Таргетный цикл: EGFR

Авторы: Ирина Гридина, Григорий Чиж, Валерия Вайнер
Редакторы: Наталья Усолова, Ангелина Годына, Снежанна Генинг, Андрей Исаев-Апостолов
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстка: Александр Кулябин

Введение

Помню, как впервые на пятом курсе попала на большую онкологическую конференцию. Пятый курс вообще-то, уже большая, уже могу на взрослом врачебном языке разговаривать. Я вышла с конференции с ощущением тотального непонимания всего, что происходило. Вроде те же врачи, работают в тех же российских больницах, говорят на русском языке о нашей любимой медицине - и ни черта не понятно. Тогда я впервые услышала эти страшные бессвязные буквы. Будто просто кто-то в рот набрал их, выплюнул и с трибуны рассказывает о каких-то мутациях, молекулярных путях и ингибиторах.

Честно, для меня эти буквы по-прежнему звучат страшно, и регулярно вгноняют в тоскливое ощущение, что я просто черпаю кружкой океан. Но черпать приходится.

Еще страшнее то, что в определенный момент начинаешь получать с этого удовольствие.

Всем бесстрашным - добро пожаловать в таргетный цикл TargetThat. Нашим первым объектом пристального рассмотрения стал рецептор эпидермального фактора роста - EGFR и препараты, его ингибирующие (кстати, у нас есть ещё вебинар на эту тему).

Лонгрид вышел воистину лонг, рассчитанный на различную готовность к погружению в тему. Если ты пока не готов/готова бросаться во все тяжкие и брать штурмом всю статью до последней запятой - воспользуйся содержанием и гиперссылкой назад при переходе на раздел, который пришелся не в настроение сегодняшнего дня.

Если ты только только начинаешь вникать в встречаемые в опухолях мутации и препараты к ним, предлагаем сразу идти по сокращенному содержанию:

Содержание (сокращенное):

1. Словарик здесь
2. Знакомство c EGFR
3. Что может пойти не так
4. Препараты ингибиторов EGFR
5. Токсичность
6. Финал

Содержание (полное):

1. Словарик здесь
2. Молекулярные аспекты
   2.1. знакомство c EGFR
   2.2. один день из жизни EGFR
   2.3. что может пойти не так
   2.4. последствия активации EGFR
   2.5. механизмы резистентности
3. Как определять
4. Препараты ингибиторов EGFR
   4.1. инигибиторы тирозинкиназ
   4.2. моноклональные антитела
   4.3. токсичность
5. Финалочка здесь

Преамбула - глоссарий перед циклом таргетной терапии

Небольшой словарик, перед тем, как мы начнем:

Во-первых, вспомним центральную догму молекулярной биологии: основным источником всей генетической информации в клетке человека является ДНК. Информация, содержащаяся на участке ДНК, копируется на синтезируемую молекулу мРНК в ходе транскрипции. Зрелая мРНК считывается рибосомами в процессе трансляции, в результате чего происходит синтез белка.

Во-вторых, немного терминов, с которыми вы дальше столкнетесь.

У молекулы белка есть N- и C-концы, в зависимости от того, какая из групп концевого аминокислотного остатка свободна: -NH2 или -COOH.

Домен - это элемент третичной структуры белка.

Экзоны - участки ДНК, участвующие в процессе образования “зрелой” РНК. Сильно упрощая - это информационная часть ДНК, по которой построится белок.

Традиционно считается, что экзоны соответствуют доменам в белке и являются первичными генетическими единицами, перекомбинация которых приводит к возникновению в ходе эволюции новых генов и соответственно новых белков.

Лиганд - агент, соединяющийся с биологическими акцепторами (рецепторами, иммуноглобулинами).

Димеризация - процесс образования нового вещества путём соединения двух структурных элементов.

(в контексте рецепторов - один из биохимических путей активации рецептора, что особенно актуально, скажем, для HER2)

Фосфорилирование — один из наиболее распространённых видов посттрансляционной модификации белка, который заключается в переносе остатка фосфорной кислоты от донора к субстрату, т. е. белку.

Под реакцией фосфорилирования белка понимают присоединение фосфатной группы через фосфоэфирную связь (О-фосфорилирование) к гидроксильной группе боковой цепи остатка серина, треонина или тирозина (аминокислоты), донором фосфата при этом является АТФ. Главным ферментом, участвующим в этом процессе фосфорилирования, является протеинкиназа (киназа протеинов), которые, соответственно, называются: серинкиназой для серина, треонинкиназой для треонина и тирозинкиназой для тирозина.

Фух! Выдохнули, вдохнули, психанули, выдохнули, снова психанули…и продолжили!

Молекулярная часть

2.1. Знакомство c EGFR

В начало

Рецептор эпидермального фактора роста, он же EGFR, он же ErbB1, он же HER1, является членом семейства тирозинкиназных рецепторов. В этом семействе также проживают такие рецепторы как: ErbB2/HER2/Neu, ErbB3/HER3 и ErbB4/HER4. Все эти рецепторы являются трансмембранными гликопротеинами.

Какие то из них могут похвастаться наличием “естественных” лигандов, какие - то (HER2) - нет. Активация рецептора EGFR (в нормальной клетке) может быть вызвана одним из 13 лигандов:

• эпидермальный фактор роста (EGF)
• трансформирующий фактор роста-α (TGF-α)
• амфирегулин
• бетацеллюлин
• эпирегулин
• нейрегулин 1-6
• гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) или эпиген

Если мы говорим прицельно о EGFR, то он расшифровывается как рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor). Он существует на поверхности клетки в виде мономера. Для активации тирозинкиназного домена, EGFR должен димеризоваться.

Собственно белок фактора роста - будь то EGF, TGF и т.д., взаимодействующий с этим рецептором, стимулирует клеточный рост и клеточную дифференцировку эпителиального покрова.

И хотя в нормальных клетках активность тирозинкиназы EGFR жестко контролируется, в злокачественных клетках гены, кодирующие эти рецепторы, могут выйти из-под действия обычных внутриклеточных ингибирующих механизмов. Сегодня (хаха, если дочитаете это за один раз) вы узнаете, как это происходит и что с этим делать.

2.2. С чем мы имеем дело: один день из жизни EGFR

В начало

Ген, кодирующий EGFR (a.k.a. HER1, a.k.a. ERBB1), расположен на коротком участке хромосомы 7 (p11.2) и состоит из 28 экзонов - 28 смысловых участков ДНК, в каждом из которых потенциально может что - то пойти не так.

В соответствии с ранее изложенной догмой, из гена, кодирующего EGFR, образуется сначала РНК - матрица, а затем полноценный полипротеин.

Но еще более полноценным его делает посттрансляционная модификация: зрелый белок EGFR образуется из предшественника после удаления N-концевой части.

EGFR состоит:

• из внеклеточного домена - связывает лиганды, обусловливает димеризацию рецептора (экзоны 1-16)
• из трансмембранного домена (экзон 17) - связывает внутриклеточный и внеклеточный домен
• из внутриклеточного домена с тирозинкиназной активностью (экзоны 18-28) - запускает сигнальные каскады в клетке

• различные EGFR - ингибиторы связываются с разными участками рецептора - либо с внешней частью, либо с цитоплазматической. Как мы увидим дальше, в разных клинических ситуациях используются препараты, связывающиеся с разными доменами EGFR
• мутации в разных экзонах часто обусловливают чувствительность к разным таргетным, анти-EGFR - препаратам
• нарушения, касающиеся отдельных доменов, возникают с разной частотой, что сформировало терапевтический ландшафт применения EGFR - ингибиторов в разных локализациях

2.3. Что может пойти не так в структуре EGFR

В начало

Драйверные мутации. В отдельных экзонах гена EGFR могут произойти проблемы в виде самых различных мутаций. Каждая мутация может изменить EGFR до неузнаваемости, хотя результат будет один - аберрантная (неконтролируемая никем и ничем) активация EGFR.

Как выглядят результаты мутаций

Разглядели картинку? Слева рецептор нормальной клетки, он же дикий тип (wild type), справа - пример (один из!) поломки: делеция экзонов 2-7, кодирующих внеклеточные домены I и II в мутировавшем рецепторе. В результате делеции EGFR не способен связывать свои лиганды и демонстрирует повышенную стабильность в клеточной мембране.

Но чаще всего, проблемы возникают в 18 - 28 экзонах, кодирующих внутриклеточный a.k.a. тирозинкиназный домен. В контексте того же рака легкого, они и вовсе затрагивают 18 - 21 экзоны. Этого хватает, чтобы создать множество проблем, требующих множества терапевтических решений.

Клиническое значение EGFR

Хочу назад

Классическими активирующими мутациями являются:

• делеции экзона 19
• точечная мутация L858R (это такой кусочек в 21 экзоне)

Они составляют подавляющее большинство мутаций EGFR и являются сильными предикторами хорошего клинического ответа на ингибиторы EGFR.

Однако в экзонах 18-25 гена EGFR также встречаются мутации: точечные, делеции, вставки и дупликации. Они встречаются гораздо реже и ассоциируются с более слабым ответом на ингибиторы тирозинкиназы.

Поэтому для этой категории пациентов мы сталкиваемся с проблемой малого количества клинических исследований, использования доклинических данных для прогнозирования эффективности лечения, соответственно, решения приходится принимать в основании post-hoc анализов различных трайлов и серий случаев.

Например, в 2018 году FDA одобрило препарат второго поколения EGFRi афатиниб для лечения редких точечных мутаций EGFR S768I, L861Q и G719X на основании данных объединенного анализа трех клинических исследований, LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6.

Другой локализацией, где мы можем найти мутации EGFR, является глиобластома. И как вы можете прочитать отсюда - в случае с глиобластомой EGFR - терапия не показала своей эффективности.

Амплификация EGFR

Другой, менее часто обсуждаемый механизм EGFR-бесчинства в опухоли - амплификация или увеличение числа копий гена EGFR. В ряде случаев, амплификация гена (любого) - выражение геномной (или хромосомной) нестабильности - состоянии, при котором число и структура хромосом в опухоли меняется от деления к делению опухолевых клеток с бешенной скоростью.

При перестройке хромосом встречаются самые разные молекулярно - генетические нарушения. Амплификация EGFR-гена становится одной из них.

Плохая новость в том, что встречается она не так уж и редко - в раке легкого, головы и шеи, глиобластоме. Сильно реже - в колоректальном раке. Другое дело, что терапевтическое значение в большинстве перечисленных локализациях этого события оказалось более скромном, чем для немелкоклеточного рака легкого. Особенно в контексте рака головы и шеи, о чем подробно рассказано тут.

Почему все так? Различие терапевтической роли EGFR - сигналинга в разных локализациях связано с их разной патогенетической ролью. В раке легкого EGFR - мутация становится драйверным событием, т.е. тем событием, которое инициирует канцерогенез. Потому то его выключение становится особенно критичным для опухоли.

В других же случаях - рак головы и шеи, рак толстой кишки и особенно глиобластома - инициирующими и ведущими патогенетическими событиями становятся несколько другие молекулярно - генетические процессы. А мутация или амплификация EGFR лишь дополняет их, но не меняет молекулярно - генетическую картину в целом. Так что варианты структурных нарушений получаются разными. Но процессы, которые запускает и ускоряет EGFR - сигналинг одинаков для всех случаев.

2.4. Внутриклеточные последствия активации EGFR и роль в канцерогенезе

Хочу назад.

Если ты не хочешь назад, но и переходить на уровень столь глубокого погружения в вопрос не готов, переходи сразу сюда.

Несмотря на то, что клетки с высокой экспрессией мутировавшего рецептора не способны связывать лиганды EGFR, эти клетки все равно характеризуются инвазивностью, скоростью пролиферации и способностью метастазировать.

В контексте таргетной терапии важно понимать, что вообще запускается от EGFR и на какие биологические процессы мы воздействует и почему. Проследим, что вообще происходит при активации EGFR.

В опухолевой клетке неконтролируемая активность EGFR приводит к разнообразным внутриклеточным эффектам, отражающихся на течении опухолевого заболевания:

• передача сигнала по RAS/RAF/MEK/ERK-оси запускает экспрессию генов FOS, Elk-1, Jun и ETS, а также c– Myc (транскрипционные факторы, обусловливающие экспрессию ряда протоонкогенов.

Чего стоит активация одного c - myc - этой машины канцерогенеза (впрочем, не уникальной в контексте обсуждения EGFR)

• PI3K-AKT– ось и связанные с ней:

- лекарственная устойчивость к цитостатическим препаратам за счет увеличения экспрессии белков – транспортеров, усиливающих элиминацию указанных препаратов из опухолевых клеток.

Это продемонстрировано в нескольких доклинических работах (клеточные линии).

В одной из них, блокировка каскада PI3k – AKT -NF – kB – оси приводило к снижению экспрессии Р – гликопротеина; в другой - продемонстрировано угнетение экспрессии мРНК Nrf2 и MRP1 при воздействии ресвератрола.

- активация В – катенинового сигналинга за счет инактивации киназы гликогенсинтазы 3b (GSK3β) – одного из негативных регуляторов активности В-катенина.

Помимо активации c – myc и экспрессии циклина D, AKT– опосредованная инактивация GSK3β приводит к экспрессии ZEB2,SNAIL 1 – реализующих программу эпителиально – мезенхимального перехода и входящих в нее процессов.

• AKT – опосредованная активация MDM2 с последующей убиквитин – протеасомной деградацией р53
• STAT 3 – опосредованной экспрессии Twist, Snail, Slug, реализующих программу эпителиально – мезенхимального перехода - молекулярной основы метастазирования любых злокачественных опухолей

Иными словами, активация EGFR запускает в опухолевой клетке серию разнообразных изменений, которые придают опухоли такие черты, как неконтролируемая пролиферация, способность к инвазии и метастазированию, «поломку» механизмов апоптоза, и даже лекарственную устойчивость.

Несмотря на одинаковый результат, опухолевая клетка доходит до него разными путями. Поговорим же о нюансах в рамках отдельных локализаций.

2.5. Механизмы резистентности

Хочу назад.

Почти все пациенты, первоначально ответившие на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, впоследствии прогрессируют вследствие приобретенной резистентности к препаратам.

Причины приобретенной резистентности до конца не изучены, но вот что у нас есть на данный момент:

• Вторичная мутация в EGFR. Связана с приобретенной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR 1 и 2 поколения. Наиболее распространенной из этих вторичных мутаций является замена треонина на метионин в позиции 790 (T790M). По разным данным считается, что мутация в T790M являются причиной резистентности примерно в 50 % случаев приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR 1-2 поколения. Применение осимертиниба в первой линии может устранить резистентность вследствие T790M.

Другой момент в том, что к самому осимертинибу запросто возникает резистентность. И причины ее самые разные:

• Амплификация HER2
• Мутации PIK3CA
• Сверхэкспрессия AXL
• Гистологические трансформации: трансформация мелкоклеточного рака легкого и эпителиально-мезенхимальный переход. При анализе опухолевой ткани в некоторых случаях наблюдалась гистологическая трансформация EGFR-мутационно-положительного НМРЛ в мелкоклеточный рак легкого, а также сообщалось об одновременном приобретении как мутации EGFR-T790M, так и крупноклеточной нейроэндокринной трансформации.
• Усиление сигнализации через тирозинкиназные рецепторы, отличные от EGFR, в частности, через активацию рецептора инсулина-фактора роста 1 (IGF1R)

• Амплификация онкогена MET была связана с резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR в 5-20 процентах случаев с прогрессирующей болезнью во время лечения эрлотинибом или гефитинибом, и потенциально в 30 процентах пациентов с приобретенной резистентностью к осимертинибу. Кроме того, амплификация MET может встречаться в первичных опухолях без резистентности к EGFR. Отсутствие амплификации онкогена MET может быть независимым маркером улучшения выживаемости у пациентов с хирургически резецированным НМРЛ.

Как определять EGFR

Хочу назад

Определение EGFR обычно выполняется для опухолей лёгкого, щитовидной железы, поджелудочной железы и толстой кишки. Основные молекулярные события, связанные с EGFR, – это оверэкспрессия, амплификация и различные мутации. Причём зачастую в одной опухоли могут встречаться несколько молекулярных событий, например, амплификация и оверэкспрессия.

Оверэкспрессия EGFR, характерная для раков головы и шеи, толстой кишки, глиом и других, рутинно определяется с помощью иммуногистохимии (рис. 1).

Амплификация EGFR часто встречается в колоректальном раке, немелкоклеточном раке лёгкого и раках мочеполовой системы. Золотым стандартом для определения амплификации является FISH, но также есть данные об использовании CISH (Chromogenic in Situ Hybridization), геномной гибридизации и NGS.

Мутации EGFR характерны для аденокарциномы и немелкоклеточного рака лёгкого, конвенциональной мультиформной глиобластомы, глиобластомы и аденокарциномы толстой кишки. Обычно мутации происходят в 18-21 экзонах, но наиболее часто в 19 и 21 экзоне. Точечная мутация в 21 экзоне (ЦТГ на ЦГГ) приводит к замене лейцина аргинином в кодоне 858. Обнаружить мутации EGFR можно с помощью различных вариантов PCR (RT-PCR, ARMS (amplified refractory mutation system) PCR, real-time PCR) NGS и секвенирование по Сэнгеру. ИГХ не рекомендовано для определения любых мутаций EGFR.

Также небольшие делеции (от 9 до 18 нуклеотидов) делеции в экзоне 19 гена EGFR, характерные для аденокарциномы легкого, можно обнаружить с помощью ПЦР-амплификации с последующим электрофорезом в полиакриламидном геле.

Одобренными FDA лабораторными тестами для определения EGFR являются:

1. RT-PCR для немелкоклеточного рака лёгкого: cobas EGFR Mutation Test v2 одобрен для определения мутации EGFR-T790M, делеции в девятнадцатом экзоне, мутации L858R в двадцать первом экзоне; therascreen EGFR RGQ PCR Kit. Также с помощью cobas EGFR Mutation Test v2 можно определить те же мутации в образцах плазмы.
2. NGS (FoundationOne CDx) для тех же молекулярных событий в немелкоклеточном раке лёгкого.
3. ИГХ (Dako EGFR pharmDx Kit) для определения экспрессии EGFR в колоректальном раке.

Для всех вышеперечисленных тестов подходят как и Fresh-Frozen (FF) образцы, так и Formalin-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE). FF образцы – это так называемая срочная биопсия, которая выполняется непосредственно во время операции и используется, например, для определения метастазов в сигнальных лимфатических узлах. При таком способе происходит быстрое приготовление образцов с помощью криостата, т.е. замораживание тканей. Подробнее про этот метод можно прочитать здесь. FFPE – это хорошо знакомый метод фиксирования тканей в формалине, который требуется времени и заодно вносит свои коррективы в сохранность нуклеиновых кислот, особенно это касается РНК. Однако надо учитывать ограничения: в FF образцах лучше сохраняются белки и нуклеиновые кислоты, что хорошо для молекулярных методов, однако такой материал неудобен для гистологического исследования, в FFPE блоках ситуация ровно обратная. Вдобавок, в патологоанатомическом отделении вы, как правило, обнаружите огромное количество FFPE блоков, тогда как FF блоков будет скорее всего относительно мало.

Бонусом для дочитавших до конца расскажу про ещё один очень красивый метод, который, увы, из-за коммерческих соображений широко не используется для определения EGFR.

Помимо стандартной иммуногистохимии можно выполнять и мультиплексную (multiplex IHC), которая позволяет определять сразу несколько биомаркеров одновременно. Например, в плоскоклеточном раке головы и шеи EGFR можно определить одновременно с CK5, виментином, PD-1, CD-68 и другими (рис. 3). Мультиплексная ИГХ является расширением основных методов ИГХ, при котором несколько отдельных протоколов ИГХ (от четырех до восьми или более), предназначенных для обнаружения различных антигенов (и типов клеток).

Этот вариант ИГХ выполняется на срезе ткани образом, что результаты всех могут быть отображены и проанализированы одновременно. Как правило, на одном срезе формируют четыре или более флуоресцентных (или хромогенных) меток разного цвета, каждая из которых представляет различную молекулу-мишень. Но при всех достоинствах этого метода человеческому глазу трудно различить такой калейдоскоп цветов, поэтому мультиплексная ИГХ используется только при наличии возможности компьютерного анализа изображений.

В конце позволю себе рубрику “Нас не спрашивали, но мы ответим”. Если вы клиницист и хотите узнать что-то о EGFR, то сначала надо подумать о рациональности проведения тестирования для конкретной опухоли, то есть насколько альтерации EGFR клинически значимо. У ESMO для этого есть специальная шкала ESCAT (ESMO Scale of Clinical Actionability for molecular Targets) (рис. 4), согласно которой все препараты делятся на шесть основных типов и несколько подтипов: для рутинного использования (IA-IC), исследовательские (IIA-IIB), гипотетические (IIIA-IIIB и IVA-IVB) и комбинированные (V – при использовании препарата наблюдается объективный ответ, но без значимой клинической пользы и X – нет доказательств, что альтерация является значимой для терапии). Целевым уровнем является I, то есть данные проспективных рандомизированных клинических испытаний для данного типа опухоли продемонстрировали клинически значимое улучшение конечной точки выживаемости у пациентов с молекулярными изменениями, получавших лечение соответствующим препаратом. В случае EGFR уровень I – это ингибиторы EGFR в немелкоклеточном раке лёгкого, а уровень IIA характерен для плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

Во-вторых, определитесь что вам наиболее интересно, исходя из молекулярных особенностей опухоли, – амплификация, мутация или оверэкспрессия.

Чтобы лучше в этом разобраться, вы можете зайти на мой любимый сайт PathologyOutlines.com и вбить в поиске интересующую вас опухоль, информация на сайте подана очень просто и понятно, даже если вы бесконечно далеки от патологии и молекулярной биологии. А уж если вы в своём сознании настолько преисполнились, что хотите побольше зарыться в патологию, то есть уже много раз упомянутая мной Diagnostic Immunocgemistry; WHO Classification of Tumours, и совсем уж для фанатов Genomic Applications in Pathology. В соответствии с вашими целями решите, какой конкретный метод вам нужен и какой образец будет лучше – FF или FFPE, а также какие возможности у вашей лаборатории. Впрочем, если вы не знаете, то это не беда, грамотный патолог сам разберётся, главное, не требовать всё и сразу, потому что так душа просит. Разве только в научных целях, это святое.

Препараты ингибиторов EGFR

Хочу назад

Поскольку повышенный EGFR-сигналинг является распространенным явлением в карциноме человека, были разработаны терапевтические подходы, направленные на блокирование этого рецептора. В настоящее время в клинической практике используются два класса антагонистов EGFR:

• моноклональные антитела против EGFR (mAbs)
• небольшие молекулы ингибиторы тирозинкиназы EGFR (TKIs)

Вы можете посмотреть на уже встречавшуюся вам ранее картинку и увидеть конкретные точки приложения для каждой из групп.

Тирозинкиназная активность EGFR необходима для биологических ответов, вызываемых взаимодействием лиганд-рецептор. EGFR тирозинкиназные ингибиторы непосредственно ингибируют фосфорилирование тирозинкиназы путем физического взаимодействия с АТФ и/или сайтами связывания субстрата фермента.

Механизм действия EGFR тирозинкиназных ингибиторов в основном связан с их способностью блокировать активацию EGFR и, следовательно, внутриклеточную сигнализацию, вызванную EGFR. Эти препараты не вызывают интернализацию и деградацию EGFR и не активируют иммунный ответ хозяина.

Цетуксимаб

Основная мишень связывания: внешний домен EGFR (HER1), III

Клиническая ниша/ данные об эффективности: метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с препаратами платины; биолучевая терапия рака головы и шеи; RAS – wildtype метастатический колоректальный рак

Панитумумаб

Основная мишень связывания: внешний домен EGFR (HER1),

Клиническая ниша/ данные об эффективности: RAS-wild type метастатический колоректальный рак

Эрлотиниб

Основная мишень связывания: цитоплазматический домен EGFR (HER 1)

Клиническая ниша/ данные об эффективности: EGFR-мутированный метастатический НМРЛ

Гефитиниб

Основная мишень связывания: цитоплазматический домен EGFR (HER 1)

Клиническая ниша/ данные об эффективности: EGFR-мутированный метастатический НМРЛ

Афатиниб

Основная мишень связывания: цитоплазматический домен всех HER-рецепторов

Клиническая ниша/ данные об эффективности: EGFR-мутированный метастатический НМРЛ

Осимертиниб

Основная мишень связывания: цитоплазматический домен EGFR (HER 1)

Клиническая ниша/ данные об эффективности: EGFR-мутированный НМРЛ (адювантная терапия, метастатический НМРЛ), в особенности при наличии мутации Т790М

Нимотузумаб

Основная мишень связывания: внешний домен EGFR (HER1)

Клиническая ниша/ данные об эффективности: ХЛТ плоскоклеточного рака головы и шеи; рак желудка; незеректабельный, плоскоклеточный рак легкого (ретроспективные данные)

Нецитумумаб

Основная мишень связывания: внешний домен EGFR

Клиническая ниша/ данные об эффективности: метастатический плоскоклеточный рак легкого

Дакомитиниб

Основная мишень связывания: цитоплазматический домен HER1-4 рецепторов

Клиническая ниша/ данные об эффективности: EGFR-мутированный метастатический НМРЛ

Мобокертиниб

Основная мишень связывания: цитоплазматический домен

Клиническая ниша/ данные об эффективности: инсерции 20 экзона EGFR НМРЛ

Амивантамаб

Основная мишень связывания: цитоплазматический домен EGFR и METr

Клиническая ниша/ данные об эффективности: инсерции 20 экзона EGFR НМРЛ

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR представлены в трех поколениях.

• 1 поколение: эрлотиниб, гефитиниб.
• 2 поколение: афатиниб, дакомитиниб
• 3 поколение: осимертиниб

NB! Для принятия решений о назначении ТКИ нам необходимо получить положительный результат именно об активирующей мутации в EGFR, полученной методом ПЦР или NGS. Выявление амплификации или сверхэкспрессии EGFR НЕ предсказывает результатов лечения ингибиторами ТК EGFR.

Это было продемонстрировано в исследовании IPASS: высокое число копий гена EGFR ассоциировалось с улучшением PFS при применении гефитиниба по сравнению с ХТ только при наличии сопутствующей мутации EGFR. При этом если высокое число копий гена EGFR не сопровождалось мутацией EGFR, результаты PFS были хуже при использовании гефитиниба по сравнению с ХТ.

4.1. Ингибиторы тирозинкиназ EGFR

Хочу назад

Эрлотиниб, он же - Тарцева, зарегистрирован для:

• поддерживающего лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии первой линии на основе платины;
• лечения местно-распространенного или метастатического НМРЛ после неудачи по крайней мере одного предшествующего режима химиотерапии;
• лечения первой линии пациентов с местнораспространенным, нерезектабельным или метастатическим раком поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

Эрлотиниб сравнивался с химиотерапией в нескольких рандомизированных исследованиях у пациентов с EGFR-мутированным раком легкого. Все они продемонстрировали преимущество эрлотиниба в выживаемости без прогрессирования, но не в общей выживаемости. Вероятнее всего дело в том, что почти во всех этих исследованиях пациенты в группах химиотерапии после прогрессирования на химиотерапии могли переходить на ингибиторы тирозинкиназы, что по итогу и отразилось на OS.

• OPTIMAL 154 пациента были рандомизированы на эрлотиниб или гемцитабин плюс карбоплатин. PFS 13,1 мес в группе эрлотиниба против 4,6 мес в группе химиотерапии, HR 0,16, 95% CI 0,10-0,26, p<0,0001.

В update статьи OS статистически не значимы - 22,8 против 27,2 месяца при HR 1,19, 95% и CI 0,83-1,71, p = 0,2663.

• EURTAC - 174 пациента были рандомизированы на эрлотиниб или дублет химиотерапии на основе платины. PFS 9,7 против 5,2 месяцев в пользу эрлотиниба (HR 0,37, 95% CI 0,25−0,54; p<0,0001). Разницы в OS в группах эрлотиниба и химиотерапии не было (19,3 против 19,5 месяцев, HR 1,04, 95% CI 0,65-1,68, p=0,87).

• ENSURE - 217 пациентов рандомизированы на эрлотиниб или гемцитабин и цисплатин.

• Также есть исследование III фазы RELAY, оценивающее у 450 пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR добавление рамуцирумаба к эрлотинибу. PFS составила 19 против 12 месяцев в пользу группы раму + эрлотиниб (HR 0,59, 95% CI 0,46-0,76, p<0,0001).

Результаты OS сопоставимы между двумя группами, но были еще незрелыми при медиане наблюдения 21 месяц. Ожидаемо, комбинированная схема вышла токсичнее - ≥3 степень развилась у 72% против 54 %, получавших только эрлотиниб.

Для пациентов, получающих эрлотиниб, лучше избегать одновременного назначения ингибиторов протонной помпы, так как есть данные о снижении эффективности эрлотиниба.

Впервые был одобрен FDA в 2004 году для местататического НМРЛ после неудачи по крайней мере одного режима химиотерапии. В 2005 году был одобрен для поджелудочной железы.

И хотя впечатляющих данных по лечению рака поджелудочной у эрлотиниба нет, он присутствует в рекомендациях в комбинации с гемцитабином в NCCN.

Также эрлотиниб используется в лечении холангиокарцином. Эрлотиниб скромно исследовался в монорежиме на 42 пациентах, среди которых было три частичных ответа и еще семь стабилизаций в течение шести месяцев. На капельку более симпатичные результаты были получены по комбинации эрлотиниба с бевацизумабом: из 49 пациентов у 6 был частичный ответ, у 25 - стабилизация. Из интересного в этом исследовании делали молекулярно-генетические исследования и заметили, что низкое количество повторов (< 16) в полиморфизме интрона 1 EGFR и генотип G>G k-ras Q38 (дикий тип) были связаны с улучшением исхода.

По этой же комбинации эрлотиниба с бевацизумабом есть данные по активности у пациентов с папиллярной почечноклеточной карциномой, обусловленной наследственным лейомиоматозом. Данные пока предварительные, но очень обнадеживающие: среди 83 пациентов (43 с наследственным лейомиоматозом и 40 со спорадическим) частота объективного ответа составила 54 процента. Причем среди наследственных ЧОО была выше - 72 против 35 процентов, а медиана PFS для них составила около 21 месяца.

Хочу назад

Гефитиниб, он же Иресса, показан для лечения в первой линии пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых имеют делеции экзона 19 EGFR или мутации замены экзона 21 (L858R).

Был впервые одобрен FDA в 2003 году, в в 2015 получил одобрение для первой линии рака легкого.

Гефитиниб сравнивался с химиотерапией в первой линии в нескольких РКИ у пациентов с распространенным НМРЛ с активирующими мутациями EGFR. Наиболее обширные данные получены в исследовании IPASS, в котором 1217 пациентов были рандомизированы на гефитиниб и карбоплатин плюс паклитаксел, где была продемонстрирована большая PFS в группе гефитиниба.

В исследование отбирались пациенты независимо от статуса EGFR, однако показали свою значимость результаты у пациентов с положительной мутацией.

Мутации EGFR присутствовали у 60 процентов из 437 пациентов (лишь у них определяли мутацию), при этом у 96 процентов была либо делеция экзона 19, либо мутация экзона 21 L858R.

У пациентов с мутацией EGFR, PFS была значительно выше в группе гефитиниба по сравнению с карбоплатином плюс паклитаксел (медиана 9,5 против 6,3 месяца, HR для прогрессирования 0,48, p<0,0001 ).

О том, зачем нужен Hazard Ratio, можно почитать здесь.

Или посмотреть тут:

В IPASS первичной конечной точкой выступала PFS. Окончательные результаты по общей выживаемости были получены в анализе, где, в общем-то, OS не увеличилась (медиана 22 месяца в обеих группах, HR 1,00, p=0,480).

Помимо основного места гефитиниба - рака легкого, он изучался и в других локализациях.

Например, есть данные по его активности в опухолях головы и шеи.

В исследовании 3 фазы, где сравнивали гефитиниб с внутривенным метотрексатом, не было получено статистически значимого увеличения OS.

Были и другие исследования гефитиниба при ОГиШ, с меньшим числом пациентов и без групп контроля, но я не увидела ни одного, где были бы хоть немного впечатляющие результаты. Также на опухоли ГиШ исследовали эрлотиниб, афатиниб - все также без обнадеживающих новостей.

Было замечено, что EGFR свесрхэкпрессируется более чем в половине случаев менингиом. Исследовались ТКИ гефитиниб и эрлотиниб, однако не было получено объективных ответов на такую терапию.

Хочу назад

Афатиниб, он же Гилотриф, является необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR, представителем второго поколения, который показал свою клиническую активность в многочисленных клинических испытаниях LUX-Lung.

ТКИ EGFR первого поколения, гефитиниб и эрлотиниб, ингибируют EGFR путем конкурентного связывания с АТФ. Последующие поколения ТКИ были разработаны для преодоления устойчивости к лечению. ТКИ второго поколения, афатиниб и дакомитиниб, необратимо ингибируют все 4 рецептора ERBB, включая EGFR. Таким образом, они являются более мощными ингибиторами EGFR, но ценой повышенной токсичности.

Зарегистрирован для лечения первой линии пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых имеют нерезистентные мутации EGFR, а также для пациентов с метастатическим плоскоклеточным НМРЛ, спрогрессировавшего после химиотерапии на основе платины.

• Lux-Lung 3 345 ранее не получавших лечения пациентов были рандомизированы на афатиниб или цисплатин плюс пеметрексед.

Медиана PFS 11,1 месяца у афатиниба против 6,9 месяца у химиотерапии, 12-месячная частота без прогрессирования 51 против 21 процента, HR для прогрессирования 0,58, 95% CI 0,43-0,78, p<0,0001.

• Lux-Lung 6 364 азиатских пациентов, где афатиниб сравнивался с гемцитабином плюс цисплатин.

Были получены аналогичные результаты: афатиниб увеличил продолжительность PFS - 11,0 против 5,6 месяцев и улучшил ЧОО - 67 против 23 процентов, HR 0,28, CI 0,20 - 0,39, p<0,0001.

В объединенном анализе этих двух исследований (n = 709) медиана OS не была статистически значимо увеличена для пациентов, получавших афатиниб, по сравнению с химиотерапией - 25,8 против 24,5 месяцев, HR для смерти 0,91, 95% CI 0,75-1,11, р=0,37.

Интересно, что в этом анализе было отмечено статистически значимое (HR 0,54, CI 0,36–0,79) преимущество в OS и PFS у пациентов с делецией экзона 19. При этом у пациентов с мутацией L858R наблюдалось преимущество по PFS, но не по OS (HR 1,25, 95% CI 0,92–1,71, p=0,16).

Выбор между первым и вторым поколением

Хочу назад

Для начала представим, что у нас есть выбор. Так вот.

Посмотрим сравнения ТКИ первого поколения между собой.

В нескольких исследованиях гефитиниб продемонстрировал сопоставимую эффективность с эрлотинибом (HR 0,81, 95% CI 0,62-1,06, p=0,108).

Например, тут мы видим схожую эффективность препаратов как для PFS, так и для OS. Хотя оба препарата хорошо переносились, частота кожной сыпи 3 класса по CTCAE была ниже на гефитинибе - 2 против 18 процентов среди пациентов, получавших эрлотиниб, а также частота повышения трансаминаз 3 или 4 класса была выше 13,0 процентов, получавших гефитиниб, и 3,3 процента, получавших эрлотиниб. В целом, токсичность 3-4 классов на одного пациента была выше у пациентов, получавших эрлотиниб. При этом если посмотреть в сами исследования по препаратам (и заняться богонеугодным межтрайловым сравнением), о которых писалось ранее, данные по токсичности более менее сопоставимы.

В LUX-Lung 7, в котором сравнивались гефитиниб и афатиниб, данные PFS были несколько лучше при использовании афатиниба, хотя и серьезные токсические эффекты также встречались чаще.

PFS для афатиниба составила 11,0 месяцев, а для гефитиниба - 10,9 месяцев (HR 0,73, 95% CI 0,57-0,95, p=0,017).

В последующем отчете с наблюдением в 43 месяца медиана ОВ составила 27,9 против 24,5 месяцев для афатиниба по сравнению с гефитинибом (HR 0,86, 95% CI 0,66-1,12, p=0,258).

Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, произошли у 11 процентов пациентов, получавших афатиниб, и у 4 процентов пациентов, получавших гефитиниб.

То есть складывается впечатление, что если ТКИ второго поколения и лучше - то не на особо много, а вот то, что они токсичнее, вроде более убедительно. Первое поколение между собой скорее всего не отличаются.

Хочу назад

Осимертиниб, он же Тагриссо, является представителем третьего поколения ингибиторов тирозинкиназы EGFR. В 2015 году он был ускоренно одобрен FDA для для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ, спрогрессировавших на терапии ингибиторами тирозинкиназы предыдущих поколений с выявленной мутацией T790M, объясняющую резистентность к проводимой терапии. Это отражено в исследованиях AURA и AURA2.

В 2018 году был одобрен FDA для лечения первой линии пациентов с метастатическим НМРЛ, которые имеют делеции экзона 19 EGFR или мутации экзона 21 L858R. Это отражено в исследовании FLAURA.

На данный момент осимертиниб зарегистрирован:

• в качестве адъювантной терапии после резекции опухоли у взрослых пациентов с NSCLC, опухоли которых имеют делеции экзона 19 EGFR или мутации экзона 21 L858R;
• для лечения в первой линии взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых имеют делеции экзона 19 EGFR или мутации экзона 21 L858R;
• для лечения взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ с положительной мутацией EGFR T790M, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после терапии EGFR ТКИ.

FLAURA: 556 пациентов с местно-распространенным и метастатическим не леченным ранее EGFR-положительным НМРЛ, были рандомизированы на осимертиниб в сравнении со стандартным лечением EGFR ТКИ (гефитиниб или эрлотиниб). Также во FLAURA были допущены пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС.

PFS составила 18,9 в группе осимертиниба против 10,2 месяцев, HR 0,46, 95% CI 0,37-0,57, p<0,0001. Продолжительность ответа на терапию была 17,2 против 8,5 месяцев в пользу осимертиниба. Преимущество PFS было одинаковым во всех подгруппах, включая пациентов как с метастазами в головной мозг.

В данных по общей выживаемости осимертиниб улучшил OS по сравнению со стандартными ТКИ - 38,6 против 31,8 месяцев, HR 0,80, 95% CI 0,64-0,997, p=0,046.

Что касается токсичности, то явления 3 ≤ степени были ниже при применении осимертиниба (34 против 45%).

В 2020 году осимертиниб был одобрен FDA для адъювантной терапии у пациентов с НМРЛ, опухоли которых имеют делеции экзона 19 EGFR или мутации экзона 21 L858R на основании исследования ADAURA. Включили 682 пациента с EGFR-мутантным НМРЛ IB-IIIA стадии, перенесших полную резекцию, некоторые (при наличии показаний в соответствии со стадией) получали адъювантную химиотерапию. В группе адъювантного осимертиниба двухлетняя DFS составила 89% против 52% в сравнении с плацебо, HR 0,20, 99% CI 0,14-0,30, p<0,0001.

В РФ эта опция также присутствует в рекомендациях. Осимертиниб в адъюванте можно начинать после завершения любой показанной химиотерапии и продолжать до рецидива или неприемлемой токсичности в течение трех лет.

Появление бессимптомных метастазов в головной мозг не является показанием для смены линии - таких пациентов можно подвергнуть локальной терапии, что в целом применимо для всех ТКИ, используемых при НМРЛ. Также есть данные по получению ответа при метастазах в ЦНС при эскалации дозы осимертиниба с 80 до 160 мг в сутки.

Данные по OS еще незрелые: на момент публикации ADAURA 29 пациентов умерли - 9 в группе осимертиниба и 20 в группе плацебо. На данный момент у нас нет точных данных по влиянию на OS.

Мнения о том, давать ли осимертиниб в адъюванте или только после прогрессирования в первой линии, разнятся.

Например, основным аргументом против применения осимертиниба в адъюванте выступает тот факт, что увеличить только DFS недостаточно. Критично важно понимать, что так мы влияем и на OS. Этот вопрос решится сам собой, когда мы будем иметь такие данные. Однако еще сейчас, пока мы еще не имеем результата по OS, мы уже стали назначать его. Перелечиваем ли мы этим пациентов? Философская часть этого вопроса заключается в том, что когда мы проводим адъювантное лечение, мы потенциально стремимся к полному излечению пациетов. Понимания, уничтожает ли осимертиниб остаточные опухолевые клетки либо же временно просто подавляет их активность, у нас сейчас нет.

Что касается вопроса, стоит ли в первой линии назначать сразу осимертиниб или же последовательно менять ТКИ первого-второго поколения на него - вопрос вроде как более понятный.

В отличие от запланированного последовательного подхода, при котором мы откладываем применение осимертиниба, изначальное назначение осимертиниба предполагает, что все пациенты получат пользу от этого препарата, а не только какая-то ограниченная группа пациентов, чьи опухоли приобретают T790M в качестве механизма резистентности.

На данный момент у нас отсутствуют доступные опции для смены после приобретения резистентности к осимертинибу.

Все же на основании продемонстрированного преимущества в общей выживаемости в FLAURA можно предположить, что осимертиниб первой линии должен быть предпочтительным подходом к начальному лечению, когда это возможно.

4.2. Моноклональные антитела

Хочу назад

О моноклональных антителах к EGFR и прочих молекулярных радостях в лечении опухолей ЖКТ можно узнать здесь:

Двумя основными препаратами моноклональных антител ингибиторов EGFR являются цетуксимаб и панитумумаб.

Первое, что вспомним мы, говоря о цетуксимабе и панитумумабе, это колоректальный рак.

Здесь важно напомнить, что используем мы их при опухолях RAS wild type (об этом ниже), а также в зависимости от того, расположена опухоль справа или слева.

Дополнительно разматываться об этом здесь мы не будем, лишь коротко и нежно напомним, что при правосторонних опухолях (т.е. проксимальнее селезеночного изгиба) без противопоказаний к бевацизумабу лучше использовать бевацизумаб, а не анти-EGFR, даже если они относятся к RAS и BRAF дикого типа: связано это с тем преимуществом, которое демонстрируют анти-EGFR - моноклональные антитела при левосторонней локализации КРР и которое они не демонстрируют при правосторонней локализации.

Хочу назад

Цетуксимаб, он же Эрбитукс, является мышино-человеческим химерным моноклональным антителом (МКА). Связывается с EGFR как опухолевых, так и нормальных клеток, конкурентно ингибируя связывание лиганда, вызывая димеризацию и интернализацию рецептора.

Именно его химерность связана с необходимостью назначения дополнительной премедикации перед использованием.

Подробнее о том, что за зверь такой цетуксимаб, за что его нужно любить, а за что бояться, можно прочесть в нашем бестиарии.

В настоящее время цетуксимаб зарегистрирован для:

• Рак головы и шеи:

- местно или регионально распространенная плоскоклеточная карцинома головы и шеи в сочетании с лучевой терапией;

- рецидивирующее локорегиональное заболевание или метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи в сочетании с терапией на основе платины с фторурацилом;

- рецидивирующая или метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи, прогрессирующая после терапии на основе платины.

• Колоректальный рак

K-Ras дикого типа, EGFR-экспрессирующий, метастатический колоректальный рак:

- в комбинации с FOLFIRI для лечения в первой линии;

- в комбинации с иринотеканом у пациентов, рефрактерных к химиотерапии на основе иринотекана;

- в качестве единственного агента у пациентов, которые не прошли курс лечения оксалиплатином и химиотерапии на основе иринотекана или при непереносимости иринотекана.

Колоректальный рак

Что если сочетать с иринотеканом?

Первая линия цетуксимаба была изучена в исследовании CRYSTAL, в котором 1198 пациентов с ранее нелеченным метастатическим колоректальным раком были рандомизированы на FOLFIRI с цетуксимабом или без. В исследование набирались пациенты как с мутантным KRAS, так и WT. Медиана PFS хоть и незначительно, но все равно была лучше (p=0.048) при использовании цетуксимаба - 8,9 против 8 месяцев, как и ЧОО - 47 против 39 процентов. При этом в данном исследовании статистически значимое влияние (p=0.02) на общую выживаемость доказано не было (среди пациентов с диким типом KRAS) медиана PFS 9,9 месяца в группе цетуксимаба при 95% CI, 8,7-14,6 по сравнению с 8,7 месяцами при 95% CI, 7,4-9,9. Медиана общей выживаемости в группе цетуксимаба составила 24,9 месяца при 95% CI, 22,2-27,8 по сравнению с 21,0 месяцем 95% CI, 19,2-25,7.

Однако в более позднем отчете среди пациентов с диким типом KRAS частота ответов была значительно выше у тех, кто получал цетуксимаб - 57 против 40 процентов, как и медиана PFS и общей выживаемости (медиана 23,5 против 20 месяцев, HR 0,796; p =0,0093).

А что если сочетать с оксалиплатином?

В отличие от иринотекана, польза от добавления цетуксимаба или панитумумаба к первой линии терапии на основе оксалиплатина менее определена. Данные неоднозначны: два исследования свидетельствуют о пользе комбинированной терапии, но несколько других говорят об отсутствии пользы или даже о неблагоприятных результатах:

• MRC Coin trial - исследование, в котором сравнивалась первая линия FOLFOX/CAPOX с цетуксимабом или без него у 1630 пациентов с метастатическим КРР, продемонстрировало скромное (p=0,049) улучшение частоты ответов при добавлении цетуксимаба у 729 пациентов с опухолями KRAS дикого типа - 64 против 57 процентов, но не было значительного улучшения PFS - 8,6 месяцев (IQR 5,0–12,5) в обеих группах.

• NORDIC VII - аналогичным образом исследование NORDIC VII показало отсутствие пользы от добавления цетуксимаба к болюсному режиму FLOX у 571 пациента с метастатическим КРР, даже при отдельном анализе 348 пациентов с опухолями KRAS дикого типа.

Эти и другие данные транслируют мнение о том, что добавление анти-EGFR антител к схемам на основе оксалиплатина, в которых использовались неинфузионные фторпиримидины, не привело к положительному эффекту.

• EPOC - рандомизированное исследование FOLFOX с цетуксимабом или без для пациентов с потенциально резектабельными изолированными метастазами в печень колоректального рака показало ухудшение результатов при добавлении цетуксимаба.

А если прямо чтобы совсем было хорошо - и с иринотеканом, и с оксалиплатином?

Голова и шея

Для сохранных пациентов, которые не являются кандидатами для иммунотерапии в первой линии, комбинация цетуксимаба с платиной и фторурацилом или платиной плюс таксаны являются основными опциями первой линии. Очень подробно о выборе первой линии при опухолях головы и шеи можно почитать здесь, а также об исследовании EXTREME - здесь.

Хочу назад

Панитумумаб, он же Вектибикс, - полностью человеческое антитело, специфичное для внеклеточного домена EGFR. Поскольку он полностью человеческий, частота инфузионных реакций ниже по сравнению с цетуксимабом.

В настоящее время показан для лечения колоректального рака с RAS дикого типа:

• в комбинации с FOLFOX для лечения первой линии.
• в качестве монотерапии после прогрессирования заболевания после предшествующего лечения фторпиримидинами, оксалиплатином и иринотекан-содержащей химиотерапией.

В целом многие данные исследований и их логика по цетуксимабу применимы и к панитумумабу.

Колорекательный рак

Что по иринотекану здесь?

Если говорить о первой линии, то рандомизированные исследования использования панитумумаба с иринотеканом в первой линии отсуствуют, безопасность и эффективность добавления панитумумаба к первой линии FOLFIRI была показана в паре single-arm исследованиях фазы II (этом и этом).

Поэтому если говорить об использовании панитумумаба в первой линии, то в американской инструкции к панитумумабу указаны показания в комбинации с FOLFOX, но не с иринотекан- или бевацизумаб-содержащими схемами.

В российских рекомендациях, также в ESMO допускается назначение и с иринотеканом, и с оксаплиплатин-содержащими схемами в первой линии (как панитумумаба, так и цетуксимаба).

Что по оксалиплатину?

Здесь рандомизированные исследования есть.

• PRIME - в исследовании III фазы было показано преимущество в плане PFS при добавлении панитумумаба к FOLFOX - медиана PFS 10,0 months (95% CI 9,3-11,4) в группе FOLFOX + пани и 8,6 месяцев (95% CI 7,5-9,5) для группы FOLFOX (HR = 0,80; 95% CI 0,67-0,95; p=0,01).

Более поздний эксплораторный анализ PRIME также показал преимущество в плане выживаемости при медиане наблюдения 80 недель (HR 0,83, 95% CI 0,70-0,98).

Было обнаружено, что выживаемость ухудшилась у пациентов с мутантным KRAS во 2-ом экзоне, получавших комбинированную терапию.

Более того, у 17 процентов пациентов без мутаций KRAS в экзоне 2 были другие мутации RAS в экзонах 3 и 4 KRAS и в экзонах 2, 3 и 4 NRAS. Эти мутации также предсказывали отсутствие ответа на панитумумаб. Их наличие было связано с ухудшением PFS и общей выживаемости у пациентов, получавших панитумумаб.

Поэтому сейчас ESMO дает рекомендацию перед назначением EGFR МКА выполнять тестирование, включающее экзоны 2, 3 и 4 KRAS (кодоны 12, 13, 59, 61, 117 и 146) и экзоны 2, 3 и 4 NRAS (кодоны 12, 13, 59, 61 и 117).

Триплет FOLFOXIRI в комбинации EGFR МКА может рассматриваться в первой линии для отдельных пациентов, когда ну уж прямо очень хочется включить агрессора и полечить так полечить: очень молодой возраст, высокая опухолевая нагрузка или высокосимптомное заболевание (конечно при условии, что они способны переносить такую интенсивную терапию).

Во II фазе рандомизированного исследования VOLFI ЧОО достигла очень высокого показателя - 87%. После такого ответа руки могут зачесаться еще сильнее, чтобы отрезать восвояси так хорошо ответившие очаги (в первую очередь печени). Стоит так делать или нет - очень большой и сложный вопрос (о котором говорить сейчас мы не будем).

4.3. Токсичность ингибиторов EGFR

Хочу назад

Способность ингибиторов EGFR (речь идет как о моноклональных антителах, так и об ингибиторах тирозинкиназы) блокировать специфические молекулярные пути, вызывающие неконтролируемое деление клеток в раке, привела к снижению частоты серьезных системных побочных явлений, обычно связанных с обычной цитотоксической химиотерапией.

Пожалуй, кожная токсичность, - это первое, что придет к вам в голову при мысли о EGFR-ингибиторах. Прекрасный лонгрид от Олеси Кузнецовой о кожной токсичности вы можете почитать тут.

Частота кожных побочных эффектов ингибиторов EGFR связана с обильной экспрессией EGFR в коже и прилежащих структурах. Кожная токсичность включают: в себя

• Акнеформная (папуло-пустулезная) сыпь
• Аномалии волос, такие как алопеция, гипертрихоз, трихомегалия
• Паронихия с пиогенными гранулемами или без них
• Телеангиэктазии
• Ксероз и зуд

Акнеформные высыпания являются типичной кожной побочной реакцией, связанной со всеми ингибиторами EGFR. Это также один из наиболее частых побочных эффектов ингибиторов MEK, о которых мы будем говорить еще в рамках цикла TargetThat, особенно при использовании в качестве монотерапии.

Угревидные высыпания всех степеней встречаются у 90 процентов пациентов, получающих лечение ингибиторами EGFR или MEK, при этом примерно у 10-20 процентов пациентов развиваются тяжелые высыпания 3 или 4 степеней.

В нескольких исследованиях была отмечена связь между акнеформными высыпаниями и увеличением общей частоты ответов или выживаемости, что позволяет предположить, что высыпания на коже могут быть суррогатным маркером эффективности терапии ингибиторами EGFR.

Лечение акнеформных высыпаний должно быть индивидуальным для каждого пациента, исходя из типа, тяжести и расположения поражений. В большинстве случаев акнеформные высыпания не являются противопоказанием к продолжению терапии ингибиторами EGFR. Однако клиницисты должны учитывать готовность пациента продолжать лечение, несмотря на тяжелую кожную реакцию. Для лечения могут быть использованы топические кортикостероиды, топические и системные антибиотики, а также пероральный изотретиноин. Профилактическое применение антибактериальных препаратов рекомендовано всем пациентам большинством рекомендаций, однако многие клиницисты предпочитают назначать антибиотики только пациентам из групп высокого риска.

Стоит упомянуть еще об одной неочевидной токсичности на осимертинибе - снижение фракции выброса (ФВ) на ≥10% от исходного уровня до уровня <50% наблюдалось у 3-5% пациентов, получавших лечение в упомятых ранее исследовании по OS и AURA3. Большинство случаев были бессимптомными и разрешались без лечения или прекращения приема осимертиниба. Хотя причинно-следственная связь остается неясной, рекомендуется кардиологический мониторинг с оценкой ФВ на исходном уровне и каждые три месяца на фоне лечения. Ну, это скорее всего, по стандартам конкретного онкоучреждения, вы делаете и так. Кроме того, пациентам с предрасположенностью к удлинению интервала QT или тем, кто принимает лекарства, вызывающие удлинение интервала QT, следует контролировать ЭКГ и электролиты во время приема осимертиниба.

Финалочка

Насколько глубоко клиническому онкологу стоит погружаться в молекулярные основы - вопрос дискутабельный. В рабочей суете может казаться сомнительной практическая применимость знаний о том, кто там какие лиганды димеризует. Я часто слышу эту нотку сомнения от коллег с нежным умилением, мол, вот молодая, энергию девать некуда, как в дебри и неприменимые высокие материи лезть. Лично мне это дает иной градус понимания как о самой опухоли, так и о назначаемом лечении. И более того, персонализация подходов в лекарственной терапии опухолей волей-неволей заставляет тебя вникать в происходящее.

Take-home message

• EGFR, также знакомый вам как ErbB1 и HER1, является членом семейства тирозинкиназных рецепторов
• Для активации тирозинкиназного домена, EGFR должен димеризоваться - белок фактора роста взаимодействует с рецептором и стимулирует клеточный рост и клеточную дифференцировку эпителиального покрова
• Каждая мутация может изменить EGFR до неузнаваемости, но результат один - аберрантная (неконтролируемая) активация EGFR. В раке легкого EGFR-мутация становится драйверным событием, т.е. тем событием, которое инициирует канцерогенез
• Различные EGFR-ингибиторы связываются с разными участками рецептора - либо с внешней частью - моноклональные антитела, либо с цитоплазматической - ингибиторы тирозинкиназы
• Мутации в разных экзонах часто обусловливают чувствительность к разным таргетным, анти-EGFR препаратам. Для большинства ТКИ зарегистрировано наличие делеции в 19 экзоне и точечная мутация L858R в 21 экзоне
• Одобренными FDA лабораторными тестами для определения EGFR являются: RT-PCR для немелкоклеточного рака лёгкого, NGS (FoundationOne CDx) в немелкоклеточном раке лёгкого и ИГХ (Dako EGFR pharmDx Kit) для определения экспрессии EGFR в колоректальном раке
• Ингибиторы тирозинкиназы EGFR представлены в трех поколениях. Первое поколение: эрлотиниб, гефитиниб. Второе поколение: афатиниб, дакомитиниб. Третье поколение: осимертиниб. Все они зарегистрированы для назначения при НМРЛ в 1 линии, осимертиниб еще и в адъюванте
• Почти все пациенты, первоначально ответившие на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR, впоследствии прогрессируют вследствие приобретенной резистентности к препаратам. Наиболее распространенной мутацией является T790M, на которую направлен препарат осимертиниб
• Применение ТКИ при наличии мутации в EGFR является предпочтительной опцией первой линии, так как в многочисленных исследованиях был продемонстрирован бенефит ТКИ перед стандартной химиотерапией
• Двумя основными препаратами моноклональных антител ингибиторов EGFR являются цетуксимаб и панитумумаб. Цетуксимаб является мышино-человеческим химерным моноклональным антителом, в то время как панитумумаб - полностью человеческое антитело
• МКА показаны только при опухолях RAS wild type, а также предпочтительнее их использование при левосторонней локализации опухоли
• Основным видом токсичности на анти-EGFR препаратах являются различные варианты кожной токсичности - вероятность этого события в любой степени тяжести достигает 80%

Вот вам еще красивая картиночка напоследок. Вдруг станет легче. Нежно целую ваши лиганды!

Что еще почитать:

1. EGFR Inhibitors in Cancer Treatment Paperback by Fortunato Ciardiello, 2011 (если не получится найти, напишите мне, поделюсь)
2. Herbst RS. Review of epidermal growth factor receptor biology. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004
3. Thomas R, Weihua Z. Rethink of EGFR in Cancer With Its Kinase Independent Function on Board. Front Oncol. 2019
4. Genomic Applications in Pathology, 5th edition. Editors G. J. Netto I. Schrijver. Springer Science+Business Media New York 2015.
5. Churchill Livingstone. Cell and Tissue Based Molecular Pathology. Elsevier, 2009.
6. PathologyOutlines.com