Таргетный цикл: MET, ROS1, RET.

Авторы: Ирина Гридина, Григорий Чиж, Юлия Морозова
Редакторы: Наталья Усолова, Ангелина Годына, Снежанна Генинг, Андрей Исаев-Апостолов
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстка: Никита Колегов

С ALK разобрались, а в этом лонгриде мы прольем свет на перестройки в ROS1-рецепторной тирозинкиназе, которая встречается ну очень часто (а вот везде ли это имеет клиническое значение?). Пробежимся и по аномалиям MET: пропуск экзона 14 и амплификации гена MET; поговорим как о драйверной, так и о вторично возникшей мутации.

И напоследок поломки в гене RET, встречающиеся при медуллярном раке щитовидной железы и редко (в паре процентов случаев) при аденокарциномах легкого у молодых и никогда не куривших людей.

Их удобно рассматривать вместе, как из соображений перекликающейся биологии таких опухолей, так и мультикиназности многих используемых ингибиторов.

Кстати, мы уже говорили о фантастических тварях редких мутаций рака легкого здесь — будет полезно пересмотреть:

Содержание:

1. Молекулярные аспекты
   1.1. ROS1
   1.2. MET
   1.3. RET

2. Как определять
   2.1. ROS1
   2.2. MET
   2.3. RET

3. Как лечить
   3.1. Кризотиниб
   3.2. Лорлатиниб
   3.3. Капматиниб
   3.4. Тепотиниб
   3.5. Энтректиниб
   3.6. Селперкатиниб
   3.7. Пралсетиниб
   3.8. Другие препараты, применяемые при RET+ опухолях
4. Токсичность

5. Take-home message

Часть 1. Молекулярные аспекты

ROS1

С различными вариантами нарушения нормальной экспрессии ROS1 мы можем столкнуться при многих опухолях, включая глиобластому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), холангиокарциному, рак яичников, аденокарциному желудка, колоректальный рак, воспалительную миофибробластную опухоль, ангиосаркому и эпителиоидную гемангиоэндотелиому. Но событие это весьма редкое.

Результат экспрессии ROS1 не представляется принципиально новым: вовлекаются все те же каскады.

Но помимо мутации, амплификации гена ROS1, находящегося в 6-й хромосоме, иногда можно наблюдать слияние гена ROS1 с другими генами. В этом случае патогенез становится похож на тот, который наблюдаем в ALK-позитивных опухолях. Описано это преимущественно для рака легкого.

В рамках рака легкого ROS1 существует как отдельный молекулярный подтип НМРЛ и редко перекрывается с другими онкогенными факторами (такими как EGFR, KRAS, HER2, RET, MET и ALK). И важно отметить, что ROS1 имеет поразительное сходство с ALK – это два филогенетических родственника, а их аминокислотная последовательность идентична на 77%.

У них даже клинико–патологические черты весьма похожи (возникают чаще у молодых некурящих азиаток, диагностируются как advanced disease), за исключением того, что ALK-позитивный НМРЛ чаще метастазирует в головной мозг, нежели ROS1 случаи. В целом, эта информация необходима для понимания того, что при ALK и ROS1 перестройках тактика в выборе таргетной терапии сходится к ALK-ингибиторам.

МЕТ

MET-тирозинкиназа – это еще один трансмембранный рецептор, имеющий определенное сходство с EGFR. У него есть естественный лиганд – гепатоцитарный фактор роста. В структуре рецептора много доменов (см. ниже).

Ген МЕТ запрятался в 31 локусе 7 хромосомы. Как вы помните, каждый домен кодируется соответствующим экзоном в рамках гена, и в этих экзонах гена MET случаются мутации, описанные при различных новообразованиях. MET exon-14-skipping мутация снижает деградацию белка MET, заставляя его вести себя как онкогенный драйвер.

Помимо этого, хотя и реже, возможна амплификация гена MET. Явление как инициальное событие весьма нечастое.

Результат бесконтрольной активации МЕТ (в результате мутаций или же амплификации) вам хорошо известен – просто гляньте на картинку выше. Я бы подробнее остановился на других моментах.

МЕТ-экспрессия как механизм резистентности к таргетной терапии

Чаще (чем хотелось бы) мы сталкиваемся c амплификацией МЕТ как с механизмом устойчивости к терапии ингибиторами тирозинкиназ, нежели с амплификацией МЕТ как с драйверным событием канцерогенеза. Хотя, справедливости ради, мутация МЕТ может также выступать механизмом резистентности.

Эта та ситуация, при которой изначально амплификации или мутации МЕТ в опухоли не было, а таргетная терапия/ингибиторы тирозинкиназ применялись совершенно по другому поводу, например, в силу наличия в опухоли оверэкспрессии других тирозинкиназ.

В качестве примера и доп. чтения – анти-EGFR-терапия при НМРЛ.

Иногда резистентность к таргетной терапии может быть связана не столько c мутацией гена, кодирующего соответствующую мишень, столько с активной экспрессией совершенно других тирозинкиназ отдельными опухолевыми клонами. И МЕТ-амплификация/мутация здесь весьма удачный пример: при применении EGFR–ингибиторов это встречается примерно в 20% случаев.

Сунитиниб при раке почки.

HGF/c-Met-каскад, неконтролируемо активирующийся в результате амплификации гена МЕТ, описан как важный механизм приобретенной резистентности к сунитинибу при раке почки, связанном с VHL–мутацией (т.е. при большинстве случаев рака почки). Это стало биологической предпоссылкой успеха кабозантиниба у пациентов, спрогрессировавших на Сутенте.

Помимо этого тирозинкиназа МЕТ придает раку почки некоторую иммунорезистетность за счет того, что МЕТ способствует экспрессии в опухоли PD–L1. По этой причине комбинация ниволумаба и кабозантиниба демонстрирует столь внушительные результаты в раке почки.

RET

В обычных условиях тирозинкиназа RET выступает рецептором для нейротрофических факторов (GLF), к примеру, GDNF (glial cell-line derived neurotrophic factor). Сами нейротрофины выступают факторами выживания и дифференцировки в развивающихся нейронах в центральной (ЦНС) и периферической нервной системах (ПНС), а также могут способствовать выживанию и росту зрелых нейронов. И вы правильно поняли, что это возможно при условии реализации RET-зависимых сигнальных путей в клетке, которые вы уже видели.

Ген RET локализован на 10 хромосоме и – в лучших традициях канцерогенеза – с ним тоже может происходить ряд приключений.

Точечные активирующие мутации REТ могут возникать спорадически или передаваться по наследству. В первом случае мы получаем картину медуллярной карциномы щитовидной железы, во втором же случае сталкиваемся с множественной нейроэндокринной неоплазией II типа – суровым наследственным опухолевым синдромом.

Спорадически возникающее слияние гена RET с другими генами приводит к формированию химерного белка и инициации канцерогенеза, что прослеживается в папиллярном и медуллярном раках щитовидной железы, немелкоклеточном раке легкого и ряде других случаев:

Часть 2. Как определять

ROS1

Перестройки гена ROS1 регистрируются в 1-2% случаев аденокарцином легких.

Обнаруживаются перестройки в основном с помощью FISH. Но ИГХ является перспективным методом скрининга данных перестроек.

Различная степень выраженности ИГХ-окрашивания в сравнении с FISH. Сильное окрашивание в случае перестройки и расщепления сигналов (красный и зеленый). Слабое окрашивание в случае отсутствия перестроек. (источник)

MET

Чаще всего о MET говорят в связи с немелкоклеточным раком легкого, но также его различные патологические вариации встречаются и в других солидных опухолях: колоректальный рак (амплификация у 4,4% пациентов), карцинома желудка (амплификация у примерно 10%), детская глиобластома (слияния в 3-7% случаев), плоскоклеточный рак головы и шеи, папиллярная почечно-клеточная карцинома.

«Золотым стандартом» определения амплификации MET является FISH (флуоресцентная гибридизация in situ).

Для определения пропуска экзона 14 используется NGS (секвенирование нового поколения).

Интенсивность иммуногистохимического окрашивания плохо коррелирует с амплификацией и пропуском экзона 14, поэтому на данный момент считается, что такое окрашивание не имеет практического значения для патологов.

RET

Такое слияние регистрируется FISH. Другие мутации RET могут быть обнаружены NGS.

Часть 3. Как ингибировать

Препараты, ингибирующие пути, запускаемые данными мутациями, представлены ниже. Все они относятся к группе ингибиторов тирозинкиназ (подробнее о ней мы уже говорили в лонгриде о EGFR). Многие являются мультикиназными ингибиторами, а потому могут применяться при разных видах молекулярных нарушений. Иногда их применение происходит off-label. Множество других таргетных препаратов активно исследуется прямо сейчас, что несомненно дает все больше надежд для пациентов с этими мутациями, ведь стандартные схемы химио- и иммунотерапии у них работают не так хорошо, как нам бы этого хотелось.

• Ингибиторы ROS1

Для использования в первой линии для пациентов с мутацией в ROS1 FDA одобрены церитиниб, кризотиниб и энтректиниб. Для последующих линий может использоваться лорлатиниб и энтректиниб.

• MET-ингибиторы

Как в первой, так и последующих линиях могут быть использованы: капматиниб, кризотиниб и тепотиниб.

• RET-ингибиторы

Как в первой, так и последующих линиях могут быть использованы: селперкатиниб, пралсетиниб, кабозантиб (и некоторые другие ТКИ).

Эффективность кризотиниба в ROS1-положительных опухолях.

Обсервационные данные поддерживают применение кризотиниба для лечения ROS1-положительных НМРЛ.

В однорукавном исследовании кризотиниба у 50 пациентов с ROS1-положительным НМРЛ, более 80% из которых уже получили минимум одну линию ХТ ранее, ЧОО составила 72%.

Медиана продолжительности ответа составила 17,6 месяцев, а медиана PFS составила 19,3 месяца.

В более позднем анализе медина OS составила 51 месяц.

Эффективность кризотиниба в MET-положительном НМРЛ.

В серии из 65 пациентов с НМРЛ с измененным экзоном 14 MET, получавших лечение кризотинибом, ЧОО составила 32%, медиана PFS – 7,3 месяца, а продолжительность ответа – 9,1 месяца.

После одобрения FDA капматиниба (о котором вы прочтете ниже) по этому показанию MET exon-14-skipping, кризотиниб стал “менее рекомендуемым” для таких пациентов, но в РФ капматиниба пока все равно нет.

• MET-мутированный папиллярный почечно-клеточный рак

В исследовании II фазы CREATE эффективность кризотиниба оценивалась у 23 пациентов с папиллярным ПКР I с мутациями MET или без них. Из четырех пациентов с изменением MET у двух был достигнут частичный ответ, продолжительность которого доходила до 37,3 месяцев.

Лорлатиниб

ROS1-мутация

Лорлатиниб одобрен для пациентов, спрогрессировавших на кризотинибе, в качестве терапии следующей линии.

По-видимому, он также преодолевает приобретенную резистентность к кризотинибу в ROS1-положительном НМРЛ.

В исследовании I/II фазы, включавшем 69 пациентов с ROS1-положительным НМРЛ, из которых 48 пациентов уже получали предшествующую терапию ROS1-ТКИ (в основном, кризотинибом).

ЧОО в группе ТКИ-naive составила 62% (95% CI 38–82), а у пациентов, ранее получавших кризотиниб, – 35% (95% CI 21–52). Также была продемонстрирована внутричерепная активность.

Капматиниб

Капматиниб, он же Табректа, зарегистрирован FDA в 2020 году для MET exon-14-skipping НМРЛ в первой линии. Выпускается в таблетках по 150 и 200 мг, принимается по 400 мг дважды в день независимо от приема пищи. В России на момент выхода лонгрида не зарегистрирован.

В исследовании GEOMETRY-mono-1 были включены пациенты с распространенным НМРЛ, ассоциированным с мутацией MET exon-14-skipping (97 человек) или MET-амплификацией (210 человек).

Среди 28 ранее не получавших лечения пациентов ЧОО составила 68%, а медиана PFS – 12,4 месяца. Среди 69 пациентов, ранее получавших лечение, ЧОО составила 41%, а медиана PFS – 5,4 месяца.

Капматиниб также показал активность у подгруппы с метастазами в головной мозг.

Тепотиниб

Тепотиниб с потешным торговым названием Тепметко был одобрен FDA в 2021 году для распространенного НМРЛ с MET-exon 14 skipping в первой линии. Выпускается в таблетках по 225 мг, суточная дозировка 450 мг однократно во время еды. В России на момент выхода лонгрида не зарегистрирован.

В однорукавном исследовании II фазы VISION, включавшем 152 пациента с НМРЛ и мутацией MET exon-14-skipping, ЧОО составила 46%, а средняя продолжительность ответа – 11 месяцев.

Энтректиниб

Энтректиниб, известный под торговым наименованием Розлитрек, был зарегистрирован FDA только в 2019 году для метастатических ROS1-позитивных НМРЛ и некоторых солидных опухолей с NTRK-fusion. Выпускается в капсулах по 100 и 200 мг. Принимается по 600 мг в сутки (как для ROS1, так и для NTRK), дозировки для детей зависят от BSA. В России на момент выхода лонгрида не зарегистрирован.

Энтректиниб, являясь мультикиназным ингибитором, подавляет перестройку TRKA, TRKB, TRKC, ALK и ROS1; препарат показал эффективность в опухолях с изменениями NTRK1/3, ALK и ROS1. Подробнее о TRK-мутациях и их ингибиторах в последующих лонгридах серии :)

ROS1-мутация

Наиболее крупные данные по использованию энтеректиниба представлены объединенным анализом трех исследований (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) I или II фазы, включающим 161 пациента с НМРЛ (как с метастазами в ЦНС, так и без них). Среди всех пациентов 63% уже получили ≥1 предшествующей линии системной терапии по поводу метастатического заболевания.

ЧОО энтректиниба составила 67% (n=108, 95% CI, 59.3-74.3), медиана PFS – 15,7 месяцев, а 12-месячная OS – 81%, медиана продолжительности ответа – 15,7 месяца. Медиана OS не была достигнута. Энтректиниб также показал внутричерепную активность: медиана интракраниального PFS составила 12 месяцев (95% CI, 6.2-19.3).

Селперкатиниб

Селперкатиниб, он же Ретевмо, стал первым одобренным RET-ингибитором. Это случилось в конце 2020 года и сразу для двух локализаций: RET-мутированного НМРЛ и щитовидной железы. Выпускается в капсулах по 40 и 80 мг, по 120 мг дважды в день для пациентов весом менее 50 кг и по 160 мг дважды для тех, кто весит больше 50 кг. В России на момент выхода лонгрида не зарегистрирован.

В исследование I/II фазы LIBRETTO-001 были включены метастатические пациенты с RET-fusion НМРЛ, 39 из них ранее не лечились и 105 пациентов, ранее получавших платиносодержащую ХТ.

Среди treatment-naive ЧОО на селперкатиниб составила 85%, причем 90% ответов длились не менее шести месяцев.

Среди ранее леченных 105 пациентов ЧОО составила 64%, причем время 63% ответов составляло не менее 12,1 месяца, а медиана продолжительности ответа – 18 месяцев.

Селперкатиниб показал активность среди пациентов с метастазами в головной мозг. ЧОО intracranial составил 91%, медиана продолжительности ответа со стороны ЦНС – 10,1 месяц (95% CI, от 6,7 до NE).

В опубликованном тем же августовским днем 2020 года исследовании I/II фазы с аналогичным названием LIBRETTO-001 у 143 пациентов с RET-мутантным раком щитовидной железы применялся селперкатиниб.

Для RET-mutant пациентов, ранее получавших кабозантиниб и/или вандетаниб, ЧОО составила 69%, а для не получавших – 73%. Среди 19 ранее леченных пациентов RET-fusion раком щитовидной железы ЧОО составила 79% (95% CI, от 54 до 94), а 1-летняя ВБП 64% (95% CI, от 37 до 82).

Хотя медиана PFS не достигнута, 12-месячные показатели составили 82% для получавших лечение ранее и 92% для не получавших.

Имеет значение и характер основной мутации в гене RET. Селперкатиниб обладает превосходным ингибирующим потенциалом в отношении мутации "gatekeeper" в кодоне 804 RET в отличие от вандетаниба или кабозантиниба. Однако нарушения "solvent front" в кодоне 810, похоже, могут привести к резистентности к селперкатинибу.

Но все же большинство случаев резистентности к селективному ингибированию RET при НМРЛ обусловлено RET-независимой резистентностью, такой как амплификация MET.

Пралсетиниб

Пралсетиниб, он же Гаврето, одобрен FDA в 2020 для терапии RET позитивного НМРЛ. Выпускается в капсулах по 100 мг. Принимается в дозировке 400 мг в сутки однократно натощак. В России на момент выхода лонгрида не зарегистрирован.

В исследование I/II фазы были включены 114 пациентов с метастатическим RET fusion-позитивным НМРЛ, среди них 27 пациентов ранее не получали лечения.

Среди этих treatment-naive пациентов ЧОО составила 70%, при этом время 58% ответов составляло не менее 6 месяцев, а медиана продолжительности ответа – 9 месяцев.

Среди 87 пациентов, ранее получавших платиносодержащую ХТ, ЧОО составила 61%, медиана продолжительности ответа не была достигнута, а приблизительно 80% ответов длились не менее шести месяцев.

Прочие препараты, применяемые при RET-позитивных опухолях (НМРЛ, РЩЖ)

Кабозантиниб, вандетаниб (а также некоторые еще ТКИ) – мультитаргетные ингибиторы RET, которые могут быть использованы в качестве альтернативы селперкатинибу и пралсетинибу.

Они одобрены FDA по другим показаниям, при этом по данным кросс-трайл сравнений обладают значительно меньшим действием, чем селперкатиниб и пралсетиниб.

Данные об использовании этих ТКИ при НМРЛ ограничены.

Есть исследование II фазы кабозантиниба, включающее 25 пациентов. ЧОО составила 28%, стабилизация была получена у 36% пациентов.

При медиане наблюдения 8,9 месяцев медиана PFS составила 5,5 месяцев, а медиана OS – 9,9 месяцев.

Также были описаны ответы на вандетаниб и очень скромные данные применения ленватиниба, сорафениба, алектиниба, сунитиниба, нинтенданиба, регорафениба, понатиниба у пациентов с RET-позитивным НМРЛ.

В ретроспективном исследовании 165 пациентов с RET-положительным НМРЛ частота ответов на кабозантиниб, вандетаниб и сунитиниб составила 37, 18 и 22 процента соответственно.

Прямое сравнение селперкатиниба с кабозантинибом/вандетанибом у пациентов с нерезектабельным/метастатическим медуллярным раком щитовидной железы идет прямо сейчас, первичные результаты ожидают в 2024 году. В этом же году мы ожидаем результаты по исследованию селперкатиниба в неоадъювантной терапии у пациентов с местнораспространенной первичной опухолью или узловыми метастазами медуллярного РЩЖ.

Часть 4. Токсичность

Как для капматиниба, так и для тепотиниба основным токсическим эффектом были периферические отеки.

Судя по исследованиям, энтректиниб в целом хорошо переносится. Почти все зарегистрированные нежелательные явления были 1-2 класса по CTCAE. Из специфических побочных явлений отмечались: низкая частота застойной сердечной недостаточности, различные побочные эффекты со стороны ЦНС (дисгевзия – 42%, головокружения), гепатотоксичность, переломы костей скелета, запоры (20-30%), увеличение веса, удлинение интервала QT.

Что до селперкатиниба, то 58% всех включенных имели токсические эффекты 3-4 степени (гипертония, повышение трансаминаз, лимфопения), а явления со смертельным исходом произошли в 4% случаев и были вызваны сепсисом, остановкой сердца, синдромом дисфункции нескольких органов, пневмонией и дыхательной недостаточностью. По мнению исследователей, эти события не были напрямую связаны с приемом селперкатиниба. Прекратили прием селперкатиниба из-за нежелательных явлений 2% пациентов.

Take-home message

Не прошло и года чтения, как мы добрались до выводов. Теперь давайте обратим этот лонгрид в несколько емких пунктов, содержащих основную информацию.

• ROS1 имеет поразительное сходство с ALK – это два филогенетических родственника, причем как биохимически, так и с клинико-патологической точки зрения. Встретить можно повсюду, но нечасто: при глиобластоме, НМРЛ, холангиокарциноме, раке яичников, аденокарциноме желудка, колоректальном раке и т.д.
• MET-тирозинкиназа – рецептор на мембране клеток с естественным лигандом – гепатоцитарным фактором роста. В структуре рецептора много доменов, кодирующихся соответствующим экзоном (вьетнамские флешбеки из лонгрида EGFR). Так, MET exon-14-skipping мутация снижает деградацию белка MET, заставляя его вести себя как онкогенный драйвер. Реже случается амплификация гена MET. Она редко инициирует канцерогенез: куда чаще мы сталкиваемся c амплификацией как с механизмом устойчивости к терапии.
• Точечные активирующие мутации REТ могут возникать спорадически (медуллярная карцинома щитовидной железы) и передаваться по наследству (множественная нейроэндокринная неоплазия II типа). Спорадически возникающее слияние гена RET с другими генами приводит к формированию химерного белка и инициации канцерогенеза, что прослеживается в папиллярном и медуллярном раках щитовидной железы, немелкоклеточном раке легкого и ряде других случаев.
• Обнаруживаются перестройки ROS1 в основном с помощью метода FISH. ИГХ является перспективным методом скрининга данных перестроек.
• «Золотым стандартом» определения амплификации MET является FISH. Для определения пропуска экзона 14 используется NGS. Интенсивность окрашивания при ИГХ плохо коррелирует с амплификацией и пропуском экзона 14, поэтому не имеет практического значения для патологов.
• Слияние киназ RET, ALK и ROS1, важное для НМРЛ, регистрируется FISH. Другие мутации RET могут быть обнаружены NGS.
• Среди ингибиторов ROS1 одобрены церитиниб, кризотиниб, энтректиниб и лорлатиниб.
• Ингибирование молекулярных аномалий MET может происходить при помощи капматиниба, кризотиниба и тепотиниба.
• RET-ингибиторы представлены как достаточно селективными селперкатинибом и пралсетинибом, так и множеством других мультикиназных ингибиторов, например, кабозантибом, вандетанибом и т.д.
• Капматиниб и тепотиниб связаны в основном с переферическими отеками. Эрлотиниб в целом хорошо переносится, однако имеет ряд существенных специфических проявлений, таких как удлинение интервала QT, переломы костей, гепатотоксичность, нарушения ЦНС. Всемогущий селперкатиниб несет в себе токсические эффекты 3-4 степени по CTCAE, однако исследователи считают, что они не было напрямую связаны с приемом селперкатиниба.