ScreeningTales #6: рак предстательной железы (Часть 2)

Виктория Миргородская

Теорию скрининга рака предстательной железы (РПЖ) мы обсудили в первой части, а во второй - поговорим о том, что происходит на практике: как проводится скрининг в России и других странах, какие методы используются для увеличения точности показателей риска развития рака и как в современных реалиях лучше всего взаимодействовать врачу и пациенту.

Содержание

1. Скрининг рак простаты в России
2. Что не так со скринингом РПЖ в России?
3. Немного о скрининге в разных регионах РФ
4. Есть ли страны с национальной системой скрининга рака простаты?
5. А что в Америке и Европе?
6. Группы высокого риска
7. Современные тесты, индексы и калькуляторы
8. Итоги

Скрининг рака предстательной железы в России

На 2018-й год в России по данным GLOBOCAN (по ссылке можно зайти и сравнить показатели России и других стран, посмотреть, как изменятся показатели, если поменять возраст и т.д.) рак предстательной железы занимает второе место по заболеваемости (59,9 случаев на 100 000 человек) и четвертое место по смертности (21,4 случая на 100 000 человек) среди онкологических заболеваний у мужчин.

Хотя у нас в стране нет национальной популяционной программы, но зато есть диспансеризация. Тут стоит пояснить за определения - что это вообще такое и имеет ли нечто общее со скринингом?

• Под термином “популяционный скрининг” подразумевается, что людей, подверженных риску развития какого-либо заболевания, приглашают пройти необходимые лабораторные тесты или инструментальные обследования для его выявления.
• Есть другой термин - “оппортунистический скрининг”, в этом случае человек может прийти к врачу на консультацию по любому поводу, а врач, пользуясь случаем, предлагает пройти дополнительные тесты, учитывая, конечно, пол, возраст и анамнез пациента.
• Наконец, диспансеризация - это комплекс мероприятий, который включает в себя профилактический медицинский осмотр и дополнительные методы обследования, направленные на выявление хронических неинфекционных заболеваний, а также риск их развития.

В России “скринингом” общепринято называется первый этап диспансеризации, которая проводится раз в 3 года в возрасте с 18 до 39 лет и ежегодно с 40 лет.

Однако наше здравоохранение не сразу пришло к этому:

• В 2012 году вышел приказ №1006н от 3.12.2012г., согласно которому определение ПСА в сыворотки крови при диспансеризации проводили раз в три года, начиная с 51 года - действовал он с 2013 по 2014 год.
• В промежуток с 2015 по 2017 год определение ПСА на первом этапе диспансеризации не проводили согласно приказу МЗ №56ан от 3.02.2015г.
• В 2018 году ПСА стали определять только в возрасте 45 и 51 года (приказ Минздрава №869н от 26.10.2017 г.)
• Наконец, в последнем приказе №124н от 13.03.2019 г. на первом этапе диспансеризации определение уровня ПСА проводят у мужчин 45, 50, 55, 60 и 64 лет.

Результат внедрения ПСА-теста в программу российской диспансеризации в плане статистики оказался положительным: произошел прирост заболеваемости, а также увеличение встречаемости I стадии РПЖ среди обнаруживаемых опухолей.

Если посмотреть на динамику смертности от рака предстательной железы в России в период с 2000 по 2018 годы, заметно, что она продолжает расти, но темп роста во втором промежутке (то есть приблизительно с момента внедрения диспансеризации) начал несколько снижаться (среднегодовой процент прироста упал с 4,74% до 2,64%).

Возможно, это говорит о том, что, в целом, мы движемся в правильном направлении. Конечно, необходимо продолжать вводить улучшения: уточнять регламент диспансеризации, улучшать диагностику на периферии России. Но, помимо этого, просто должно пройти время прежде чем показатель смертности выйдет на плато, а затем начнет снижаться.

Получается, что программы у нас, может, и нет, но скрининг, тем не менее, есть. Причем довольно массивный и охватывающий большое количество мужчин, начиная с 45-летнего возраста.

В чем проблемы скрининга РПЖ в РФ?

Во-первых, сразу бросается в глаза, что для скрининга в России установлен единственный пороговый уровень – 4 нг/мл, после которого мужчину направляют к урологу, а уролог, в свою очередь, после проведения дополнительных обследований (ректальный осмотр, ТРУЗИ, подсчет соотношения общего и свободного ПСА), будет решать вопрос о возможном проведении биопсии.

Этот уровень не имеет градации по возрасту (что приводит к ненужным дополнительным обследованиям более молодых мужчин) или расе (пусть это и не особенно актуально в РФ, за исключением крупных городов, где много иммигрантов).

Тут следует отдать должное клиническим рекомендациям, в которых прописаны рекомендованные уровни ПСА для различных возрастов, но т.к. мы обсуждаем именно скрининг, то их отсутствие в регламенте диспансеризации все таки является минусом.

Во-вторых, в России есть несколько производителей разнообразных тест-систем для определения уровня ПСА в крови, существуют различные методы для его определения и отсутствует единый стандарт калибровки, что приводит к получению различных результатов в разных лабораториях.

Кроме того, на данный момент в РФ отсутствует необходимое количество кадров (урологов и патоморфологов) и ресурсов для выполнения соответствующего числа биопсий и последующих исследований гистологического материала. Есть интересный пример экстраполирования результатов ERSPC на население России – тогда при тотальном скрининге положительный ПСА-тест может быть получен у 840 тыс. мужчин в год, а у 720 тыс. могут быть показания для выполнения биопсии.

Помимо особенностей диагностирования конкретно в России, остаются общие для всех проблемы скрининга РПЖ, о которых мы подробно говорили в первой части:

• Чем больше диагностики, тем выше заболеваемость и количество необоснованных вмешательств - проблема гипердиагностики.
• Недостаточная чувствительность и специфичность ПСА (в первой части были примеры результатов анализа серии вскрытий и исследование PCPT, которые поражали масштабами распространенности РПЖ).
• Опять же, высокая вероятность получения ложноположительных и ложноотрицательных результатов.
• Невозможность с помощью ПСА определить степень агрессивности опухоли.

Немного о скрининге в других регионах России

Периодически проводятся исследования и анализ скрининга РПЖ в областях и областных центрах, которые дают различные результаты:

Так, в Москве в период за 2006-2015 год был проведен статистический анализ, в котором оценивалась заболеваемость РПЖ. Тут нам как раз пригодится знание о том, что с 2015 по 2017 года роль по выявлению РПЖ принадлежала первичному амбулаторному звену урологической службы. В данном анализе сравнили показатели заболеваемости, активного выявления РПЖ и процентное соотношение стадий, на которых была выявлена опухоль по Москве и России в целом.

В итоге показатель заболеваемости в Москве в 2006 году в 2 раза превышал заболеваемость по всей России, но к 2015-му году, кроме того, что они оба выросли, разрыв сократился до 1,2 раз. Авторы связывают это с изначально более высокой доступностью медпомощи в столице, а в последующем с улучшением диагностики по России. Также возросли показатель морфологически подтвержденных диагнозов и частоты выявления рака на I стадии, как по Москве, так и по России.

Еще до внедрения диспансеризации в четырех российских областях (Пензенской, Свердловской, Калужской и Московской ) проводили собственные региональные программы (с 2008 по 2010 года). Интересна разница показателя 1 случая РПЖ, приходящегося на определенное количество мужчин в зависимости от региона: в Московской области это 116 мужчин, в Пензенской, Свердловской и Калужской областях - 75, 18 и 16 мужчин, соответственно.

Авторы связали ее не с более высокой заболеваемостью на периферийных регионах, а с большим количеством пациентов с недиагностированным ранним раком. Еще одна вероятная причина заключалась в том, что в Московской и Пензенской областях (где показатели сопоставимы - 1 случай на 116 и на 75 мужчин, соответственно) биопсия выполнялась у меньшего количества людей с ПСА > 4 нг/мл (приблизительно у каждого 3-его).

Где есть национальные популяционные программы скрининга РПЖ?

В настоящее время только две страны в мире (Литва и Казахстан) имеют национальную популяционную программу скрининга РПЖ.

В Литве с 2006 года согласно программе (Early Prostate Cancer Detection Programme - EPCDP) один раз в два года мужчины от 50 до 75 лет сдают кровь на ПСА, мужчины, у которых в семейном анамнезе есть случаи рака ПЖ, с 45 лет. Если ПСА повышен, то пациента направляют на консультацию к урологу с дальнейшей возможностью проведения биопсии при подозрении на рак, если ПСА в норме - через два года есть возможность бесплатно сделать повторный анализ.

Нас, конечно, больше интересуют, какие результаты были получены от внедрения подобной программы (приведен анализ данных за 10 лет - с 2006 по 2015 гг.):

• 70% мужчин от 50 до 74 лет (то есть из целевой группы) как минимум 1 раз поучаствовали в программе за эти десять лет.
• 94,8% случаев РПЖ среди мужчин целевой группы были выявлены в рамках программы.
• Опухоль на ранней или местнораспространенной стадии гораздо чаще обнаруживали у мужчин, принявших участие в программе (11% по сравнению с 6% в группе отсутствия скрининга).

Смертность от РПЖ в странах Прибалтики изначально была выше, чем в России, Беларуси или Украине (здесь сравнение программ, смертности и заболеваемости), но с начала внедрения национальной программы скрининга в Литве, она стала единственной страной, в которой показатель смертности заметно пошел на спад (для наглядности).

В Казахстане в 2013 году также стартовала программа популяционного скрининга РПЖ для мужчин от 50 до 66 лет, интервал скрининга - 4 года. Дискриминационным уровнем ПСА был выбран 4 нг/мл, в качестве углубленных методов диагностики используется определение индекса здоровья простаты (ИЗП; о нем еще поговорим ниже) при получении уровня ПСА в пределах 4-10 нг/мл, ТРУЗИ с 8-ядерной биопсией простаты при подсчете ИЗП>=25 или ПСА > 10 нг/мл.

Результаты, приведенные ниже, включают в себя анализ данных с 2001 по 2015 год касательно РПЖ:

• В Казахстане программу скрининга вводили постепенно и не во всех регионах сразу, поэтому у них была возможность отследить разницу - и цифры получились довольно внушительные: соотношение смертности к заболеваемости в регионах «скрининга» составило 25,5%, а в регионах с традиционной диагностикой - 46,7%.
• Еще один параметр сместился в положительную сторону: в регионах “скрининга” произошло смещение возрастного пика выявления РПЖ с 70-74 лет (в 2012 году) до 62-66 лет (к 2015 году), а значит, большей группе мужчин можно было предложить лечение
• Также как и в Литве, в казахском примере увеличилась встречаемость I стадии среди всех выявленных опухолей.

Как выявляют рак предстательной железы в других странах?

Рекомендации в Европе и Штатах в некоторых моментах повторяют друг друга и в целом сходны по структуре. Для облегчения чтения вы можете просто останавливать взгляд на выделенных фрагментах (там будет самое важное).

Америка

Опять же, вспоминая первую часть нашего гайда и изменение рекомендаций от USPSTF, на данный момент они рекомендуют проводить скрининг:

• Мужчинам от 55 до 69 лет, информируя каждого пациента о рисках. Также необходимо учитывать анамнез (то есть случаи наследственного РПЖ, сопутствующие заболевания), этническую принадлежность и собственный выбор пациента после обсуждения всех плюсов и минусов.

USPSTF не рекомендуют:

• Проводить тест мужчинам в возрасте от 70 лет и мужчинам, которые предпочитают не диагностироваться на РПЖ.
• Потенциальный вред от скрининга заключается, главным образом, в получении ложноположительных результатов и проведении чрезмерного лечения, в котором, пациент мог не нуждаться, но за которым могут последовать осложнения (эректильная дисфункция, недержание мочи и др.). То есть, USPSTF прямо говорят, что скрининг предлагает небольшое потенциальное преимущество в снижении вероятности смерти от РПЖ у некоторых мужчин.

Кроме того, существуют рекомендации от Американской Ассоциации урологов, в которых советуют проводить скрининг:

• Мужчинам от 55 до 69 лет делать тест после обсуждения плюсов и минусов скрининга с врачом, т.е. после «совместного» принятия решения, при этом рекомендуемый интервал между тестированиями составляет 2 года.

Но в этих рекомендациях гораздо больше “не”:

• Не рекомендуется проводить скрининг с помощью ПСА-теста мужчинам с ожидаемой продолжительностью жизни менее, чем 10-15 лет.
• Не делать ПСА-тест мужчинам младше 40 лет.
• Не делать ПСА-тест мужчинам от 40 до 54 лет, у которых средний риск развития РПЖ (нет каких-то особенных факторов).
• Не делать ПСА тест мужчинам старше 70 лет.

Европа

Для Европы есть рекомендации Европейской ассоциации урологов, в которых говорится следующее:

• С пациентами обязательно нужно обсуждать преимущества и отрицательные стороны скрининга.
• Информированному пациенту с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10-15 лет нужно предложить индивидуально адаптированную к возможным рискам стратегию раннего обнаружения РПЖ.
• Есть особенные группы мужчин, которым следует предложить стратегию раннего обнаружения РПЖ (мужчины > 45 лет с РПЖ в семейном анамнезе, мужчины > 50 лет, мужчины африканского происхождения > 45 лет и мужчины-носители мутаций гена BRCA2 > 40 лет).
• Существуют группы риска по изначальному уровню ПСА (> 1 нг/мл для мужчин от 40 лет, > 4 нг/мл для мужчин от 60 лет) – им стоит проходить скрининг каждые 2 года. Если мужчина не входит в эти группы риска, стоит отложить следующее исследование ПСА на 8 лет.

И рекомендации от ESMO (European Society for Medical Oncology):

• Популяционный скрининг с помощью ПСА не рекомендуется из-за высокой вероятности гипердиагностики и перелечивания.
• Раннее определение уровня ПСА рекомендуется для мужчин старше 50 лет, для мужчин от 45 лет при наличии случаев РПЖ в семейном анамнезе, если мужчина - представитель негроидной расы или является носителем мутации BRCA1/2.
• Тестирование не должно проводиться мужчинам с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет.

Под всеми этими рекомендациями, пожалуй, прямо сейчас необходимо подвести черту (хотя бы пунктиром - впереди еще парочка важных пунктов). Все это обилие рекомендаций с разными цифрами, некоторыми уникальными пунктами не должно угнетать или подводить к тому, чтобы начать бояться скрининга или советовать проводить его всем и каждому. Нужно выбрать “кашу правильной температуры”: в данном случае это все же индивидуальный подход. Именно поэтому практически во всех рекомендациях на первом месте стоит обсуждение ПСА-тестирования с пациентом.

Группы мужчин с повышенным риском развития рака предстательной железы

В рекомендациях ЕАУ и ESMO рассматриваются некоторые группы мужчин «со звездочками», а именно: африканцы, мужчины, у которых в роду были случаи заболевания РПЖ или являющиеся носителями мутаций гена BRCA2. Так что делаем заметку в голове, что нужно тщательно собирать семейный анамнез, да и мало ли какой турист из Намибии встретится на нашем участке. Мутации же BRCA2 относятся к аутосомным доминантным мутациям, у женщин они ассоциированы с раком яичников и молочных желез, а у мужчин – раком простаты и тоже молочных желез (только в 10 раз реже).

• По поводу рака, ассоциированного с мутациями BRCA2 - существует исследование (IMPACT), которое показало, что у носителей мутаций BRCA2 РПЖ чаще развивается в более молодом возрасте, и, кроме того, у этих мужчин большая вероятность развития клинически значимой опухоли.
• По поводу африканцев – есть предположение, что более высокий риск развития РПЖ связан с большим ее объемом и более высоким уровнем тестостерона в целом, что обусловлено генетически.

Современные тесты, индексы и калькуляторы.

Сначала разберем два метода, которые одобрило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США (Food and Drug Administration, FDA) для тестирования мужчин, ПСА которых находится в промежутке от 4 до 10 нг/мл: определение [-2]проПСА и подсчет индекса здоровья простаты.

• Изоформы ПСА. [-2]проПСА

Синтез ПСА начинается с отщепления последовательности аминокислот профермента ПСА (проПСА) от предшественника проПСА.

Существует несколько усеченных изоформ проПСА: [-7] проПСА, [-5] проПСА, [-4]проПСА и [-2] проПСА.

[-2] проПСА является преобладающей изоформой проПСА в опухолях предстательной железы, что указывает на то, что его можно использовать в качестве раннего маркера рака и прогнозировании его агрессивности. Также его количественное определение необходимо для подсчета индекса здоровья простаты.

Индекс здоровья предстательной железы рассчитывается по формуле с помощью значений [-2]проПСА, свободного и общего ПСА. Дело в том, что при определении уровня ПСА есть понятие «серой» зоны, в которую входят уровни от 4 до 10 нг/мл. Для более точной интерпретации результатов в положительную или отрицательную сторону (то есть связывать повышенный уровень ПСА с РПЖ или нет) у мужчин от 50 лет с нормальным результатом ПРИ был разработан Индекс Здоровья простаты (ИЗП, он же PHI – Prostate Health Index).

• Формула: ([-2]proPSA/свободный PSA) × √общий PSAРеференсные значения: 0-21.

• Также используются калькуляторы, которые помимо результатов ПСА и значения ИЗП, включают в себя опросники, касательно нарушений мочеиспускания, семейного анамнеза. Калькулятор риска, основанный на результатах ERSPC.
• Не совсем современный метод. Практически ничего не было сказано о пальцевом ректальном исследовании (ПРИ), потому что оно не является методом скрининга РПЖ, но при его проведении можно выявить патологические изменения простаты – уплотнение или увеличение в размерах. Его часто проводят на профилактических осмотрах мужчин среднего и пожилого возраста врачи среднего звена, хотя ни в одном исследовании не доказана эффективность ПРИ или его влияние на смертность от РПЖ. В любом случае, его можно провести, т.к. это не требует особых финансовых затрат, но опираться все таки следует на вышеуказанные рекомендации по обнаружению рака простаты.

Итоги

1. У нас национальной популяционной программы нет, но есть скрининг в рамках диспансеризации.

2. Чтобы качественно работать с тем, что имеем, в идеале нужно учитывать рекомендации ЕАУ, ААУ, USPSTF, то есть беседовать, собирать анамнез и учитывать пожелания и бэкграунд пациента.

3. Объективно необходимо оценивать ожидаемую продолжительность жизни пациента, также не стоит определять уровень ПСА у пациентов старше 70 лет.

4. При получении результатов нужно опираться на возраст пациента и сопоставлять его с нормальными границами уровня ПСА для каждого возраста соответственно. Плюс рассчитывать ИЗП, который в серой зоне будет в 10 раз точнее, чем просто ПСА.

Что еще почитать и посмотреть

1. Сообщение про современные маркеры РПЖ.
2. “Индуцированные всеобщей диспансеризацией проблемы скрининга рака предстательной железы в Российской Федерации”. О.И. Аполихин, М.И. Катибов, А.В. Сивков, И.В. Чернышев, Д.А. Рощин, И.А. Шадеркин, Н.Г. Москалева, Г.Д. Ефремов, В.М. Кураева.
3. Интересные размышления от 2015 года (период противостояния USPSTF и AAU), касающихся врачей первичного звена, оказавшихся на распутье.
4. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s “Cancer. Principles and Practice of Oncology”.