МЫ ПОМОГАЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ НАПАДАТЬ НА РАК И УНИЧТОЖИТЬ ЕГО. ЧАСТЬ 2

МЫ ПОМОГАЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ НАПАДАТЬ НА РАК И УНИЧТОЖИТЬ ЕГО. ЧАСТЬ 1

Если раньше рак лечили воздействием на опухоль достаточно жесткими методами – хирургией, радиотерапией, химиотерапией, – то сейчас ученые стремятся создавать такие технологии, которые бы заставили собственную иммунную систему пациента бороться со злокачественными клетками. Старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН Сергей Кулемзин рассказал нам, как это происходит и над чем работает его лаборатория прямо сейчас.

– Все ли типы рака поддаются лечению методом CAR–T?

– Нет, не все. Дело в том, что не все виды раковых клеток имеют на поверхности специфический белок, отличающий их от клеток здоровых, а значит, мы не можем нацелить Т-лимфоциты на что-то конкретное.

К сожалению, в истории создания CAR-T-клеточной терапии были случаи гибели пациентов, когда тот белок, который определяли на поверхности раковой клетки, был и на поверхности здоровых клеток, и тогда нацеленные на него Т-лимфоциты разрушали и их.

– А это строго индивидуально? У каждого человека свои специфические белки на поверхности клеток или они одинаковые у всех для конкретного диагноза?

– Это общие характеристики для данного типа рака, и если для человека с таким диагнозом терапия оказалась безопасной, то она будет безопасной и для других пациентов с тем же диагнозом. Опасность остается лишь для первого применения терапии при каком-то виде рака.

Насколько бы хорошо ни была отлажена терапия на лабораторных животных, при переводе на человека все равно остается значительная доля неопределенности, хотя отчасти эта проблема уже решена. CAR-T-клетки снабжают специальным «переключателем», и в случае, если что-то пошло не так, их можно очень быстро при помощи него уничтожить. Пациенту вводят специальное вещество, на которое реагируют все CAR-T-клетки и погибают.

Еще одна сложность. Внутри одного человека не все раковые клетки могут быть одинаковы.

Допустим, мы делаем биопсию раковому больному и, к своей радости, находим на клетках маркер, который позволяет нам нацелить на него наши CAR-T-клетки. Делаем препарат, вводим его больному, но оказывается, что на миллион раковых клеток с этим маркером находится одна клеточка без него из-за какой-то мутации. Для CAR-T-клеток она будет выглядеть как здоровая, и они уничтожат миллион, а ее не тронут. Эта клетка начнет делиться, и через некоторое время заболевание вернется.

Разрез простаты, пораженной аденокарциномой (слева). Сканер Epson Perfection 1670. Образец окрашен гематоксилин-эозином. Фото: Hospital of Monfalcone (Italy)/wikipedia.

– А как обстоит дело с видами злокачественных новообразований помимо онкологических заболеваний крови?

– При онкогематологических заболеваниях CAR-T-клеткам гораздо легче обнаруживать и уничтожать отдельные опухолевые клетки, которые не слиплись.

Что же касается сόлидных типов рака, как например, рак предстательной железы, которым мы занимаемся в нашей лаборатории, тут успехи гораздо скромнее.

Типичная картина клинических испытаний CAR-T при таких опухолях выглядит так: 10 пациентов пролечили, пятеро не ответили на лечение совсем, трое ответили слабо, двое – чуть лучше, но опухоль не пропала.

Проблема в том, что внутри опухоли среда для CAR-T-клеток очень неблагоприятная. Живым клеткам необходим кислород, глюкоза, правильный баланс ионов, а в опухоли все не так: нет ни кислорода, ни глюкозы, калия больше, чем нужно, натрия меньше, чем нужно. А еще внутри опухоли часто бывают иммуносупрессивные молекулы, которые угнетают активность лимфоцитов. В результате внутри такой опухоли CAR-T-клетки не выживают.

Над этой проблемой сейчас работают ученые. Один из вариантов решения – создание такой модификации Т-лимфоцита, которая стала бы стрессоустойчивой, и хотя реальных прорывов пока что нет, нам понятно направление, в котором необходимо двигаться.

– Над чем вы работаете сегодня?

– Мы работаем в двух направлениях. Одно ближе к фундаментальной науке, другое – к прикладной.

Первое связано с попыткой создать такие CAR-T-клетки, которые бы опознавали не один, а два белка на поверхности раковой клетки, чтобы уменьшить их способность прятаться от модифицированных Т-лимфоцитов. Допустим, клетка мутировала, и один из белков пропал, тогда наш CAR будет искать второй белок и все равно сможет уничтожить клетку.

Получить бифукциональный CAR – это работа на перспективу.

Вторая цель – это создать CARы, которые смогли бы начать работать уже в ближайшем будущем.

Мы проводим эксперименты на специальной модели мышей без иммунной системы и прививаем ей клетки человеческого острого лимфобластного лейкоза В-клеточного происхождения.

У здорового добровольца мы берем Т-клетки, модифицируем их, и, когда у мыши опухоль уже достаточно развилась, вводим ей CAR-T-клетки. Мы наблюдаем, что у таких животных происходит размножение CAR-T-клеток и снижение опухолевой нагрузки. Мыши начинают поправляться.

Значит ли это, что все именно так и произойдет с больным человеком? К сожалению, наверняка мы этого пока не знаем, так как мышь моделирует человека лишь частично, но результаты воодушевляют.

Вот еще интересный пример. У мышей не бывает рака простаты, но мы используем модель человеческого рака простаты у мышей-самцов. Созданные нами CAR-T-клетки достаточно эффективно у них сработали, но мы опять же пока что не можем быть полностью уверены в том, что такой же результат будет и у человека.

– Как вы думаете, получится ли в итоге приспособить эту терапию для лечения солидных опухолей?

– Еще пять лет назад я бы ответил «да». Я тогда действительно считал, что CAR-T-клетки – это лекарство от всех типов рака. Сегодня я понимаю ограничения метода, однако огромным прогрессом стало то, что если пять лет назад случаи излечения были единичными, то теперь при помощи этой технологии тысячи людей избавляются от рака.

Важно, что сегодня мы знаем, как именно нужно модифицировать клетку, чтобы она выживала и работала в солидных опухолях. Вполне вероятно, что со временем мы научимся это делать.

– В конце прошлого года в «Журнале персонализированной медицины» (Journal of Personalized Medicine) была опубликована ваша статья про CAR-NK-клеточную терапию как потенциально эффективный и более дешевый метод лечения раковых заболеваний. Как далеко продвинулись эти исследования?

– С NK-клетками мы только начинаем работать. Интерес к ним связан с тем, что именно они в организме контролируют онкопроцессы. Они определяют злокачественные клетки не по одному специфическому маркеру, а по совокупности характеристик, по паттерну поверхности клетки, поэтому они уже сами по себе имеют склонность к уничтожению раковых клеток. Если же мы их дополнительно модифицируем, то сможем добиться еще лучшего результата.

С NK-клетками, однако, есть свои сложности. Они хуже поддаются модификации, поэтому во всем мире прошли тысячи клинических испытаний CAR-T-клеток, а продукты с NK-клетками еще только-только начинают опробоваться, так что мы в самом начале пути.

Интерес к этому большой, потому что NK-клетки можно трансплантировать неродственным донорам, а это значительно упрощает и удешевляет процедуру.

А еще они важны для лечения раков Т-клеточного происхождения, которые сложны для CAR-T-клеточной терапии, именно этим и занимается сейчас наша группа. Мы исследуем эффективность CAR-NK-клеток в лечении довольно редкого заболевания – острого лимфобластного лейкоза Т-клеточного происхождения.

– Как вы думаете, скажутся ли на ваших исследованиях недавно введенные санкции?

– Сейчас, наверное, преждевременно давать комментарии, так как не ясен масштаб проблемы.

Может быть, это просто перебои с поставками расходных материалов на один-два месяца, а может быть, конец ряда областей в российской науке.

Автор: Антон Бриндли, Марина Солодовникова.
Ссылка на оригинал: https://www.miloserdie.ru/article/my-pomogaem-immunno..
Также статья опубликована на сайте Врачи. РФ