Дексаметазон в 1–4 дни +Оланзапин 10 мг в 1–4 дни) и трехкомпонентной схемы (антагонист 5-HT3 + антагонист NK1 + Дексаметазон в 1–4 дни + плацебо Оланзапина в 1–4 дни) в профилактике ТиР у пациентов, получающих высокоэметогенные режимы химиотерапии. Добавление Оланазапина приводило к значительному уменьшению частоты острой и отсроченной ТиР; полный ответ в острый период наблюдался у 86% в группе Оланазапина vs 65% в группе плацебо, полный ответ в отсроченный период наблюдался у 67% в группе Оланазапина vs 52% в группе плацебо.

Интересно отметить, что проводилось и прямое сравнение Оланзапина с Апрепитантом. Исследование III фазы включало 241 пациента, получающего высокоэметогенные режимы химиотерапии (Цисплатин более 70 мг/м2, Доксорубицин с Циклофосфамидом). Пациенты были рандомизированы в 2 группы: в группе «OPD» пациенты получали Оланзапин 10 мг перорально в Д1–Д4, Палоносетрон 0,25 мг в/в в Д1, Дексаметазон 20 мг в/в в Д1; в группе «APD» пациенты получали Апрепитант (125 мг в Д1 и 80 мг в Д2–3), Палоносетрон 0,25 мг в/в в Д1, Дексаметазон 12 мг в/в в Д1 и Дексаметазон 8 мг перорально в Д2–Д4. Полный ответ (отсутствие ТиР, отсутствие терапии прорывной рвоты) в группе «OPD» составил 97% в острый период (первые 24 часа), 77% в отсроченный период (от 2 до 5 дней) и 77% за весь период наблюдения (0–120 часов). Полный ответ в группе «АPD» составил 87% в острый период, 69% в отсроченный период и 73% за весь период наблюдения. Авторы отмечают, что в обеих группах не было нежелательных явлений 3 и 4 степени, в том числе седации, а контроль ТиР сохранялся или даже улучшался при проведении последующих циклов лечения.

Результаты данного исследования заставляют задуматься, сможет ли весьма доступный препарат Оланзапин заменить антагонисты NK-1 в профилактике ТиР при высокоэметогенных схемах лечения. Большинство авторов указывают на развитие седации при применении Оланзапина, в связи с чем рекомендуется принимать препарат на ночь перед сном, кроме первого дня химиотерапии, когда Оланзапин принимается в качестве премедикации за 1 час до начала химиотерапии (но даже в случае премедикации возможно применение препарата вечером накануне первого дня химиотерапии). При этом пик седативного эффекта отмечается на второй день приема, а затем явления седации регрессируют на третий, четвертый и пятый день, хотя пациенты продолжают прием Оланзапина с первого по четвертый день. Для снижения седативного эффекта возможно уменьшение дозировки Оланзапина с 10 мг до 5 мг.

В двух исследованиях III фазы изучалось применение Оланзапина в дозе 5 мг у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию. В обоих исследованиях продемонстрирована высокая эффективность меньшей дозы Оланзапина в контроле ТиР – при этом с невысокой частотой развития седации умеренной степени.

В недавнем проспективном рандомизированном исследовании напрямую сравнили эффективность и безопасность разных дозировок Оланзапина – 5 мг vs 10 мг. Оланзапин использовался совместно с Ондансетроном и Дексаметазоном у пациентов, получающих умеренно- и высокоэметогенные режимы химиотерапии. В целом обе дозы Оланзапина были одинаково эффективны в отношении контроля развития ТиР. Однако тяжесть седативного эффекта, измеряемая по средней 5-дневной визуальной аналоговой шкале седации, при приеме 10 мг Оланзапина была на 133% выше, чем при приеме 5 мг. На основании этих данных Оланзапин 5 мг или 10 мг считается приемлемым в качестве противорвотной профилактики. Возможна редукция дозы Оланзапина до 2,5 мг, если у пациентов наблюдается чрезмерная седация при использовании дозы 5 мг. И наоборот, возможно увеличение дозы Оланзапина до 10 мг, если при использовании дозы 5 мг не удается достичь должного противорвотного эффекта.

Глюкокортикостероиды: Дексаметазон

Дексаметазон используется в качестве препарата для профилактики ТиР в течение многих лет – как самостоятельно, так и в сочетании с другими противорвотными средствами.

Противорвотное действие Дексаметазона может объясняться его взаимодействием с нейромедиатором серотонином и рецепторными белками тахикинин NK1 и NK2; он также может действовать непосредственно в «рвотном центре» головного мозга на ядро солитарного тракта.

До середины 1990-х годов исследования, оценивающие Дексаметазон как противорвотное средство, проводились на небольших выборках, а результаты эффективности препарата в разных исследованиях значительно отличались. В 2000 г. был опубликован крупный метаанализ 32 исследований, опубликованных в 1966–1999 гг. В анализ было включено 5613 пациентов, большинство из которых получали высокоэметогенные режимы ХТ. Диапазон доз Дексаметазона составлял от 8 до 100 мг в первый день, а средняя общая доза составила 56 мг.

Авторы пришли к выводу, что Дексаметазон имеет явное преимущество перед плацебо в профилактике ТиР как в острой, так и в отсроченной фазе: полный контроль ТиР в группе Дексаметазона был на 25–30% выше, чем в группе плацебо. На основании результатов двух крупных исследований III фазы рекомендуемая доза Дексаметазона при высокоэметогенных режимах терапии составляет 20 мг, а при умеренноэметогенных режимах – 8 мг.

Препараты с низким терапевтическим индексом:

• Блокаторы рецепторов допамина: бензамиды (Метоклопрамид, Итоприд), фенотиазины (Хлорпромазин или Аминазин), бутирофеноны (Дроперидол, Галоперидол).
• Бензодиазепины (Диазепам, Лоразепам, Альпрозолам).

К препаратам с низким терапевтическим индексом относятся:

• Метоклопрамид.
• Бутирофеноны.
• Фенотиазины.
• Каннабиноиды.

Эти препараты в целом менее эффективны, чем агенты с высоким терапевтическим индексом, и могут вызывать серьезные побочные эффекты. Чаще всего эти препараты назначают пациентам при неэффективности антагонистов рецепторов 5-HT3, антагонистов рецепторов NK1 и Дексаметазона, т.е. для лечения прорывной ТиР. Метоклопрамид и Прохлоперазин могут назначаться в качестве монотерапии при низкоэметогенных схемам ХТ.

Бензодиазепины – анксиолитические препараты, – не имеют непосредственного противорвотного действия, но все же эффективно применяются для лечения условно-рефлекторной ТиР. Наиболее часто используемым препаратом в этом классе является Лоразепам.

Для профилактики ТиР могут быть дополнительно использованы:

• Имбирь.
• Иглоукалывание.
• Акупрессура.

В некоторых странах зарегистрирована для применения и группа каннабиноидов, однако основным показанием для них является снижение аппетита, нарушение пищеварения, а также расстройства настроения. В связи с отсутствием крупных проспективных исследований четких рекомендаций за или против использования всех этих подходов нет

Эметогенная токсичность противоопухолевых препаратов

Под уровнем эметогенности понимается риск развития рвоты у больных, получающих тот или иной цитостатик в монорежиме без противорвотной терапии. Эметогенный потенциал препаратов для внутривенного введения определяется, как правило, для режима однодневного введения, то есть определяют эметогенность разовой дозы.

В основу эметогенной классификации таблетированных препаратов положен учет эметогенности полного курса лечения. Эметогенность комбинированного режима химиотерапии определяется препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Комбинация нескольких умеренно эметогенных противоопухолевых препаратов может повышать эметогенность режима в целом.

Классификацию цитостатиков по уровню эметогенности впервые ввел американский онколог Пол Хескет (Paul J. Hesketh) в 1997 г. Автор предложил

разделить препараты на 5 уровней: уровень 1 (<10% пациентов испытывают острую рвоту без профилактики противорвотных средств); уровень 2 (от 10% до 30%); уровень 3 (от 30% до 60%); уровень 4 (от 60% до 90%); и уровень 5 (>90%).

Впоследствии эта классификация претерпела изменения, и в настоящее время для противоопухолевых препаратов выделяют 4 группы уровня эметогенности:

Минимальный (<10% пациентов испытывают острую рвоту без профилактики противорвотных средств.

Низкий (рвота у 10–30%), Умеренный (рвота у 30–90% больных).

Высокий (рвота у 90% больных и более).

Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности по рекомендациям Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) и European Society of Medical Oncology (ESMO) представлена в таблице 2.

Профилактика тошноты и рвоты при применении парентеральных противоопухолевых препаратов

А. Профилактика тошноты и рвоты при высокоэметогенной химиотерапии

Профилактика тошноты и рвоты, возникающей при проведении химиотерапии с высокоэметогенным потенциалом, должна начинаться до начала химиотерапии и проводиться не менее 3 дней после проведения химиотерапии.

В настоящее время наиболее эффективными антиэметическими режимами являются трех- и четырехкомпонентные комбинации противорвотных препаратов:

1. Антагонист NK1-рецепторов + антагонист 5-HT3-рецепторов + Дексаметазон + Оланзапин.
2. Антагонист NK1-рецепторов + антагонист 5-HT3-рецепторов + Дексаметазон.
3. Оланзапин + антагонист 5-HT3-рецепторов +Дексаметазон.

1 of 2

Применяемые препараты, а также их дозировки и схемы, представлены в таблице 3.

При недостаточном эффекте стандартного подхода, а также при наличии антисипаторного компонента при тошноте/рвоте целесообразно добавление Лоразепама. При наличии симптомов диспепсии могут быть дополнительно назначены блокаторы H2-гистаминорецепторов или ингибиторы протонной помпы.

Рекомендованной дозой Ондансетрона для пациентов моложе 60 лет является 8 мг внутривенно и 16 мг перорально (в контролируемых исследованиях 8 мг перорально 2 раза в сутки). Для пациентов старше 60 лет рекомендованная доза Ондансетрона – 8 мг внутривенно и 8 мг перорально. При использовании фосапрепитанта в первый день Дексаметазон на второй – пятый дни может не назначаться или использоваться в дозе 8 мг 1 раз в день. Рандомизированные исследования показали, что на фоне применения Палоносетрона доза Дексаметазона может быть уменьшена до 8 мг в первый день профилактики и не использоваться на второй и третий дни.

Допустимо введение Дексаметазона только в первый день пациентам при следующих условиях:

• Неплатиносодержащей высокоэметогенной химиотерапии с невысоким уровнем тошноты.
• При плохой переносимости глюкокортикоидов.
• При отсутствии отсроченной ТиР на предыдущем курсе терапии.

Для пациентов с непереносимостью глюкокортикоидов, возможна замена Дексаметазона на Оланзапин.

Б. Профилактика тошноты и рвоты при умеренноэметогенной химиотерапии

В настоящее время наиболее эффективными антиэметическими режимами при проведении химиотерапии с умеренным эметогенным потенциалом являются двух- и трехкомпонентные комбинации противорвотных препаратов:

1. Антагонист 5-HT3-рецепторов + Дексаметазон.
2. Антагонист 5-HT3-рецепторов + Дексаметазон +антагонист NK1-рецепторов.
3. Антагонист 5-HT3-рецепторов + Дексаметазон+ Оланзапин.

Трехкомпонентные режимы рекомендуется использовать при назначении Карбоплатина, а также при наличии индивидуальных факторов риска развития ТиР у пациента. При использовании в схеме антагониста NK1-рецепторов введение Дексаметазона возможно только в первый день. При недостаточном эффекте стандартного подхода, а также при наличии антисипаторного компонента при тошноте/рвоте целесообразно добавление Лоразепама. При наличии симптомов диспепсии могут быть дополнительно назначены блокаторы H2-гистаминорецепторов или ингибиторы протонной помпы (особенно при наличии диспепсических явлений).

В. Профилактика тошноты и рвоты при низкоэметогенной химиотерапии

При проведении низкоэметогенных схем лечения рекомендуется назначать один из перечисленных антиэметиков:

• Дексаметазон, антагонист 5-HT3-рецепторов или антагонист рецепторов допамина (Метоклопрамид). Один из этих препаратов назначается однократно в первый день за 30–60 минут до проведения химиотерапии.

Г. Профилактика тошноты и рвоты при минимально эметогенной химиотерапии

При применении минимально эметогенной однодневной терапии назначение рутинной профилактики ТиР не рекомендуется при отсутствии у пациентов дополнительных факторов риска.

Профилактика тошноты и рвоты при многодневной химиотерапии

У пациентов, получающих многодневную химиотерапию, граница между острой и отсроченной тошнотой и рвотой стирается – острый и отсроченный периоды перекрываются; при этом имеет значение как индивидуальная эметогенность цитостатиков, так и их сочетания.

Риск развития отсроченных эметических реакций зависит как от эметогенности режима, так и от эметогенного потенциала последнего введенного цитостатика. Поэтому профилактика тошноты и рвоты должна проводиться с первого же дня цикла химиотерапии и еще после его окончания в течение 2-3 дней.

Антиэметики назначают ежедневно (исключение составляет Палоносетрон, назначаемый через день) на основе эметогенного потенциала цитостатиков, вводимых в тот или иной день. Выбор противорвотной комбинации осуществляется на основе препарата, обладающего наибольшей эметогенностью. Антагонист 5-HT3-рецепторов должен быть назначен до первого введения умеренно- или высокоэметогенного препарата.

По данным клинических исследований, при многодневных курсах химиотерапии возможно введение Палоносетрона через день, то есть рекомендуемая доза составляет 0,25 мг в первый, третий, пятый дни химиотерапии. Остальные препараты класса антагонистов 5-HT3-рецепторов следует вводить перед каждым введением высокоэметогенного или умеренноэметогенного препарата. Дексаметазон должен быть назначен при высоко- и умеренноэметогенной терапии однократно утром в первый день, затем во второй и в третий дни. Пациентам с умеренноэметогенной терапией, неплатиносодержащей высокоэметогенной химиотерапией с невысоким уровнем тошноты, а также при плохой переносимости глюкокортикоидов возможно введение Дексаметазона только в первый день. Для пациентов с непереносимостью глюкокортикоидов возможна замена Дексаметазона на Оланзапин.

При проведении первого курса высокоэметогенной терапии (режимы BEP, EP) рекомендуется применение двух- – четырехкомпонентных режимов профилактики. В случае же недостаточного контроля тошноты на последующих курсах обязательна эскалация профилактики. Апрепитант рекомендуется назначать при высокоэметогенной многодневной (трех- –пятидневной) химиотерапии в стандартном режиме или в дозе 125 мг в первый день и 80 мг во второй – пятый дни (или в режиме 125 мг внутрь в третий день, 80 мг внутрь в четвертый – седьмой дни). Рекомендуется применение Оланзапина в дозе 5–10 мг внутрь в дни введения высокоэметогенных препаратов и до трех дней после завершения многодневной химиотерапии. При проведении первого курса умеренноэметогенной многодневной терапии (режим XELOX, XELIRI) рекомендуется применение двухкомпонентных режимов профилактики в течение первых трех дней, затем переход на монотерапию антагонистом 5-НТЗ-рецепторов или антагонистом рецепторов допамина. В случае же недостаточного контроля тошноты на последующих курсах обязательна эскалация профилактики.

Профилактика тошноты и рвоты при применении пероральных противоопухолевых препаратов

Пероральные противоопухолевые препараты все чаще используются в клинической практике и также обладают тем или иным потенциалом эметогенной токсичности. Однако на данный момент эметогенный риск пероральных препаратов однозначно не определен, т.к. фактически отсутствуют клинические исследования о применении антиэметиков при пероральных схемах лечения.

Классификация пероральных противоопухолевых препаратов в зависимости от уровня эметогенности согласно консенсуса MASCC/ESMO 2016 года представлена в таблице 2.

Вне зависимости от уровня эметогенности перорального противоопухолевого препарата возможно назначение терапии без специальной профилактики ТиР с последующим подбором индивидуальной противорвотной терапии при возникновении тошноты/рвоты в ходе лечения.

При выборе режима профилактики тошноты и рвоты на фоне проведения пероральной противорвотной терапии антиэметогенные препараты следует применять в минимально эффективной дозе в течение минимально допустимого временнÓго периода. Следует учитывать, что эффективность и безопасность многих противорвотных средств при долговременном применении еще не изучена, существуют риски кумулятивной токсичности для многих препаратов, применяемых с целью профилактики и лечения тошноты и рвоты, включая глюкокортикостероиды, Метоклопрамид и другие препараты.

Профилактика тошноты и рвоты при лучевой терапии

Патофизиология развития ТиР при проведении лучевой терапии (ЛТ), вероятно, включает несколько механизмов. Если в поле облучения попадает желудочно-кишечный тракт, то возможны прямые эффекты со стимуляцией афферентных путей блуждающего нерва в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, предполагается, что хеморецепторная триггерная зона в area postrema также может раздражаться продуктами распада клеток из-за радиационно-индуцированного разрушения тканей.

Риск развития ТиР на фоне ЛТ в первую очередь определяется зоной облучения и не зависит от таких факторов как доза, фракционирование, размер поля или метод облучения.

Выделяют 4 уровня эметогенности для ЛТ:

• Высокий.
• Умеренный.
• Низкий.
• Минимальный (Таблица 4).

В группе высокоэметогенного лечения рекомендовано использование комбинации антагониста 5-HT3-рецепторов и Дексаметазона. При умеренноэметогенном лечении применяется антагонист 5-HT3-рецепторов, а при его недостаточной эффективности рекомендовано добавление Дексаметазона.

При низком и минимальном риске эметогенности проводить профилактику тошноты и рвоты не требуется. В случае наличия ТиР можно назначить любой препарат из группы антагонистов 5-НТ3-рецепторов, Дексаметазон или Метоклопрамид (таблица 4).

Лечение условно-рефлекторной тошноты и рвоты

По данным разных исследований, частота развития условно-рефлекторной ТиР колеблется от 3% до 20%. В последнее время этот показатель заметно снижается – видимо, в связи с внедрением в практику более эффективных схем профилактики ТиР.

Если антисипаторная ТиР все же возникла, она трудно поддается лекарственному лечению, поэтому наиболее эффективным способом профилактики развития условно-рефлекторной рвоты следует считать назначение адекватной профилактики ТиР при каждом цикле химиотерапии.

Недостаточный контроль тошноты или рвоты во время химиотерапии в анамнезе может увеличить риск условно-рефлекторной ТиР в 3,7 раза при втором блоке химиотерапии и в 3,3 раза при третьем блоке химиотерапии.

Для профилактики и лечения условно-рефлекторной тошноты и рвоты могут использоваться:

• Бензодиазепины (Лоразепам).
• Психотерапия.
• Гипноз.
• Акупунктура.
• Арт-терапия.
• Системная десенсибилизация.

Лечение прорывной и рефрактерной тошноты и рвоты

Противорвотные средства наиболее эффективны при профилактическом применении, поэтому антиэметики всегда предпочтительнее использовать на старте лечения. Разработанные схемы их приема не раз доказали свою результативность. Однако лечение прорывной ТиР все еще остается нерешенной и более того, крайне сложной задачей.

На данный момент опубликовано всего несколько проспективных исследований, оценивающих подходы к лечению прорывной ТиР. Одно из них, двойное слепое исследование с участием пациентов, у которых первоначальная профилактика оказалась неэффективной, показало, что переход с одного антагониста 5-НТ3-рецепторов на другой обеспечивает значительно более высокие показатели полной защиты по сравнению с пациентами, оставшимися на исходном антагонисте 5-НТ3-рецепторов.

Другим эффективным подходом в лечении прорывной ТиР может быть назначение Оланзапина.

В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы Оланзапин сравнивали с Метоклопрамидом при развитии прорывной тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокоэметогенные схемы ХТ (высокие дозы Цисплатина или комбинацию Доксорубицина с Циклофосфамидом) на фоне адекватной эметогенной профилактики Палоносетроном, Дексаметазоном и Фосапрепитантом.

В данном исследовании у 108 из 276 пациентов наблюдались приступы тошноты и рвоты даже на фоне трехкомпонентного режима профилактики. Оланзапин и Метоклопрамид назначали при появлении рвоты или тошноты умеренной и тяжелой степени (степень оценивали по визуальной и числовой шкале). В течение 72 часов после начала приема препаратов у 70% пациентов, принимавших Оланзапин, не было рвоты в отличие от 31% пациентов, принимавших Метоклопрамид (p<0,01); 68% пациентов, принимавших Оланзапин, сообщили об отсутствии тошноты по сравнению с 23% пациентов, принимавших Метоклопрамид (p<0,01).

Общий принцип лечения прорывной ТиР заключается в эскалации режима противорвотной терапии и, соответственно, добавлении по мере необходимости дополнительного препарата из другого класса. Пациентам, получавшим только антагонисты 5-НТ3-рецепторов и Дексаметазон, стоит добавить антагонист NK1-рецепторов или Оланзапин.

Пациентам, получавшим трехкомпонентную профилактику, стоит назначить четырехкомпонентный режим или поменять NK1-антагонист на Оланазпин и наоборот. Кроме того, можно добавить дополнительные препараты – такие как бензодиазепины, Метоклопрамид, Галоперидол, Лоразепам.

Поскольку пациентам иногда бывает трудно отличить изжогу от тошноты, следует рассмотреть возможность добавления антацидной терапии, например, ингибиторов протонной помпы и блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. Некоторым пациентам может потребоваться несколько препаратов с разными механизмами действия, возможно, в альтернирующем режиме. Пероральный путь введения может быть невозможен из-за продолжающейся рвоты, в таком случае необходимо рекомендовать препараты в виде внутривенных или подкожных инъекций, ректальных свечей, трансдермальных систем.

Перед назначением следующего цикла ХТ пациента следует повторно обследовать с целью поиска других возможных причин прорывной рвоты, включая метастазы в головной мозг, электролитные нарушения, опухолевую инфильтрацию кишечника или другие нарушения желудочно-кишечного тракта.

Также необходимо обеспечить адекватную гидратацию и восполнение жидкости, а также оценить и скорректировать любые возможные нарушения электролитного баланса.

Другие причины тошноты и рвоты

Помимо ТиР, развивающейся на фоне проведения эметогенного противоопухолевого лечения, у пациентов с распространенным опухолевым процессом могут встречаться и другие причины развития тошноты и рвоты:

• Частичная или полная кишечная непроходимость (в т.ч. на фоне Винкристина).
• Гастростаз, гастропарез (например, вследствие асцита, гепатомегалии).
• Панкреатит.
• Слюнотечение при опухолях головы и шеи.
• Повышенное внутричерепное давление (первичные опухоли ЦНС, метастазы в головном мозге, поражение оболочек головного мозга).
• Центральная нейропатия.
• Вестибулярная дисфункция.
• Электролитные нарушения (гиперкальциемия, гипонатриемия, гипергликемия).
• Уремия.
• Психофизиологические реакции (тревожное расстройство).
• Прием сопутствующих лекарственных препаратов (в первую очередь – опиоидов).

Следовательно, для поиска и возможного устранения причины эмезиса первостепенное значение имеет тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование пациента и назначение необходимых лабораторных и инструментальных методов дообследования.

Для лечения ТиР на фоне кишечной непроходимости (при невозможности хирургического вмешательства) предлагается 2 подхода:

1. Антисекреторные препараты, такие как антихолинергические средства (гиосцина гидробромид, гиосцина бутилбромид, гликопирролат) и/или аналоги Соматостатина (Октреотид) ± глюкокортикоиды.
2. Противорвотные средства отдельно или в сочетании с антисекреторными препаратами.

Эффективность данных препаратов оценивалась в немногочисленных исследованиях, а сравнительных исследований различных подходов вообще не проводилось.

С 2009 по 2015 год были опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований (три из них – двойные слепые) по оценке Октреотида и Ланреотида, и вс они показали снижение частоты эпизодов тошноты и/или рвоты. В большинстве случаев пациенты, помимо аналогов Соматостатина, получали лечение глюкокортикостероидами, ингибиторами протонной помпы и внутривенную гидратацию.

Консенсус MASCC/ESMO 2016 года рекомендует назначение Октреотида при кишечной непроходимости совместно с противорвотным средством (Галоперидол). Если Октреотид в сочетании с противорвотным средством недостаточно эффективен, рекомендуется использование антихолинергических антисекреторных средств (например, Скополамина бутилбромида, Гликопиррония бромида) и/или кортикостероидов в качестве дополнения.

Метоклопрамид следует применять с осторожностью при частичной кишечной непроходимости и совсем не следует применять при полной кишечной непроходимости. При наличии симптомов диспепсии могут быть дополнительно назначены блокаторы H2-гистаминорецепторов или ингибиторы протонной помпы.

Доказательная база в области противорвотного лечения, не связанного с кишечной непроходимостью, в настоящее время минимальна и в основном включает в себя тематические исследования, исследования невысокого качества или неконтролируемые исследования. Хотя это документально не подтверждено, опыт показывает, что клиницисты отдают предпочтение Метоклопрамиду в качестве терапии первой линии, что согласуется и с результатами небольших рандомизированных исследований.

Галоперидол часто используется в качестве терапии второй линии, за ним следуют Левомепромазин и Оланзапин, эффективность которых доказана в проспективных исследованиях.

В отличие от тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, нет никаких доказательств того, что комбинирование противорвотных средств улучшает эффект по сравнению с монотерапией. Эта гипотеза еще требует формального научного подтверждения.

Тошнота и рвота на фоне приема опиоидных анальгетиков являются частыми побочными эффектами: в 19% случаев наблюдается умеренная/тяжелая тошнота и в 40% случаев рвота.

С точки зрения патофизиологии опиоид-индуцированная тошнота объясняется четырьмя основными механизмами: это запор, гастропарез, стимуляция хеморецепторной триггерной зоны головного мозга и сенсибилизация лабиринта. Все это процессы инициируют сигнальный каскад с вовлечением рвотного центра ЦНС, что в конечном итоге приводит к развитию тошноты и рвоты. При этом развитие ТиР может встречаться только на старте терапии опиодами и постепенно регрессировать через 5-7 дней, но в ряде случаев может приобретать хронический характер.

Рандомизированных контролируемых исследований по изучению противорвотной профилактики у пациентов, начинающих прием опиоидов, не существует. При лечении опиоид-индуцированной ТиР могут быть эффективными различные противорвотные средства (Оланзапин, Метоклопрамид, антагонисты 5-HT3-рецепторов). Целесообразно рассмотреть возможность ротации опиоидов и/или смену пути введения препаратов. По результатам нескольких исследований, наибольшая частота развития ТиР встречалась при применении перорального Морфина, при этом при смене морфина на Оксикодон или Гидроморфон, а также при переходе с перорального приема Морфина на подкожную форму введения удавалось значительно снизить проявления эмезиса.

Р.А. Рянжина, М.В. Скрябин, В.М. Моисеенко, Ф.В. Моисеенко, Н.Х. Абдулоева. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова».