ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПАЛЛИАТИВНОЙ ПОМОЩИ В ОНКОЛОГИИ. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА. ЧАСТЬ 2

ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПАЛЛИАТИВНОЙ ПОМОЩИ В ОНКОЛОГИИ. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ. ЧАСТЬ 1

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА (ХБС) В ОНКОЛОГИИ

Определение понятия «боль», классификация боли

Международная ассоциация изучения боли определяет боль как «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением тканей».

Для оптимизации лечения боль следует охарактеризовать с точки зрения интенсивности, временных характеристик, локализации и характера иррадиации, факторов, которые провоцируют или облегчают боль.

Классификация боли по времени и остроте начала

Острая боль обычно имеет четко выраженное начало и легко идентифицируемую причину (например, хирургическое вмешательство).

Оценка острой боли обычно проста. Впрочем, если ее причина очевидна, дальнейшая оценка может и не потребоваться. Ожидается, что у большинства пациентов острая боль в скором времени пройдет сама собой, если устранится ее причина. Тогда лечение обычно направлено лишь на облегчение симптомов.

Острая боль может сопровождаться:

• Беспокойством.
• Изменением поведения.
• Возникновением гримасы или стонов.
• Активизацией симпатоадреналовой системы, что обычно проявляется тахикардией.
• Повышением давления.
• Появлением испарины.

Хроническая боль, напротив, часто характеризуется нечетким началом и длительным, изменчивым течением. Явное изменение поведения и активация симпатоадреналовой системы обычно отсутствуют, но могут присутствовать вегетативные признаки:

• Усталость.
• Нарушение сна.
• Анорексию.
• Может возникнуть подавленное настроение.

Большинство пациентов с хронической болью при раке также испытывают периодические вспышки боли, часто называемые «прорывной болью».

Прорывная боль требует отдельной оценки и специфического лечения. Обычно для этого на фоне базовой анальгетической терапии используются анальгетики короткого действия.

Иногда прорывная боль связана с определенными видами активности, например, изменением положения тела или физической работой, поэтому требуется обучить пациентов распознавать соответствующие виды активности и превентивно использовать анальгетики короткого действия.

Классификация боли по интенсивности

Интенсивность боли в быту часто измеряется просто – с помощью словесной оценочной шкалы (например, «легкая», «умеренная» или «тяжелая»). Однако боль может быть оценена и количественно с помощью числовых шкал (с этой целью чаще всего применяются нумерологическая оценочная шкала – НОШ и визуальная аналоговая шкала боли, ВАШ).

Пациентам предлагается ответить на вопросы, например: «Насколько сильна ваша боль по шкале от 0 до 10, где 0 – отсутствие боли, а 10 – невыносимая боль» или обозначить метку визуальной аналоговой шкалы, которая представляет собой непрерывную линию, обычно длиной 10 см. На ее концах проставлены пометки – от «без боли» до «самая сильная боль».

Оценка интенсивности боли используется для подбора противоболевой терапии и для коррекции доз анальгетиков.

Патофизиологическая классификация

Хроническая боль может быть охарактеризована как:

• Ноцицептивная.
• Нейропатическая.
• Ноципластическая.
• Психогенная или смешанная.

Ноцицептивная боль связана с повреждением тканей, которое активирует соматосенсорные системы, предупреждающие организм о любых вредных для него явлениях (собственно, это и есть ноцицептивная система).

Ноцитептивная боль часто сопровождается появлением воспалительного компонента, вызванного альтерацией тканей, выделением воспалительных цитокинов. По этой причине патофизиологическим лечением такой боли могут быть противовоспалительные препараты – стероидные и нестероидные.

Ноцицептивные боли можно разделить:

• На те, что возникают в результате повреждения соматических тканей.
• И те, которые возникают в результате повреждения висцеральных тканей.

Соматическая ноцицептивная боль связана с повреждением соматических структур: костей, суставов или мышц. Пациенты часто описывают такую боль как «ноющую», «колющую», «пульсирующую» или «давящую».

Висцеральная ноцицептивная боль связана с повреждением внутренних органов. Обычно она характеризуется как «грызущая» или «спазмирующая», когда возникает из-за спазмов или растяжения полых органов, и как «ноющая» или «колющая», когда возникает из-за раздражения внутренних структур, – капсулы печени, селезенки, миокарда или плевры.

Появление ноцицептивной боли может быть маркером опухолевой прогрессии или состояний, требующих активного лечения, например, кишечной непроходимости.

Нейропатическая боль возникает, если имеется поражение нервов.

Нейропатические боли имеют место примерно в 40% болевых синдромов при раке и могут возникать в результате противоопухолевой терапии винкаалкалоидами, таксанами, препаратами платины. На невропатическую боль указывают жалобы, называемые дизестезиями: «жжение», «электрический ток» или «появление электрического прострела». При неврологическом обследовании такие жалобы могут сопровождаться сенсорной или моторной нейропатией.

Эти нарушения могут включать:

• Гипестезию (онемение или ослабление чувствительности), парестезию (аномальные неболевые ощущения, такие как покалывание, холод или зуд).
• Гипералгезию (повышенное восприятие болевых раздражителей), гиперпатию (преувеличенная болевая реакция).
• Аллодинию (боль, вызванная неболевыми раздражителями, такими как легкое прикосновение или прохладный воздух).

У пациентов могут быть другие сопутствующие неврологические проявления, например, слабость или изменения рефлексов, а у некоторых пациентов наблюдается еще и вегетативная дисфункция в пределах анатомических структур, затронутых патологическим процессом.

Ноципластическая боль является результатом аномальных процессов в нервной системе. Однако этот тип боли объясняется не повреждением нервной системы, а является результатом либо усиленной передачи ощущений центральной нервной системой, либо измененной центральной модуляцией боли, приводящей к центральной сенсибилизации или «гиперчувствительности» в ноцицептивной системе

Исследований ноципластической боли, связанной с раком, пока не проводилось, и степень участия этой категории механизмов в болевых синдромах при раке неизвестна.

Психогенная боль. Термин «психогенная боль» используется для описания боли, которая, как полагают, поддерживается преимущественно психологическими факторами.

Психогенная боль редко встречается среди онкобольных. Диагностикой и лечением такой боли занимаются психиатры.

Основные анальгетики

Парацетамол

Анальгетик центрального действия. Считается, что его обезболивающие эффекты обусловлены активацией нисходящих серотонинергических тормозных путей в ЦНС. По этой причине Парацетамол эффективен как при нейропатической, так и при ноцицептивной боли.

Профиль побочных эффектов Парацетамола достаточно приемлем, но терапевтическое окно относительно узкое, а основная токсичность – повреждение печени.

Гепатотоксичность, вызванная Парацетамолом, обычно ассоциируется с дозами >4 г/сут. Дозы до 4 г/сут, как правило, хорошо переносятся, а гепатотоксичность ниже этого порога редка.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Их анальгетический эффект достигается за счет ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который превращает арахидоновую кислоту в простагландины, а простагландины в свою очередь играют роль в антиноцицепции.

НПВП, которые по-разному ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладают обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным, а также антиагрегантным свойствами.

Эти препараты часто используются для лечения слабой боли; также НПВП могут играть роль в лечении боли, связанной с костными метастазами или воспалительными процессами, но часто ограничены побочными эффектами и предельно допустимыми дозами.

Основным видом токсичности, ограничивающим применение НПВП, считается гастроинтенстинальная токсичность – к примеру, диспепсия и язвообразование. Для снижения риска НПВП-ассоциированной гастропатии следует рекомендовать прием препарата во время еды. Также возможно профилактическое назначение ингибиторов протонной помпы, особенно у пациентов с наличием факторов риска (это возраст старше 60 лет, параллельный прием глюкокортикостероидов и антикоагулянтов, наличие язвенной болезни и гастродуоденального кровотечения в анамнезе).

Селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как Целекоксиб, обладают меньшей гастроинтенстинальной токсичностью при недлительном приеме.

Другой серьезной проблемой, связанной с использованием НПВП, является сердечно-сосудистая токсичность. По данным крупного метаанализа, применение всех НПВП повышает риск развития сердечной недостаточности почти вдвое, а применение, в частности, Диклофенака, Ибупрофена и селективных ингибиторов ЦОГ-2 значимо повышает риск сосудистых катастроф. Применение Напроксена может быть предпочтительным у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку по данным того же анализа, Напроксен не приводит к значительному увеличению количества сосудистых событий.

Использование НПВП также связано с нефротоксичностью. Она опосредована несколькими механиз-мами, включая почечную вазоконстрикцию, острый интерстициальный нефрит и предрасположенность к острому тубулярному некрозу у больных с низкой перфузией почек. Обычно считается, что эти явления обратимы, однако длительное применение НПВП может приводить к развитию хронической нефропатии.

Опиоидные анальгетики

Опиоиды действуют путем связывания со специфическими опиоидными рецепторами, наиболее характерными из которых являются μ- (мю), κ- (каппа) и δ-рецепторы (дельта-рецепторы). Эти рецепторы присутствуют в тканях всего организма, включая как периферическую, так и центральную нервную системы, отсюда и их возможность влиять на все типы боли.

Лечение хронической боли при онкозаболеваниях обычно включает длительное применение чистых агонистов мю-рецепторов. Другие анальгетики центрального действия, такие как Трамадол и Тапентадол, обладают некоторыми мю-агонистическими эффектами.

Сравнительный анализ анальгетического эффекта опиоидов показывает отсутствие значимых отличий между ними. Выбор между препаратами осуществляется, исходя из удобства дозирования, доступности и фармакокинетических факторов.

Преимущества опиодных анальгетиков – безопасность, множество способов введения, простота подбора дозы, надежность и эффективность при всех типах боли (т.е. соматической, висцеральной, невропатической).

Побочные эффекты опиоидов достаточно разнообразны:

• Запоры.

Опиоиды связываются со специфическими рецепторами в желудочно-кишечном тракте и центральной нервной системе, уменьшая перистальтику кишечника. У онкологических больных, получающих лечение опиоидами, распространенность запоров может достигать 60–90%; при этом риск запора при приеме опиоидов повышается независимо от других факторов риска.

Профилактика заключается в выборе препарата. У пациентов с уже имеющимися запорами препаратом выбора является Фентанил, поскольку он показал меньшую частоту запоров в сравнении с Морфином в ряде исследований.

Другим способом профилактики является увеличение потребления жидкости и растворимых пищевых волокон. Существует несколько стратегий лечения запоров, вызванных опиоидами. При возникновении запоров свою эффективность показали препараты типа Лактулозы и Сенназиды.

В семи рандомизированных контролируемых исследованиях оценивались 1411 пациентов (слабительные, n=876; плацебо, n=535), получавших Сенназиды или осмотические слабительные; было установлено, что слабительные превосходят плацебо в отношении частоты стула.

При неэффективности слабительных средств возможно применение вазелинового масла и очистительных клизм. При рефрактерных запорах используются ингибитор хлорных каналов Лубипростон, антагонисты опиоидных рецепторов, в частности, селективные мю-агонисты, однако их широкое применение в практике ограничено отсутствием на российском рынке.

Неселективные ингибиторы опиоидных рецепторов снижают их обезболивающий эффект, поэтому использование подобных препаратов сопряжено с риском прорывных болей.

• Тошнота

Рекомендации по лечению опиоид-индуцированной тошноты и рвоты приведены выше.

• Угнетение дыхания

Потенциально угрожающий жизни побочный эффект. Однако он маловероятен, когда титрование дозы проводится с относительно небольшими приращениями (от 25% до 50%) и с интервалами, достаточными для формирования равновесной концентрации.

Особую осторожность следует соблюдать, когда опиоиды назначаются при сердечно-легочных нарушениях, синдроме апноэ во сне или каком-либо другом серьезном сопутствующем заболевании, которое может ограничить вентиляционный резерв, а также когда опиоид сочетается с бензодиазепинами, Габапентином или Прегабалином.

Введение опиоидного антагониста короткого действия Налоксона приводит к реактивации дыхательного центра, угнетенного опиоидами. Опасным побочным эффектом использования Налоксона является опиатная абстиненция и прорывные боли.

Налоксон следует назначать при угрожающем жизни угнетении дыхания, которое проявляется заторможенностью в сочетании с частотой дыхания менее 8 вдохов в минуту. При необходимости Налоксон вводится болюсными инъекциями (путем разбавления ампулы 0,4 мг [1 мл] в 9 мл физиологического раствора до общего объема 10 мл, создавая таким образом концентрацию 0,04 мг/мл). Часто необходимы повторные дозы от 1 до 2 мл каждые 45 минут до часа, поскольку период полувыведения Налоксона короче, чем у большинства опиоидов.

• Задержка мочи

Этот эффект чаще встречается у мужчин. Он может быть обусловлен сочетанием снижения тонуса мочевого пузыря и усиленного сокращения сфинктера мочевого пузыря. При возникновении острой задержки мочи может потребоваться катетеризация мочевого пузыря. Следует снизить дозу опиоидов и исключить влияние других препаратов (таких как препараты с антихолинергическим действием), которые могут способствовать этому.

Опиоидный антагонист Налоксон в низких дозах эффективен для устранения острой задержки мочи, однако его применение может вызвать синдром отмены и ослабления обезболивания.

Клинически значимые особенности отдельных опиоидных анальгетиков, используемых в реальной клинической практике

Трамадол и Тапентадол

Являются анальгетиками центрального действия, механизм действия которых основан как на связывании с мю-рецепторами, так и на блокаде обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина).

Оба препарата инактивируются в печени путем глюкоронирования, поэтому их применение при нарушении функции печени требует редукции дозы. При циррозе печени, классифицируемом по Чайлд-Пью как С (наиболее тяжелая стадия), применять их не рекомендуется.

Трамадол является пролекарством. Может отмечаться значительная вариабельность ответа на его стартовую дозу, а также вариабельность побочных эффектов Трамадола у разных пациентов в связи с состоянием печени, различиями в скорости метаболизма и одновременным приемом лекарственных препаратов, модифицирующих активность цитохромов.

Трамадол выделяется почками в неизменном виде до 30%. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м2 допустимо применение с увеличением интервала приема до 1 раза в 12 часов; максимальная доза: 200 мг/сут.

Тапентадол выводится почками, главным образом, в связанном состоянии. Его применение допустимо без редукции при СКФ выше 30 мл/мин/1,73 м2, однако не изучалось при более низких значениях СКФ. Тапентадол может быть особенно эффективен при нейропатической и смешанной боли.

Жизнеугрожающий серотониновый синдром может возникать при одновременном применении Тапентадола, Трамадола и серотонинергических средств (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИОЗС – Сертралин, Флуоксетин; триптаны, Фентанил, литий, Буспирон, зверобой, Триптофан), а также ингибиторов моноаминоксидазы.

Морфин

Независимо от лекарственной формы, Морфин в основном метаболизируется в печени, а его метаболиты выводятся почками.

Были изучены два активных метаболита: Морфин-3-глюкуронид (M3G) и Морфин-6-глюкуронид (M6G). Доклинические данные и ограниченные исследования на людях позволяют предположить, что M6G способствует обезболивающей активности, а M3G может быть причиной некоторых побочных эффектов, возникающих во время терапии Морфином.

Концентрация метаболита может быть идиосинкразически высокой в результате генетических факторов или в результате заболевания почек, которое снижает выведение обоих глюкуронидов. Технически это означает, что Морфин следует назначать с осторожностью при почечной недостаточности.

Фентанил

Трансдермальный Фентанил вызывает запор реже, чем Морфин и приводит к меньшей частоте использования слабительных, что подтверждается несколькими метаанализами.

Трансдермальные пластыри показали меньшую частоту запоров в сравнении с Морфином длительного действия. Безопасность трансдермальных опиатов (Фентанила и Бупренорфина) и перорального Морфина с замедленным высвобождением была проанализирована у 425 пациентов. Достоверная разница в пользу трансдермальных опиатов наблюдалась в отношении риска запора.

Фентанил метаболизируется в печени и не имеет активных метаболитов, что делает его перспективным вариантом для пациентов с почечной недостаточностью. Пластыри с Фентанилом содержат металл, который представляет некоторый риск во время магнитно-резонансной томографии. По этой причине пластыри необходимо удалять перед проведением МРТ.

Системная абсорбция Фентанила снижается у пациентов с кахексией из-за недостаточной прослойки подкожной жировой клетчатки, что приводит к снижению терапевтического эффекта, поэтому у таких пациентов он не является препаратом выбора.

Важно отметить, что при нагреве фентанилового пластыря (например, при лихорадке или при использовании грелок) увеличивается скорость системной абсорбции, что может повышать риск угнетения дыхания.

Лечение нейропатической боли адъювантными анальгетиками

Термин «адъювантный анальгетик» первоначально относился к небольшому числу препаратов, которые использовались по показаниям, отличным от обезболивающих, но были признаны потенциально полезными в качестве анальгетиков у пациентов, получающих опиоидную терапию.

С целью купирования нейропатической боли используется несколько видов лекарственных средств:

• Антидепрессанты (Дулоксетин).
• Антиконвульсанты (Габапентин и Прегабалин).
• Местные средства (пластыри с лидокаином медленного высвобождения).
• Глюкокортикостероиды.
• Миорелаксанты центрального действия.
• Анксиолитики.
• Спазмолитики.
• H1-гистаминоблокаторы.

В некоторых случаях боль может поддаваться местному лечению (например, очаговая боль в груди из-за болезненной межреберной невропатии, связанной с инвазией грудной стенки раком легкого). В этой ситуации могут быть рассмотрены пластыри с лидокаином, обычно в сочетании с системной анальгетической терапией. В случае невозможности применения лидокаина при невропатической боли используются антиконвульстанты Габапентин и Прегабалин.

Антиконвульсанты

Габапентиноиды действуют путем связывания с альфа-2-дельта-белковым модулятором потенциал-зависимого кальциевого канала. Связывание с этим белком уменьшает приток кальция в нейрон и уменьшает вероятность деполяризации, таким образом нервное волокно становится менее восприимчивым к раздражающим стимулам.

В отличие от всех других противосудорожных средств, Габапентин и Прегабалин не метаболизируются в печени и не взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Единственные эффекты, которые стоит учитывать – дополнительная седация, которая может усиливать седацию опиоидных анальгетиков, а также слабость, обусловленная опухолевым процессом.

В случае применения высоких доз опиоидов седативный эффект Габапентина повышает вероятность смерти, вызванной передозированием опиоидов.

Эффективность габапентиноидов исследовалась в ряде рандомизированных исследований. В рандомизированном исследовании 2007 г. Габапентин показал статистически значимое снижение боли по данным визуальной аналоговой шкалы у пациентов с нейропатической болью, получавших опиоидные анальгетики. В другом рандомизированном исследовании, где сравнивались различные адьювантные анальгетики в комбинации с опиоидами, Прегабалин показал более выраженное снижение боли по данным визуальной аналоговой шкалы.

Начальная доза Прегабалина составляет от 50 до 75 мг два раза в день. Дальнейшее повышение до обычной эффективной дозы от 150 до 300 мг два раза в день обычно осуществляется в два-три приема в течение одной-двух недель. У ослабленных онкологических больных и лиц со значительно нарушенной функцией почек начальную дозу следует снизить до 25 мг в сутки, а титрование проводить медленнее.

Габапентин назначают в дозе 300 мг в день (или 100 мг в день у ослабленных больных или у больных с нарушениями функции почек). Дозу удваивают и вводят в виде двух разделенных доз в день через несколько дней. Затем дозу постепенно увеличивают каждые несколько дней, контролируя обезболивание и побочные эффекты.

Между Габапентином и Прегабалином существуют важные фармакокинетические различия, которые могут повлиять на выбор препарата:

• Всасыванию и поступлению Габапентина в ЦНС способствует насыщаемый транспортер в тонком кишечнике и ЦНС. При относительно более высоких дозах (приблизительно 1800 мг в сутки) кинетика становится нелинейной, и с каждым увеличением дозы происходит менее полное всасывание. Такая насыщаемая кинетика означает, что Габапентин имеет фармакокинетический «потолок», который совпадает с возможным фармакодинамическим «потолком».
• Напротив, всасывание Прегабалина не зависит от насыщаемого транспортера. Такой линейный фармакокинетический профиль упрощает дозирование Прегабалина по сравнению с Габапентином.

Антидепрессанты

Механизм обезболивающего эффекта антидепрессантов связан с повышением активности моноаминов в синапсах внутри нервных путей, которые являются частью нисходящей системы модуляции боли. Ингибирование обратного захвата норадреналина, по-видимому, является наиболее важным механизмом действия, но серотонинергические и дофаминергические эффекты также могут играть роль в обезболивании.

В отношении нейропатии, обусловленной действием химиотерапии, эффективность в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показал СИОЗС Дулоксетин. При этом иные препараты таковой эффективности в плацебо-контролируемых исследованиях не показали.

В настоящий момент, согласно рекомендациям ASCO, Дулоксетин является единственным препаратом, одобренным для болевой формы полинейропатии, обусловленной химиотерапией. У онкобольных применение антидепрессантов имеет ряд ограничений. СИОЗС и трициклические антидепрессанты повышают риск серотонинового синдрома при сочетании друг с другом и при совместном применении с Трамадолом и Тапентадолом.

Трициклические антидепрессанты удлиняют QT-интервал, что ограничивает их совместное применение с противоопухолевыми таргетными препаратами. Кроме того, ряд антидепрессантов имеет риск синдромов отмены и повышает риск суицидального поведения.

Лестница обезболивания Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)

ВОЗ предлагает стратегию по лечению ХБС на основе последовательного трехступенчатого применения анальгетиков – он получил название «лестница обезболивания ВОЗ» (рисунок 1).

«Лестница» предполагает поэтапное назначение анальгетиков в 3 ступени:

• Неопиоидные анальгетики.
• «Слабые» опиоиды.
• «Сильные» опиоиды.

Для слабой боли, которая оценивается от 1 до 3 баллов по НОШ или от 5 до 44 мм по ВАШ, рекомендовано использование неопиоидных анальгетиков (Парацетамола или нестероидных противовоспалительных препаратов) – это первая ступень лестницы ВОЗ.

Хотя эти препараты не вызывают физической зависимости или развития толерантности, они имеют предельно допустимую дозу, превышение которой приведет к токсичности без дополнительной терапевтической пользы («эффект потолка»). Применение неопиоидных анальгетиков возможно и на последующих ступенях обезболивания в сочетании с опиоидными анальгетиками и адъювантами.

Для умеренной боли (от 4 до 6 баллов по НОШ или от 45 до 74 мм по ВАШ) рекомендовано использование «слабых» опиоидов – Трамадол, Кодеин, Тапентадол – это вторая ступень лестницы. Применение «слабых» опиоидов возможно в монорежиме или в комбинации в неопиоидными анальгетиками и адъювантами.

Для сильной боли (от 7 до 10 баллов по НОШ или от 75 до 100 мм по ВАШ) рекомендовано использование «сильных» опиоидов – Морфин, Фентанил, Бупренорфин, Оксикодон, Гидроморфон – это третья ступень лестницы. Как и при второй ступени, применение «сильных» опиоидов возможно в монорежиме или в комбинации в неопиоидными анальгетиками и адъювантами.

Лестница обезболивания ВОЗ используется во всем мире с момента ее представления в 1985 году, однако этот подход не обеспечивает адекватного контроля боли у 30% пациентов, в связи с чем лестница ВОЗ часто подвергается критике и, по мнению многих авторов, требует пересмотра.

В наибольшей степени критике подвержена вторая ступень лестницы: прежде всего, в связи с отсутствием убедительных доказательств эффективности слабых опиоидов при лечении ХБС. Так, например, при метаанализе данных нескольких рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не выявили существенной разницы в эффективности неопиоидных анальгетиков в монотерапии и неопиоидов в сочетании со слабыми опиоидами. Кроме того, было показано, что эффективность второй ступени у большинства пациентов ограничена по времени, т.е. требуется переход к третьей ступени в среднем через 30–40 дней. Повышение ступени происходит главным образом из-за недостаточной анальгезии и «эффекта потолка» слабых опиоидов, а не из-за побочных явлений.

Учитывая отсутствие данных об эффективности Трамадола и Кодеина при раковой боли, многие авторы предлагают вообще отменить вторую ступень лестницы ВОЗ в пользу более раннего применения Морфина в низких дозах (в действующих сейчас рекомендациях ВОЗ этого нет).

В рандомизированном контролируемом исследовании применение низких доз Морфина (до 30 мг/сут.) оказалось более эффективным в лечении умеренной боли у онкопациентов, чем применение «слабых» опиоидов. Уменьшение боли на 20% и более от исходного уровня (первичная конечная точка исследования) было достигнуто у 88,2% пациентов в группе Морфина и у 54,7% пациентов в группе «слабых» опиоидов. Также было отмечено более выраженное снижение интенсивности болевого синдрома и более высокие показатели качества жизни у пациентов в группе Морфина. Авторы отмечают, что между двумя группами не было зафиксировано значимых различий по профилю безопасности и частоте опиоид-ассоциированных нежелательных явлений.

Некоторые авторы предлагают добавить четвертую ступень в лестницу ВОЗ – интервенционное лечение (интратекальная анальгезия, блокада нервных стволов и сплетений, нейролиз и пр.).

В качестве дополнения на всех ступенях лестницы, помимо фармакологического контроля боли, можно рассматривать использование интегративных методик:

• Аккупунктура.
• Аккупрессура.
• Массаж.
• Йога.
• Ароматерапия.
• Музыкотерапия.
• Медитация.
• Гипноз.
• Духовные практики.
• Применение виртуальной реальности.

Интервенционное лечение ХБС

Нейроаксиальная анальгезия

Это инфузия опиоидов непосредственно в эпидуральное или интратекальное пространство, которое позволяет воз- действовать на опиоидные рецепторы задних рогов спинного мозга без моторной или сенсорной блокады.

В систематическом обзоре интраспинальных методов лечения онкологической боли авторы пришли к выводу, что интраспинальная терапия может быть столь же или даже более эффективной, чем системная терапия, а также может иметь относительно меньше побочных эффектов.

Также важно отметить, что такой путь доставки анальгетиков приводит к снижению потребления опиоидов: при использовании интратекального катетера необходимая доза опиоида в 300 раз меньше, чем при пероральном прием.

Интратекальный путь введения имеет ряд преимуществ перед эпидуральным, а именно:

• Меньшая требуемая доза препарата.
• Меньшее количество побочных эффектов (в т.к. катетер-ассоциированных).
• Ниже риск инфицирования.
• Лучший контроль боли.

Для нейроаксональной анальгезии используют чрескожные катетеры, туннельные катетеры или имплантируемые программируемые помпы. Полностью имплантированные системы ассоциируются с меньшим риском инфицирования, требуют меньшего ухода, однако они сложнее в установке. Большинство авторов предлагают использовать пробное болюсное введение анальгетики интратекально для определения эффективности метода перед имплантацией помпы.

Интратекальное обезболивание может быть рекомендовано пациентам с рефрактерной болью или пациентам с непереносимостью системной анальгетической терапии, с ожидаемой продолжительностью жизни более 3–6 месяцев. Для интратекального введения могут быть использованы опиоиды в монорежиме или в сочетании с такими препаратами, как Бупивакаин, Клонидин или Баклофен для достижения синергетического эффекта.

Данные интервенционные методы не подходят пациентам с активной инфекцией, коагулопатией или короткой ожидаемой продолжительностью жизни.

Блокада периферических нервов

Блокаду периферических нервов или блокаду сплетений можно использовать при болях, которые возникают в области иннервации одного или нескольких периферических нервов. Однако в качестве основного метода лечения боли блокада периферических нервов встречается очень редко и всегда используется вместе с системной комбинированной анальгезией. Помимо этого, блокады периферических нервов с помощью лидокаина могут использоваться в качестве диагностического и прогностического метода перед планируемой процедурой нейролиза.

Нейролиз

Нейролитическая блокада направлена на прерывание афферентной передачи сигналов от определенных участков тела или висцеральных органов на соматические нервы или вегетативные нервы соответственно. Деструкция нервов достигается путем химического (фенол, спирт) или физического (криоабляция, радиочастотная абляция) воздействия.

Наиболее часто в лечении ХБС применяют деструкцию чревного сплетения при опухолях поджелудочной железы и органов брюшной полости, невролиз подчревного сплетения и непарного ганглия – при опухолях малого таза, радиочастотную абляцию ганглия тройничного нерва – при опухолях лица, межреберные нейролитические блокады – при опухолях грудной клетки, блокады плечевого сплетения – при болях в области верхней конечности.

Кордотомия

Этот метод, именуемый также хордотомией, описывался в литературе при болях, связанных с раком, уже с начала 1900-х годов – первоначально как открытый хирургический метод, а с 1960-х годов – и как чрескожный метод. Эта методика была усовершенствована по мере развития технологий, включающих в себя рентгеновские установки и радиочастотные аппараты, позволяющие провести точечное тепловое воздействие на спиноталамический тракт.

Кордотомия может использоваться при боли, связанной с движением, например, на фоне патологических переломов трубчатых костей, костей таза, при неэффективности лучевой терапии или хирургического лечения. Высокая шейная хордотомия эффективна при односторонней боли, ниже дерматома C4, например, при мезотелиоме.

Для лечения ХБС у онкопациентов изучаются и другие методики, которые успешно используются при неонкологической боли:

• Стимуляция спинного мозга.
• Стимуляция периферических нервов.
• Глубокая стимуляция мозга.
• Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция.
• Транскраниальная стимуляция постоянным током.
• Стимуляция моторной коры.
• Ботулинотерапия.

В качестве мультимодального подхода возможно использование интегративных методик:

• Аккупунктура.
• Аккупрессура.
• Массаж.
• Йога.
• Ароматерапия.
• Музыкотерапия.
• Медитация.
• Гипноз.
• Духовные практики.
• Применение виртуальной реальности.

Заключение

Вопросы сопроводительной и паллиативной терапии онкологических пациентов до сих пор остаются наиболее трудными в работе каждого врача-онколога. Разработка новых лекарственных препаратов, в том числе антиэметиков и анальгетиков, а также внедрение в практику подробных клинических рекомендаций по профилактике и лечению хронического болевого синдрома и эмезиса позволяет обеспечивать контроль столь тягостных проявлений онкозаболевания и поддерживать качество жизни пациентов.

Думается, что наиболее оптимальным является мультимодальный, мультидисциплинарный и в то же время персонализированный подход к коррекции болевого синдрома и тошноты.

Р.А. Рянжина, М.В. Скрябин, В.М. Моисеенко, Ф.В. Моисеенко, Н.Х. Абдулоева. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический) им. Н.П. Напалкова».