Онкодайджест, сентябрь
Навигация:
1) Сентябрьские одобрения от FDA
2) Новости в лечении рака молочной железы
3) Злокачественная мезотелиома плевры и НМРЛ
4) Еще две новости: про меланому и про рак яичников
1. Одобрения от FDA
FDA одобрили кабозантиниб для пациентов с ранее пролеченным дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом
17 сентября FDA одобрили кабозантиниб (кабометикс) для лечения взрослых и детей с 12 лет и старше с местнораспространенным или метастатическим дифференцированным РЩЖ, который начал прогрессировать после предшествующего применения VEGFR-ингибиторов или не отвечает на терапию/не может быть пролечен радиоактивным йодом.
Одобрение было получено на основании исследования COSMIC-311:
- COSMIC-311 - многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (фаза III), в котором приняли участие 258 пациентов. Они были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема кабозантиниба в дозе 60 мг или плацебо один раз в день.
- Основными конечными точками стали выживаемость без прогрессирования заболевания и частота объективного ответа.
В промежуточном анализе кабозантиниб значительно снизил риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с плацебо (P <0,0001) в ITT-популяции. При последующем анализе со средним периодом наблюдения 10,1 месяца, медиана ВБП составила 11,0 месяца для пациентов, получавших кабозантиниб, по сравнению с 1,9 месяца для пациентов, получавших плацебо (HR=0,22).
Наиболее частыми осложнениями, зарегистрированными у ≥ 25% пациентов, получавших кабозантиниб, были диарея, ладонно-подошвенная эритродизестезия, утомляемость, артериальная гипертензия и стоматит. Осложнения 3-4 степени возникли у ≥ 5% пациентов, осложнения с летальным исходом в 1,6% случаев. Снижение дозировки потребовалось для 56% пациентов, и для 22% пациентов потребовалось повторное снижение.
Отличная новость для лечения дифференцированного РЩЖ, в отношении которого после использования предшествующей таргетной терапии (VEGFR-ингибиторов) и терапии радиоактивным йодом практически не остается вариантов для борьбы с метастазами.
Тизотумаб ведотин-tftv одобрен FDA для лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки
20 сентября FDA в ускоренном порядке одобрили Тизотумаб ведотин-tftv (Tivdak) для взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, у которых опухоль прогрессировала во время или после химиотерапии.
Одобрение было основано на данных открытого многоцентрового однорангового исследования innovaTV 204:
- Приняли участие 101 пациентка с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которые ранее получали не более двух системных схем лечения, включая, по крайней мере, один режим на основе платины.
- 69% участниц получали бевацизумаб в рамках предшествующей системной терапии.
- Тизотумаб ведотин-tftv применялся в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Основным показателем эффективности была ЧОО (24%) и средняя продолжительность ответа (8,3 месяца; 95% ДИ=4,2 месяца - не достигнуто).
Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25%), были снижение гемоглобина, утомляемость, уменьшение лимфоцитов, тошнота, периферическая невропатия, алопеция и др. Маркировка продукта включает предупреждение о токсичности для глаз.
Рекомендуемая доза Тизотумаба ведотина-tftv составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг для пациентов ≥ 100 кг), вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
FDA предоставили ускоренное разрешение на применение мобокертиниба для пациентов с метастатическим НМРЛ и инсерциями 20 экзона гена EGFR
15 сентября FDA одобрили мобоцертиниб (Exkivity) для взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и вставочными мутациями в 20 экзоне гена EGFR (по результатам FDA-одобренного теста), который прогрессировал в процессе или после химиотерапии на основе платины.
Открытое нерандомизированное мультикогортное испытание Study 01 послужило основанием для одобрения препарата. 114 пациентов получали мобоцертиниб в дозе 160 мг перорально ежедневно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
Основными показателями эффективности стали ЧОО (28%) и средняя продолжительность ответа (17,5 месяца; 95% ДИ=7,4–20,3 месяца).
Наиболее частыми побочными реакциями (> 20%) были диарея, сыпь, тошнота, стоматит, рвота, снижение аппетита, паронихия, усталость, сухость кожи и боли в опорно-двигательном аппарате. Также следует обратить внимание на побочные эффекты, указанные в описании к препарату.
Рекомендуемая доза мобоцертиниба составляет 160 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
Коротко говоря, появился новый, первый в своем классе таргетный препарат для борьбы с НМРЛ с вставочными мутациями 20 экзона гена EGFR. Мобоцертиниб пока не зарегистрирован в России.
Одобрение от FDA в мире гематологии: Занубрутиниб для лечения лимфомы маргинальной зоны
15 сентября занубрутиниб (Brukinsa) получил ускоренное одобрение от FDA для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой маргинальной зоны, которые перед этим были пролечены по крайней мере по одной схеме, на основе анти-CD20.
Одобрение основано на результатах двух однокогортных клинических исследований.
II фаза мультицентрового исследования MAGNOLIA:
- Приняли участие 66 пациентов, в том числе 26 с экстранодальным подтипом, 26 с узловым подтипом, 12 с селезеночным подтипом и 4 с неизвестным подтипом.
- Согласно оценке по результатам КТ: ЧОО составила 56%, частота полного ответа - 20%;
- На основании оценки с приоритетом ПЭТ-КТ: ЧОО составила 67%, частота полного ответа - 26%;
- Средняя продолжительность ответа не была достигнута при среднем сроке наблюдения 8,3 месяца, при этом 85% респондентов все еще находились в стадии ремиссии через 12 месяцев;
- Ответы наблюдались при всех подтипах лимфомы маргинальной зоны.
I/II фаза испытания BGB-3111-AU-003:
- Были оценены в общей сложности 20 пациентов, в том числе 9 с экстранодальным подтипом, 5 с узловым подтипом и 6 с селезеночным подтипом;
- Согласно оценке по результатам КТ: ЧОО составила 80%, а частота полного ответа - 20%;
- Средняя продолжительность ответа не была достигнута при среднем сроке наблюдения 31,4 месяца, при этом 72% респондентов все еще находились в стадии ремиссии через 12 месяцев.
Наиболее частыми (≥30%) побочными реакциями в объединенной популяции из 847 пациентов были нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, инфекция ВДП, кровоизлияние, сыпь и скелетно-мышечная боль.
Занубрутиниб продемонстрировал впечатляющие показатели общего ответа и полной ремиссии, причем ответы наблюдались при всех подтипах лимфомы маргинальной зоны.
Если у вас есть вопросы по статистике в исследованиях, не забывайте обращаться в наш статистический глоссарий :)
2. Рак молочной железы.
Добавление эверолимуса к летрозолу улучшает выживаемость без прогрессирования у пациенток с распространенным HR+/HER2- раком молочной железы
Открытое рандомизированное многоцентровое китайское исследование MIRACLE показало, что добавление эверолимуса к летрозолу значительно улучшило ВБП среди женщин в пременопаузе с HR-положительным и HER2-отрицательным раком молочной железы, у которых на адъювантном лечении селективными модуляторами рецепторов эстрогена (СМРЭ) заболевание прогрессировало.
Подробности:
- 199 женщин были случайным образом распределены для получения эверолимуса в дозе 10 мг 1 раз в сутки плюс летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки (n = 101) или летрозола в дозе 2,5 мг один раз в сутки (n = 98). Обе группы получали гозерелин в дозе 3,6 мг в первый день каждого 28-дневного цикла.
- Пациенткам в группе летрозола было разрешено перейти на прием эверолимуса при прогрессировании заболевания.
- Первичной конечной точкой стала ВБП.
Результаты:
- Среди 56 пациенток в группе летрозола (57,1%), которые перешли на прием эверолимуса, медиана ВБП после кроссовера составила 5,5 месяца (95% ДИ = 3,8–8,2 месяца).
- На момент отсечения данных, результаты по общей выживаемости были еще не готовы для анализа.
Наиболее частые осложнения любой степени тяжести в группе эверолимус/летрозол были стоматит, гипертриглицеридемия, повышение уровня АЛТ и АСТ, инфекции, гиперхолестеринемия, сыпь, нейтропения и др. Побочные эффекты привели к снижению дозы у 33,7% против 1,1% пациентов, задержке лечения у 53,5% против 4,3% и прекращению лечения у 8,9% против 0%.
У женщин в пременопаузе с HR-положительным распространенным РМЖ подавление функции яичников (гозерелин) в сочетании с ингибиторами ароматазы (летрозол) является стандартным выбором гормональной терапии первой линии, особенно при прогрессировании после тамоксифена. Добавление эверолимуса, который является ингибитором mTOR, и преодолевает возникшую резистентность опухоли через обходной сигнальный путь до этого не изучалось среди таких пациенток. В итоге, ВБП оказалась значительно дольше среди участниц, которые получали эверолимус плюс летрозол, чем среди тех, кто получал только летрозол.
Фармакологическая кардиопротекция у женщин с неметастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию на основе антрациклинов
В промежуточном анализе III фазы двойного слепого рандомизированного итальянского исследования SAFE обнаружили, что кардиозащитная стратегия с использованием рамиприла и/или бисопролола снижает риск дисфункции миокарда у женщин с неметастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию на основе антрациклинов.
- Промежуточный анализ был проведен после того, как первые 174 подходящие женщины были включены в исследование.
- Пациентки, у которых нет диагноза сердечно-сосудистых заболеваний, и которые должны были получать первичную или послеоперационную химиотерапию на основе антрациклинов, были случайным образом распределены 1:1:1:1 для приема плацебо (n = 42), рамиприла в целевой дозе 5мг/сут (n = 43), бисопролола в целевой дозе 5 мг/сут (n = 45) или рамиприла и бисопролола (n = 43).
- Лечение проводилось в течение 1 года от начала химиотерапии или до окончания терапии трастузумабом у HER2-положительных пациентов.
Первичная конечная точка — это выявление любого субклинического нарушения (ухудшение ≥ 10%):
- функции миокарда и его деформации, измеренных с помощью стандартной и трехмерной (3D) эхокардиографии,
- фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ),
- общей продольной деформации.
Основные результаты:
- Через 12 месяцев 3D-ФВЛЖ ухудшилась на 4,4% в группе плацебо по сравнению с 3,0%, 1,9% и 1,3% в группах рамиприла, бисопролола и рамиприла/бисопролола, соответственно (общий P = 0,01);
- Всего пациентов со снижением 3D-ФВЛЖ на ≥ 10% было 8 (19%) в группе плацебо, 5 (11,5%) в группе рамиприла, 5 (11,4%) в группе бисопролола и 3 (6,8%) в группе рамиприла/бисопролола.
- Ухудшение общей продольной деформации на ≥ 10% наблюдалось у 15 пациентов (35,7%) в группе плацебо, у 7 (15,9%) в группе рамиприла, у 6 (13,6%) в группе бисопролола и у 6 (13,6%) в группе рамиприла/бисопролола (P = 0,03).
- Пациентам в группе рамиприла/бисопролола чаще снижали дозу (18,6%), а также они имели более высокие показатели гипотонии (14%) и кашля (4,7%) в сравнении с другими группами (P <0,05).
Таким образом, фармакологическая кардиопротекция у пациенток с раком молочной железы хорошо переносится и защищает от снижения ФВЛЖ и ремоделирования миокарда, связанного с использованием антрациклинов.
3. Рак легкого.
Энсартиниб превосходит кризотиниб по эффективности у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ
Ну точно самое время вспомнить, что такое ALK:
III фаза открытого испытания eXalt3 показала значительное увеличение ВБП при применении энсартиниба в сравнении с кризотинибом у пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим ALK-положительным НМРЛ, у которых не было предшествующего лечения ингибиторами ALK.
Подробности исследования:
- 290 пациентов были случайным образом распределены для приема энсартиниба в дозе 225 мг один раз в день (n = 143) или кризотиниба в дозе 250 мг два раза в день (n = 147) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Также была сформирована модифицированная популяция n=121 (энсартиниб) и n=126 (кризотиниб) с подтвержденным ALK- положительным НМРЛ в центральной лаборатории.
- Допускался набор пациентов с бессимптомными метастазами в мозг.
- Пациенты могли пройти 1 курс химиотерапии, направленной на метастазы.
- Первичной конечной точкой стала ВБП.
Результаты:
- В ITT-популяции, медиана ВБП составила 25,8 месяца в группе энсартиниба по сравнению с 12,7 месяца в группе кризотиниба (HR=0,51, P <0,001).
- В модифицированной популяции у пациентов с метастазами в головной мозг (которые поддавались оценке) внутричерепной ответ наблюдался у 7 (63,6%) из 11 пациентов с энсартинибом по сравнению с 4 (21,1%) из 19 пациентов с кризотинибом.
- Медиана ВБП среди пациентов без метастазов в головной мозг не была достигнута с помощью энсартиниба по сравнению с 16,6 месяца с кризотинибом (HR = 0,46, P = 0,003).
- В модифицированной популяции на момент анализа смерть наступила у 30 пациентов (24,8%) в группе энсартиниба по сравнению с 32 пациентами (25,4%) в группе кризотиниба (HR = 0,91, 95% ДИ=0,54-1,54); а двухлетняя ОВ составила 78% (95% ДИ=69–84%) и также 78% (95% ДИ=70–85%).
Наиболее частыми осложнениями любой степени (в основном 1 или 2 степени), связанными с энсартинибом, были сыпь, повышение уровня АЛТ и АСТ, кожный зуд.
Энсартиниб представляет собой новый вариант терапии первой линии для пациентов с ALK-положительным НМРЛ.
Добавление рамуцирумаба к гемцитабину во второй линии улучшило ОВ при лечении злокачественной мезотелиомы плевры
Согласно результатам итальянского исследования RAMES добавление к гемцитабину антитела против VEGFR2 рамуцирумаба (Cyramza) улучшило показатели общей выживаемости у пациентов с предварительно пролеченной злокачественной мезотелиомой плевры.
Подробнее о пеметрекседе, гемцитабине и других антиметаболитах изложено в Chemotherapy guide №3.
В двойном слепом многоцентровом исследовании приняли участие 161 пациент, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после приема пеметрекседа/платины на первой линии.
Участники были случайным образом распределены для приема гемцитабина в дозе 1000 мг/м² в дни 1 и 8 каждые 3 недели плюс:
- Либо рамуцирумаб в дозе 10 мг/кг (n = 80);
- Либо плацебо (n = 81) в день 1 каждые 3 недели.
Первичной конечной точкой была общая выживаемость.
Результаты:
Связанные с лечением побочные эффекты 3 или 4 степени наблюдались у 44% пациентов в группе гемцитабина/рамуцирумаба и у 30% пациентов в контрольной группе; наиболее частыми в группе комбинированной терапии были нейтропения (20% против 12%), гипертония (6% против 0%) и утомляемость (5% против 4%).
До сих пор не существует одобренного лечения ЗМП при прогрессировании опухоли после стандартной химиотерапии первой линии пеметрекседом и химиотерапии на основе платины (или ниволумаб+ипилимумаб с октября 2020 года). Данные исследования RAMES показали статистически значимое улучшение ОВ при добавлении рамуцирумаба к гемцитабину для таких пациентов.
4. Платинорезистентный рак яичников и меланома
Ниволумаб не улучшил общую выживаемость при платинорезистентном раке яичников по сравнению с гемцитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином
В III фазе открытого многоцентрового рандомизированного японского исследования NINJA обнаружили, что ниволумаб не улучшает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией гемцитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином при резистентном к платине эпителиальном раке яичников.
316 пациентов, которые ранее получали не более одной схемы после постановки диагноза резистентности к платине, были случайным образом распределены для приема ниволумаба в дозе 240 мг каждые 2 недели (n = 157) или, по выбору исследователя, гемцитабин или пегилированный липосомальный доксорубицин (n = 159). Гемцитабин (n = 75) давали в дозе 1000 мг/м2 в дни 1, 8 и 15 с последующим недельным перерывом; пегилированный липосомальный доксорубицин (n = 84) вводился в дозе 50 мг/м2 один раз каждые 4 недели.
Лечение продолжали до полного ответа, прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности; прием ниволумаба можно было продолжать и после прогрессирования заболевания.
Первичной конечной точкой стала общая выживаемость.
Результаты:
Связанные с лечением нежелательные явления любой степени наблюдались у 61,5% пациентов в группе ниволумаба по сравнению с 98,1% пациентов в группе химиотерапии.
Несмотря на хорошую переносимость, ниволумаб не улучшил общую выживаемость и показал худшую выживаемость без прогрессирования по сравнению с гемцитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином у пациентов с платинорезистентным раком яичников.
Адъювантный пембролизумаб снижает риск рецидива заболевания при меланоме II стадии высокого риска
Согласно последнему промежуточному анализу III фазы рандомизированного испытания KEYNOTE-716, представленному на конгрессе ESMO, адъювантный пембролизумаб снижает риск рецидива заболевания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше с меланомой II стадии высокого риска по сравнению с плацебо.
При среднем сроке наблюдения 14,4 месяца пембролизумаб значительно снизил риск рецидива — на 35% (P=0,00658).
В исследовании случайным образом распределили 976 пациентов с полностью резецированной меланомой кожи IIB или IIC стадии и без поражения лимфатических узлов для лечения пембролизумабом или получения плацебо. Лечение продолжалось до 1 года.
Ключевые результаты:
- По данным промежуточного анализа 1-й части испытания 54 (11,1%) пациента, получавших пембролизумаб, испытали рецидив заболевания по сравнению с 82 (16,8%) пациентов, получавших плацебо. Количество отдаленных рецидивов также было ниже при иммунотерапии: 23 случая (4,7%) против 38 случаев (7,8%), соответственно.
- 12-месячная безрецидивная выживаемость составила 90,5% для пембролизумаба по сравнению с 83,1% для плацебо.
Пациенты с меланомой стадии IIB/C имеют практически такую же частоту рецидивов и выживаемость при меланоме, что и пациенты с болезнью стадии IIIA/B. Несмотря на это, адъювантная иммунотерапия против PD-1 доступна в стандартной практике для лечения стадии III. Результаты данного испытания, возможно, облегчат доступ к анти-PD-1 терапии для пациентов со стадией IIB/C.