Онкодайджест, июль
Навигация:
2) Новости в лечении рака поджелудочной железы
3) Новости в лечении рака груди
5) Все, что осталось — НМРЛ, простата и кожа
1. Одобрения от FDA
FDA одобрили комбинацию даратумумаба и гиалуронидазы-fihj с помалидомидом и дексаметазоном для пациентов с множественной миеломой
9 июля FDA одобрили даратумумаб и гиалуронидазу-fihj (Darzalex Faspro) в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном для взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну линию терапии, включая леналидомид и протеасомный ингибитор.
В открытом активно-контролируемом исследовании APOLLO, на основе которого вышло одобрение, 304 пациентов случайным образом разделили на 2 группы:
- В 1-й группе получали даратумумаб и гиалуронидазу-fihj (Дарзалекс Фаспро) с помалидомидом и дексаметазоном (сокращенно — Pd). Дозировка Дарзалекса Фаспро составила 1800мг/30000ЕД. Препарат вводился подкожно еженедельно с 1 по 8 неделю, один раз каждые 2 недели с 9 по 24 неделю, и один раз каждые 4 недели, начиная с 25 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Помалидомид назначали перорально по 4 мг с 1-го по 21-й день каждые 28 дней. Дозировка дексаметазона составила 40 мг (или 20 мг для пациентов > 75 лет) в неделю.
- Во 2-й группе участники получали только помалидомид и дексаметазон (Pd)
Основным критерием эффективности была выбрана ВБП.
Результаты:
- Медиана ВБП составила 12,4 месяца в группе лечения Дарзалексом Фаспро плюс Pd и 6,9 месяца в группе лечения только Pd (HR=0,63, P=0,0018): риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 37%.
Наиболее частые побочные реакции (≥ 20%) в группе пациентов, получавших даратумумаб и гиалуронидазу-fihj плюс Pd, были утомляемость, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей и диарея.
Рекомендуемая доза препарата такая же, как описана выше для 1-й группы участников испытания.
Комбинация пембролизумаб/ленватиниб получила регулярное одобрение для лечения запущенной карциномы эндометрия
21 июля FDA одобрили пембролизумаб (Keytruda) в комбинации с ленватинибом (Lenvima) для пациентов с распространенным раком эндометрия без высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или недостаточности MMR (mismatch repair system). Согласно одобрению для назначения комбинации у пациентов должно наблюдаться прогрессирование заболевания после предшествующей системной терапии (в любом варианте проведения), и они не должны быть кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию.
В многоцентровое открытое, рандомизированное, активно контролируемое испытание KEYNOTE-775 было включено 827 пациентов с распространенной карциномой эндометрия, ранее получавших по крайней мере одну предшествующую схему химиотерапии на основе платины в любых условиях, включая неоадъювантное и адъювантное лечение.
Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для приема пембролизумаба в дозе 200 мг в/в каждые 3 недели и ленватиниба в дозе 20 мг перорально один раз в день, либо доксорубицина или паклитаксела по выбору исследователя.
Первичные конечные точки — ВБП и ОВ.
Результаты:
Наиболее частыми побочными эффектами, зарегистрированными у ≥ 20% пациентов в группе пембролизумаба/ленватиниба, были гипотиреоз, гипертония, утомляемость, диарея, нарушения опорно-двигательного аппарата, тошнота, снижение аппетита.
Рекомендуемая доза пембролизумаба при раке эндометрия составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель с ленватинибом в дозе 20 мг перорально один раз в сутки.
FDA одобрили комбинацию пембролизумаба для лечения тройного отрицательного рака молочной железы с высоким риском на ранней стадии
26 июля FDA одобрили пембролизумаб (Кейтруда) для лечения тройного отрицательного раннего рака молочной железы с высоким риском в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения, а далее как продолжение лечения в качестве единственного адъювантного препарата после операции.
Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование KEYNOTE-522 послужило основой для одобрения.
1174 пациента с впервые установленным диагнозом приняли участие в испытании. У участников был ранее не леченный, тройной отрицательный рак молочной железы с высоким риском на ранней стадии. Пациенты включались в исследование независимо от экспрессии PD-L1 опухоли.
Участники были случайным образом распределены в соотношении 2:1 для приема пембролизумаба (дозировка ниже) в сочетании с химиотерапией или плацебо в сочетании с химиотерапией.
Основными показателями эффективности стали частота полного патологического ответа и безрецидивная выживаемость.
Частота полного патологического ответа составила 63% для пациентов, получавших пембролизумаб в сочетании с химиотерапией, по сравнению с 56% для пациентов, которые получали только химиотерапию. Число пациентов, у которых наблюдалась безрецидивная выживаемость, составило 123 (16%) и 93 (24%), соответственно (HR=0,63, P = 0,00031).
Наиболее частыми побочными реакциями, зарегистрированными у ≥ 20% пациентов в испытаниях пембролизумаба в сочетании с химиотерапией, были утомляемость, тошнота, запор, диарея, снижение аппетита, сыпь, рвота, кашель, одышка, гипертермия.
Рекомендуемая дозировка пембролизумаба при тройном отрицательном раке молочной железы составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут. Пембролизумаб назначают в сочетании с химиотерапией для неоадъювантного лечения в течение 24 недель, а затем в качестве единственного агента для адъювантного лечения в течение до 27 недель.
2. Поджелудочная железа
Испытание APACT: данные о 5-летней общей выживаемости свидетельствуют об улучшении результатов лечения рака поджелудочной железы при применении наб-паклитаксела плюс гемцитабин
Пятилетние результаты международного открытого рандомизированного исследования APACT (III фаза) подтверждают улучшение общей выживаемости при использовании наб-паклитаксела в сочетании с гемцитабином при адъювантном лечении пациентов с удаленным раком поджелудочной железы.
В испытание было включено 866 ранее не получавших лечения пациентов, перенесших полную макроскопическую резекцию. У большинства из них были положительные лимфатические узлы (72%) и проведена резекция R0 (76%), у всех отсутствовали признаки стойкого заболевания.
Пациенты были случайным образом распределены для приема в течение 12 недель после операции наб-паклитаксела в дозе 125 мг/м2 плюс гемцитабин в дозе 1000мг/м2 или только гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в течение шести циклов.
Первичной конечной точкой стала радиологическая безрецидивная выживаемость, независимо оцененная без знания рецензентами клинических обстоятельств.
Своей первичной конечной точки испытание не достигло, по независимой оценке соотношение рисков для безрецидивной выживаемости составило 0,88 (P=0,1824). В то время как, по оценке исследователей соотношение рисков составило 0,82 (P=0,0168).
Организатор испытания прокомментировала это так: “Мы все признаем, что клинически часто трудно отличить рецидив в ложе поджелудочной железы от послеоперационных изменений. Раньше независимая оценка никогда не использовалась, и мы думали, что делаем испытание более строгим. Стало ясно, что это урок, извлеченный для дальнейшего развития: избегайте этой конечной точки”.
Но тем не менее, данные о 5-летней общей выживаемости говорят в пользу комбинации.
Результаты:
- При приеме наб-паклитаксела/гемцитабина медиана ОВ составила 41,8 месяца по сравнению с 37,7 месяца при приеме только гемцитабина (HR=0,80; P=0,0091).
- Пятилетняя ОВ составила 38% против 31%.
Комбинация наб-паклитаксела с гемцитабином в адъюванте достоверно улучшает общую выживаемость у пациентов с раком поджелудочной железы после удаления опухоли.
Сравнение стратегий химиотерапии первой линии при метастатическом раке поджелудочной железы
Во II фазе открытого многоцентрового французского испытания PANOPTIMOX-PRODIGE обнаружили, что 4 месяца приема FOLFIRINOX (фторурацил, лейковорин, иринотекан, оксалиплатин) с последующей поддерживающей терапией лейковорином / фторурацилом были связаны с лучшими исходами в сравнении с 6 месяцами одного только FOLFIRINOX или последовательных FOLFIRI.3 (фторурацил, лейковорин, иринотекан) и гемцитабина в качестве первой линии лечения метастатического рака поджелудочной железы.
В общем счете 273 пациента были случайным образом распределены 1:1:1 для получения одного из следующих режимов:
- Шесть месяцев приема FOLFIRINOX (максимум 12 14-дневных циклов; n = 91)
- Четыре месяца FOLFIRINOX с последующей поддерживающей терапией лейковорином / фторурацилом каждые 14 дней до прогрессирования заболевания у пациентов с контролируемым заболеванием после восьми циклов (n = 92)
- Последовательное лечение FOLFIRI.3 каждые 14 дней в течение 2 месяцев (4 цикла) с последующими двумя циклами гемцитабина один раз в неделю в течение 3 из каждых 4 недель (n = 90)
Первичной конечной точкой выбрали ВБП через 6 месяцев. Статистических сравнений не проводилось.
Результаты:
Гематологическая и негематологическая токсичность были сходными в трех группах, за исключением нейротоксичности. Нейротоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 10,2% пациентов в группе FOLFIRINOX по сравнению с 19,8% в группе поддерживающей терапии.
Поддерживающая терапия лейковорином и фторурацилом возможна и эффективна у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы после 4 месяцев индукционной химиотерапии в режиме FOLFIRINOX. Но при этом процент тяжелой нейротоксичности оказался выше в группе поддерживающей терапии, по-видимому, из-за более высокой кумулятивной дозы оксалиплатина
3. РМЖ
Испытание KAITLIN: ни одна подгруппа не получила больше преимуществ от химиотерапии T-DM1 при HER2-положительном раннем раке молочной железы
В III фазе исследования KAITLIN замена адъювантного таксана и трастузумаба адотрастузумабом эмтанзином (T-DM1) не привела к значительному улучшению выживаемости без инвазии среди женщин с HER-2 положительным ранним РМЖ с высоким риском, как в подгруппе с положительными лимфоузлами, так и в ITT-популяции.
В исследование было включено 1846 пациенток с HER2-положительными HR-отрицательными опухолями, размером более 2 см и либо с положительными, либо с отрицательными лимфоузлами.
После операции пациентки были случайным образом распределены на химиотерапию на основе антрациклинов плюс:
- С последующими 18 курсами T-DM1 плюс пертузумаб ИЛИ
- Таксан плюс одновременное лечение трастузумабом и пертузумабом.
Ко-первичными конечными точками стали выживаемость без инвазивного заболевания в популяциях с положительными лимфатическими узлами и в популяции, собирающейся лечиться.
В соответствии с результатами первичного исследования, T-DM1 +пертузумаб не снижает риск возникновения инвазии по сравнению с таксан+ одновременное лечение трастузумабом и пертузумабом в любой подгруппе биомаркеров.
Исследователи оценивали взаимосвязь между выживаемостью без инвазии и биомаркерами, потенциально связанными с ответом на терапию (экспрессия мРНК HER2, иммуногистохимическая экспрессией PTEN и активирующие мутации PIK3CA в “горячих точках”).
Более того, наблюдалась тенденция к худшим результатам с T-DM1+пертузумаб по сравнению с таксан +одновременное лечение трастузумабом и пертузумабом у пациентов с более низким числом копий гена HER2<30% (HR=2,77) и очаговой экспрессией HER2 (HR=3,41), хотя количество событий было небольшим.
Таким образом, при раннем HER2-положительном РМЖ адъювантное лечение антрациклином/циклофосфамидом плюс трастузумаб/пертузумаб и таксан остается стандартом лечения.
Том первый, часть вторая, глава седьмая… супер-поста о люминальном раке молочной железы расскажет вам все про адъювантную терапию, заходите :)
Однокомпонентный талазопариб проявляет активность в неоадъювантном лечении тройного отрицательного рака молочной железы
Пероральный ингибитор поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) талазопариб показал многообещающий результат полного патологического ответа по данным открытого однорангового испытания NEOTALA (II фаза) в качестве неоадъювантного лечения трижды негативного РМЖ.
Предоперационная химиотерапия является стандартной терапией для большинства ранних стадий тройного отрицательного рака груди. Талазопариб является первым таргетным препаратом, состоящим из одного агента, который обеспечивает полный патологический ответ у «BRCA-положительных HER2-отрицательных» пациентов с ранним раком груди, включая трижды негативный рак.
В испытание вошли 61 пациентка с HER2-негативным РМЖ, стадии I–III, ER/PR-негативным и с мутациями BRCA1/2 зародышевой линии. Талазопариб назначался в дозе 1 мг/сут.
Первичной конечной точкой была частота полного патологического ответа по данным независимого обзора в поддающейся оценке популяции, в которую вошли пациенты, получившие не менее 80% дозы талазопариба и перенесшие операцию, а также пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания до того, как можно было оценить ответ.
Основные результаты:
- Лечение талазопарибом привело к полному патологическому ответу у 45,8% из 48 пациентов, подлежащих оценке, и у 49,2% из 61 пациента в ITT-популяции.
Талазопариб в целом хорошо переносился, а побочные эффекты, возникающие при лечении, соответствовали установленному профилю безопасности, в основном это были утомляемость 1 или 2 степени, тошнота и алопеция. Осложнения 3 степени наблюдались у 43%; произошло одно событие 4 степени (нейтропения).
Ссылка на статью про алопецию — одно из самых распространенных осложнений при химиотерапии :)
Результаты исходов лечения талазопарибом оказались сопоставимы с показателями полихимиотерапии.
4. Новости в терапии GIST и мезотелиомы брюшины
Комбинация ингибиторов KIT показала эффективность в отношении невосприимчивого GIST
В Ib/IIa многоцентрового нерандомизированного испытания (JAMA Oncology) обнаружили, что комбинация ингибитора KIT типа I, PLX9486, с ингибитором типа II сунитинибом дает клиническую пользу и улучшает показатели выживаемости без прогрессирования у пациентов с рефрактерной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (GIST).
Это новость, которая как бы говорит: «Эй, почитай про GIST, если еще не читал! Тут есть такой классный пост!».
Многие подтипы рака, включая KIT-мутантные GIST, вызваны мутациями тирозинкиназ и могут первоначально реагировать на ингибиторы киназ, но часто рецидивируют из-за роста гетерогенных субклонов с мутациями, придающими устойчивость опухоли. Ингибиторы KIT, обычно используемые для лечения GIST (например, иматиниб и сунитиниб), являются ингибиторами в неактивном состоянии (тип II).
Целью исследователей было оценить, связано ли сочетание ингибитора KIT типа II с комплементарным по конформации ингибитором KIT активного состояния (тип I) с более широким охватом мутаций и улучшенным контролем над заболеванием.
В исследовании 39 пациентов получали только PLX9486 в дозе 250, 350, 500 или 1000 мг в день (часть 1, n = 21) или в дозах 500 и 1000 мг в сочетании с сунитинибом в дозе по или 37,5 мг в день (часть 2, n = 18) непрерывно в течение 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Основными конечными точками эффективности стали показатель клинической пользы и ВБП.
Результаты:
- Рекомендуемая доза PLX9486 для фазы II составила 1000 мг в день.
- При дозировке 1000 мг PLX9486 (n = 12) частичный ответ наблюдался у одного пациента (продолжительность = 7,4 месяца), а степень клинической пользы составила 50% (95% ДИ = 21–79%).
- Среди 15 пациентов, получавших PLX9486 и сунитиниб, наблюдались один полный и два частичных ответа (продолжительность = 18,4, 18,3 и 12,3 месяца, соответственно), а степень клинической пользы составила 80% (95% ДИ = 52–96%).
- Наибольшая медиана ВБП среди групп составила 12,1 месяца (95% ДИ = 1,35 месяца - не подлежит оценке) оказалась у тех, кто получал PLX9486 в дозе 500 или 1000 мг плюс сунитиниб (HR = 0,14, P <0,001 vs ≤ 500 мг; HR = 0,40, P = 0,048 vs 1000 мг).
При комбинированном лечении наиболее частыми побочными эффектами любой степени были диарея, повышение уровня АСТ/АЛТ, тошнота и рвота; наиболее частыми осложнениями ≥ 3 степени были анемия (27,8%), гипофосфатемия (16,7%), а также диарея, утомляемость, артериальная гипертензия и лимфопения (по 11,1% каждое).
В целом, результаты показывают, что совместное нацеливание на два дополнительных конформационных состояния одной и той же киназы было связано с клинической пользой с приемлемым профилем безопасности.
Атезолизумаб плюс бевацизумаб при злокачественной мезотелиоме брюшины
II фаза испытания (Cancer Discovery) показала, что комбинированное лечение ингибитором PD-L1 атезолизумабом и ингибитором VEGF бевацизумабом хорошо переносится и приводит к 40% объективному ответу у пациентов с поздними стадиями злокачественной мезотелиомы брюшины. Ответы возникали у пациентов независимо от статуса экспрессии PD-L1 и мутационной нагрузки опухоли.
В публикации представлены данные по 20 пациентам со злокачественной мезотелиомой брюшины. Средний возраст участников - 63 года.
До включения в испытание пациенты, которые получали химиотерапию по стандартной схеме, переходили к следующему лечению через 8,3 месяца по сравнению с 17,6 месяца для пациентов, получавших атезолизумаб и бевацизумаб в исследовании. Средняя продолжительность ответа составила 12,8 месяца.
ВБП и ОВ через 1 год составили 61% и 85%, соответственно.
Лечение хорошо переносилось, наиболее частыми побочными явлениями были артериальная гипертензия и анемия.
Вывод. Злокачественная мезотелиома брюшины - редкое, но агрессивное заболевание с исторически низкой выживаемостью и ограниченными возможностями лечения. Поскольку симптомы чаще всего остаются незамеченными, рак брюшины обычно диагностируется на поздней стадии. При отсутствии лечения продолжительность жизни часто составляет менее 1 года. У пациентов, получавших комбинацию атезолизумаба и бевацизумаба, результаты превзошли те, что обычно ожидаются, при традиционных методах лечения.
5. Все остальное
Добавление ингибитора AKT ипатасертиба к абиратерону / преднизолону при метастатическом устойчивом к кастрации раке простаты с потерей PTEN
В III фазе двойного слепого исследования IPATential150, опубликованного в The Lancet, обнаружили, что добавление ингибитора AKT ипатасертиба к абиратерону и преднизолону привело к значительному улучшению ВБП среди пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты с потерей PTEN без существенной разницы в ITT-популяции.
Всего в испытание был включен 1101 пациент с ранее нелеченным бессимптомным или прогрессирующим заболеванием с легкими симптомами. С июня 2017 года по январь 2019 года они были случайным образом распределены для приема перорального ипатасертиба в дозе 400 мг (n = 547) или плацебо (n = 554) один раз в день с абиратероном в дозе 1000 мг один раз в день и преднизолоном в дозе 5 мг два раза в день. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.
Популяция пациентов с потерей PTEN по иммуногистохимии (популяция с потерей PTEN) состояла из 260 пациентов в группе ипатасертиба и 261 в контрольной группе.
Ко-первичные конечные точки представляли собой оцененную исследователем ВБП на рентгенограммах в популяции с потерей PTEN по иммуногистохимии и в ITT-популяции.
Результаты:
Осложнения ≥ 3 степени произошли у 70% пациентов в группе ипатасертиба по сравнению с 39% в контрольной группе. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени были сыпь (16%), повышение уровня аминотрансфераз (16%), гипергликемия (14%) и диарея (10%) в группе ипатасертиба и повышение уровня аминотрансфераз (7%) в группе контроля. Серьезные побочные эффекты возникли у 40% vs 23% пациентов.
Результаты испытания предполагают, что комбинированное ингибирование AKT и андроген-рецепторного сигнального пути с помощью ипатасертиба и абиратерона является потенциальным средством лечения мужчин с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты с потерей PTEN — то есть в популяции с плохим прогнозом.
Добавление ипилимумаба к ниволумабу у ранее леченных, не получавших иммунотерапию пациентов с плоскоклеточным НМРЛ IV стадии
В III фазе открытого испытания Lung Cancer Master Protocol S1400I (Jama Oncology) не было обнаружено улучшения ОВ при добавлении ипилимумаба к ниволумабу у ранее леченных пациентов (но ре леченных ингибиторами иммунных контрольных точек) с IV стадией плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого.
Всего 252 пациента с прогрессированием заболевания после стандартной химиотерапии на основе платины были случайным образом распределены для приема ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели с добавлением (n = 125) или без (n = 127) ипилимумаба в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
Первичной конечной точкой стала общая выживаемость.
Исследование было закрыто ввиду бесполезности на этапе запланированного промежуточного анализа.Результаты:
Связанные с лечением нежелательные явления степени ≥ 3 наблюдались у 39,5% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 33,3% в группе ниволумаба, наиболее распространенными из которых были утомляемость (8,9% против 5,7%) и пневмонит (7,3% против 4,9%).
В этом исследовании ипилимумаб, добавленный к ниволумабу, не улучшил исходы у пациентов с запущенным, предварительно леченным, но наивным в отношении ингибиторов иммунных контрольных точек, плоскоклеточным НМРЛ.
Пембролизумаб проявляет стойкую противоопухолевую активность как при местнораспространенном, так и при рецидивирующем/метастатическом плоскоклеточном раке кожи
Кожный плоскоклеточный рак является вторым по распространенности немеланомным раком кожи, составляя примерно 20% всех немеланомных видов рака кожи и 20% всех смертей, связанных с раком кожи. Он имеет высокую опухолевую мутационную нагрузку и может реагировать на иммунотерапию.
Что такое меланома? А рак кожи? Все ответы вот в этом лонгриде!
Результаты второго промежуточного анализа открытого нерандомизированного исследования KEYNOTE-629 пембролизумаба при плоскоклеточной карциноме кожи подтвердили стойкую противоопухолевую активность как при местнораспространенном, так и при рецидивирующем/метастатическом поражении.
В исследование были включены 159 пациентов: 54 в когорте с местнораспространенным заболеванием и 105 в когорте с рецидивирующим / метастатическим заболеванием.
Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели до 35 циклов.
Первичной конечной точкой исследования стала ЧОО.
Результаты:
- В когорте пациентов с местнораспространенным раком ЧОО составила 50,0%; 16,7% пациентов достигли полного ответа и 33,3% достигли частичного ответа.
- В когорте с рецидивом / метастазами ЧОО составила 35,2%; 10,5% пациентов достигли полного ответа и 24,8% достигли частичного ответа.
- Средняя продолжительность ответа не была достигнута ни в одной из когорт.
Нежелательные явления 3-5 степени, связанные с лечением, наблюдались у 11,9% пациентов.
Сильная противоопухолевая активность пембролизумаба как при местнораспространенной, так и при рецидивирующей / метастатической плоскоклеточной карциноме кожи была подтверждена и продемонстрировала свою стойкость.