Неопределенность - его второе имя: ДВС-синдром у онкологических пациентов

Автор: Юлия Башкатова
Редакторы, иллюстрации: Наталья Усолова, Ангелина Годына, Ирина Гридина, Анастасия Казанцева
Верстка: Александр Кулябин

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) представляет собой тяжелое осложнение многих патологических процессов. ДВС-синдром ー верный спутник таких состояний, как сепсис, шок (различной этиологии), критических состояний в акушерской практике. Для нас важно не забывать, что с ним можно встретиться и в онкологии...

Содержание:

1. Введение
2. Что есть ДВС-синдром?
3. Причины возникновения и суть процесса.
4. Когда стоит заподозрить ДВС-синдром?
5. Что с этим делать?
   А. Что делать с кровотечением?
   В. Что делать с тромбозом?
6. Что из этого всего важно запомнить?

Зачем нужно о нем знать?

С опасным и страшным ДВС-синдромом может столкнуться абсолютно любой врач, будь то участковый терапевт (всё может быть) или практикующий онколог в стационаре (вероятность развития ДВС-синдрома среди онкологических пациентов составляет порядка 12,5%). Если это состояние возникло, необходимо быстро ответить на вопросы: “Что?”, “Как?”, “Почему?” и “Что с этим делать?”.

В этой статье речь пойдет о так называемом опухоль-индуцированном ДВС-синдроме, который может развиться на фоне естественно протекающего онкологического процесса или быть индуцирован началом цитотоксической химиотерапии.

Что есть ДВС-синдром?

ДВС-синдром ー системный процесс, характеризующийся патологической активацией системы свертывания крови, образованием фибриновых тромбов в микрососудистом русле, дисфункцией внутренних органов. В свою очередь, истощение факторов системы свертывания может привести к кровотечениям и кровоизлияниям.

Причины возникновения и суть процесса

В практике онколога ДВС-синдром может иметь как острое течение (так может манифестировать острый промиелоцитарный лейкоз), так и хроническое (при солидных новообразованиях поджелудочной железы, желудка, яичников, головного мозга; реже ー в запущенных стадиях опухолей иных локализаций).

Острое течение описывается как агрессивное: за короткий промежуток времени в крови резко повышается концентрация факторов свертывания, в сосудах микроциркуляторного русла (МЦР) формируется значительное количество фибриновых сгустков. Ввиду массивного тромбообразования организм не успевает генерировать достаточное количество факторов свертывания, что приводит к коагулопатии потребления.

Наряду с формированием тромбов активируется и система фибринолиза, в результате деятельности которой образуются продукты деградации фибрина, вмешивающиеся в процесс адгезии тромбоцитов, формирования кровяных сгустков.

В результате истощения системы свертывания и превалирования систем антикоагуляции и фибринолиза развивается картина тяжелого геморрагического диатеза.

Клиническую картину дополняют признаки полиорганной недостаточности, ишемизации тканей (из-за закупорки сосудов МЦР) в сочетании с внутриорганными кровоизлияниями. Смертность при развитии острого ДВС-синдрома может достигать 54,7%.

Хронический ДВС-синдром развивается, если постоянно или периодически небольшое количество тканевого фактора или других прокоагуляционных агентов попадают в кровь. Так же, как и при остром ДВС-синдроме, потребляются факторов свертывания и тромбоциты, так же активируется система фибринолиза, но благодаря тому, что процесс растянут во времени, печень успевает фильтровать продукты распада фибрина и синтезировать факторы свертывания, а тромбоциты ー “отшнуровываться” от мегакариоцитов, созревающих в костном мозге.

Клиническая картина часто смазанная: отсутствуют явные симптомы патологического состояния. Однако, в отличие от острого течения ДВС-синдрома, при хроническом течении на первый план выходит картина тромбозов (тромбоэмболические осложнения, артериальные тромбозы, неинфекционные эндокардиты, мигрирующий тромбофлебит).

С патогенезом разобрались, но наверняка вы захотите знать, каким образом онкологический процесс может поддерживать гиперкоагуляцию. Ответ есть!

Дело в том, что опухоль может прямо или косвенно (скажем, провоцируя иммунноопосредованные реакции с выработкой цитокинов, интерлейкинов, “подчинением” себе других клеток) повышать концентрацию прокоагуляционных факторов, усиливать агрегационную способность тромбоцитов.

Для визуального понимания представляю замечательную наглядную схему коагуляционного каскада от наших коллег Medica mente.

Из изученных на настоящий момент факторов можно выделить неспецифические:

1. тканевой фактор (тканевой тромбопластин), участвующий в создании комплекса с VII фактором свертывания, активирующий IX, X факторы и запускающий внешний путь свертывания крови;

2. опухолевый прокоагулянт, напрямую активирующий X фактор (роль его весьма незначительна);
3. гиперэкспрессия p-селектина, который является белком класса молекул адгезии, находящийся в альфа-гранулах тромбоцитов и тельцах Вайбеля-Паладе эндотелиоцитов. Помимо проагрегантного действия, он способствует повышению экспрессии тканевого фактора (см. п.1);
4. активация клеток крови и сосудистой стенки: моноцитов, тромбоцитов (вторичные тромбоцитозы, прямая опухолевая активация), нейтрофилов (образование NETs), эндотелиоцитов (активация за счет повышения провоспалительных цитокинов);
5. белковая дисульфид-изомераза ー фермент, катализирующий создание дисульфидных связей при синтезе белка. В норме находится в эндоплазматическом ретикулуме клетки, а при повреждении, гибели выходит в кровоток и повышает риск тромбообразования;

и специфические:

1. полифосфаты ー соединения, способные активировать XII фактор, обнаруженные в простасомах, взятых из крови пациента с аденокарциномой простаты;
2. МЕТ-рецепторы ー рецепторы тирозинкиназы, экспрессируемые некоторыми типами опухолей. Способствуют усилению транскрипции гена ИАП-1 (ингибитора активатора плазминогена-1, который, в свою очередь, является компонентом системы фибринолиза) и ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2 ー все помнят, что она участвует в агрегации тромбоцитов и блокируется любимым всеми аспирином?).

Когда стоит подозревать ДВС-синдром?

Красный флаг ー кровотечение. Кровотечение из всех отверстий также имеет место (включая места установки внутривенных катетеров, конечно же). Видим кровотечение/кровохарканье/гематурию ー сразу направляем анализ крови, подтверждаем диагноз и переходим к терапии ДВС-синдрома.

Обращаем внимание на симптомы полиорганной недостаточности. Могут проявляться признаки острого почечного повреждения, острой печеночной недостаточности, острого повреждения легких, неврологическая дисфункция, острая недостаточность надпочечников, в т.ч. синдром Уотерхауса-Фридериксена (окей, гугл, кто такой Уотерхаус и что он делал с Фридериксеном?).

Геморрагическая пурпура при остром течении возникает молниеносно (“на глазах”) и не имеет специфических характеристик размера, формы, краев.

1 of 4

Ассоциированное состояние (онкологическое заболевание, химиотерапевтическое воздействие в анамнезе) должно сразу наводить на мысль о природе кровотечения, т.е. ДВС-синдроме.

Если клиническая картина манифестирует с тромбоэмболии или острого тромбоза, необходимо проверить коагулограмму, ОАК. Если в ней нет признаков нарастания истощения свертывающей системы крови, тромбоцитопении или активации системы фибринолиза, пациент подлежит антикоагулянтной и/или тромболитической терапии.

Рутинное обследование на хронический ДВС-синдром при отсутствии каких-либо проявлений не проводится.

Находки в коагулограмме:

Находки в общем анализе крови:

Шистоциты — фрагментированные эритроциты, напоминающие осколки. Могут иметь вид шлема, месяца или представлять собой кровяные тельца неправильной формы с линией излома. Причудливая форма эритроцитов в рамках патогенеза ДВС-синдрома обусловлена механической фрагментацией клеток о нити фибрина, что в свою очередь является признаком микроангиопатической гемолитической анемии. Свободный гемоглобин, высвобождаемый в этом процессе, усиливает состояние гиперкоагуляции, соединяясь с оксидом азота. Удаление внутрисосудистого оксида азота свободным гемоглобином может вызвать спазм сосудов и активацию тромбоцитов, что способствует поддержанию состояния гиперкоагуляции и тромбообразования.

Частота оценки лабораторных показателей зависит от степени проявления симптомов. Ежедневно или 2 раза в день целесообразно проверять показатели в острой фазе при активном кровотечении или клинике тромбоза.

Если клиническая картина отсутствует, лабораторная оценка может проводиться реже.

Диагноз устанавливается, если есть лабораторное подтверждение истощения системы свертывания крови, активации системы фибринолиза и тромбоцитопении (до тех пор, пока не обнаружится иная причина нарушения гемостаза). Клинические проявления, такие как кровотечение или тромбозы, подтверждают диагноз, но не являются обязательными критериями его постановки.

Что с этим делать?

Чтобы ДВС-синдром не развился, нужно устранить причину гиперкоагуляции, а значит, нужно вылечить рак ー все просто))))0))00))

На самом деле, существует очень мало рандомизированных исследований для выработки алгоритма терапии при ДВС-синдроме. Ниже представлена основная выборка из руководств различных международных документов, опубликованных в литературе национальных сообществ гематологии, тромбоза и гемостаза:

• the British Committee for Standards in Haematology (BCSH);
• the Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis (JSTH);
• the Italian Society for Thrombosis and Hemostasis (SISET).

А. Что делать с кровотечением?

Устраняем тромбоцитопению ー трансфузия тромбоцитарной массы:

1. развившееся кровотечение, необходимость срочного/экстренного оперативного или иного инвазивного вмешательства ー переливаем при числе тромбоцитов < 50 000/мкл;
2. число тромбоцитов <10 000/мкл ー переливаем вне зависимости от симптомов;

восполняем дефицит факторов свертывания крови ー трансфузия свежезамороженной плазмы и криопреципитата. Здесь все более индивидуально и зависит от особенностей и тяжести клинической картины. Можно выделить следующие условия:

1. если концентрация фибриногена <1 г/л, используется криопреципитат;
2. если концентрация фибриногена >1 г/л, а АЧТВ и протромбиновое время остаются значительно повышенными, применяется трансфузия свежезамороженной плазмы.

Вопрос использования антифибринолитических соединений, таких как транексамовая, аминокапроновая кислоты, вызывает дискуссии. По данным рекомендаций Британского общества гематологов, антифибринолитики при ДВС-синдроме, как правило, противопоказаны, так как могут (1,2) повысить риск тромбообразования за счет блокады системы фибринолиза; НО в то же время находят применение у пациентов с тяжелым кровотечением (с осторожностью).

Однако имеются результаты метаанализа, демонстрирующие отсутствие риска тромбозов и тромботических осложнений у пациентов с кровотечением, что является подтверждением неоднозначности подхода применения транексамовой кислоты у пациентов с ДВС-синдромом в фазе перманентной активации системы фибринолиза.

В. Что делать с тромбозом?

Поскольку профилактическое применение антикоагулянтов у пациентов с хроническим ДВС-синдромом противопоказано (за исключением периоперационного периода), острые тромботические события у этих пациентов лечатся точно так же, как и у больных без ДВС.

Что из этого всего важно запомнить?

• Среди онкологических пациентов встречается ДВС-синдром хронического (при солидных новообразованиях поджелудочной железы, желудка, яичников, головного мозга; реже ー в запущенных стадиях опухолей иных локализаций) и острого течения (при остром промиелоцитарном лейкозе).
• Основной клинический симптом острой формы ДВС-синдрома ー кровотечение с полиорганной недостаточностью; хронической ー рецидивирующие тромбозы, тромбоэмболии.
• Специфической профилактики ДВС-синдрома не существует. Важно следить за течением основного заболевания.
• При тромбоцитопении (<50 000/мкл+клиническая картина, <10 000/мкл при отсутствии симптомов) переливаем тромбоцитарную массу.
• Концентрация фибриногена <1 г/л ー трансфузия криопреципитата.
• Концентрация фибриногена >1 г/л+повышение АЧТВ и ПТВ ー трансфузия свежезамороженной плазмы.
• Лечение острых тромботических событий при хроническом течении ДВС-синдрома такое же, как и у пациентов без него.

Что еще почитать по теме:

1. Uptodate - Evaluation and management of disseminated intravascular coagulation (DIC) in adults
2. Wada H, Thachil J, Di Nisio M, Mathew P, Kurosawa S, Gando S, Kim HK, Nielsen JD, Dempfle CE, Levi M, Toh CH; The Scientific Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis Haemostasis. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. doi: 10.1111/jth.12155. Epub ahead of print. PMID: 23379279.
3. Uptodate - Pathogenesis of the hypercoagulable state associated with malignancy
4. Sohal S, Thakur A, Zia A, Sous M, Trelles D. Disseminated Intravascular Coagulation and Malignancy: A Case Report and Literature Review. Case Rep Oncol Med. 2020;2020:9147105. Published 2020 Jan 2. doi:10.1155/2020/9147105
5. Levi M. Disseminated Intravascular Coagulation in Cancer: An Update. Semin Thromb Hemost. 2019 Jun;45(4):342-347. doi: 10.1055/s-0039-1687890. Epub 2019 Apr 30. PMID: 31041800.