Unpredictable disaster: Инфузионные реакции

Автор: Ольга Скрипко
Редакция: Антон Гокин, Андрей Исаев-Апостолов

Не существует единого общепринятого определения инфузионных реакций, и этому есть разумное объяснение: они непредсказуемы, их сложно целенаправленно изучать, а их механизм развития нередко остается медицинской загадкой.

Термин “инфузионные реакции” достаточно удобен: это широкое понятие, в которое входят как реакции с установленным иммуноопосредованным механизмом, так и без него.

Содержание

1. Как часто это встречается?
2. Как проявляются инфузионные реакции?
3. Когда возникают инфузионные реакции?
4. Можно ли предотвратить инфузионные реакции?
5. Как оценить степень тяжести?
6. Как лечить инфузионные реакции?
7. Для тех, кто все пропустил

Как часто это встречается?

Любой противоопухолевый препарат способен вызвать инфузионные реакции, но можно выделить лидеров по частоте их развития:

Факторы риска развития ИР:

• ИР на препараты того же химического класса в анамнезе;
• Множественные аллергические реакции на лекарства;
• Риск, ассоциированный с применением конкретного препарата;
• Номер цикла (для большинства препаратов наибольший риск при 1-2 введениях, но для некоторых - множество предшествовавших введений).

Как проявляются инфузионные реакции?

Большинство ИР, ко всеобщему облегчению, протекает в легкой форме и может проявляться следующими признаками:

• Румянец;
• Кожный зуд;
• Изменения ЧСС (бради/тахи);
• Одышка/дискомфорт в груди;
• Боль в спине или животе;
• Лихорадка/озноб;
• Тошнота/рвота/диарея;
• Различные виды кожной сыпи;
• Гипоксия, судороги, головокружение и т.д.

Вышеописанные проявления будут относиться к так называемым стандартным инфузионным реакциям. По такому сценарию протекает большинство ИР.

Намного реже встречается анафилаксия на введение противоопухолевых препаратов, хотя химиотерапевтам хорошо известно, что, например, препараты платины и таксаны на это весьма способны.

Традиционно считается, что в основе анафилаксии лежит IgE-опосредованная реакция, которая приводит к широкой активации тучных клеток и базофилов в организме с массивным выбросом вазоактивных медиаторов, включая гистамин и триптазу.

Очень важно понимать, что анафилаксия НЕ = анафилактический шок, который является уже крайним проявлением реакции гиперчувствительности. Необходимо уметь распознавать умеренные формы анафилаксии, что предотвратит целый ряд серьезнейших тактических ошибок в ведении пациентов.

Диагностика анафилаксии основывается на клинической оценке симптомов, среди которых наиболее частые:

• Кожные: покраснение, зуд, крапивница, ангиоэдема (особенно часто это лицо, веки, губы);
• Респираторные: частый кашель, внезапная заложенность носа, одышка, чувство сжатия в груди/нехватки воздуха, изменение голоса, гипоксия;
• Сердечно-сосудистые: головокружение, потеря сознания, тахи/брадикардия, гипотензия;
• Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, спастические боли, диарея;
• Нервно-мышечные: туннельное зрение, головокружение, боли в спине, груди, малом тазу, судороги.

Чтобы помочь нам, клиницистам, вовремя распознать анафилаксию, международной группой экспертов были разработаны критерии ее диагностики - 3 диагностических критерия, каждый из которых отражает определенный вариант течения.

Итак, анафилаксия весьма вероятна, если состояние пациента соответствует одному из трех критериев ниже:

1. Острое начало (минуты-часы) с вовлечением кожи / слизистых, обеих (ангиоэдема, крапивница, зуд, покраснение)

+ минимум одно из следующего:

• проявления со стороны ДС (одышка, свистящее дыхание/бронхоспазм, гипоксемия)

• гипотензия (а также ассоциированные с ней симптомы типа потери сознания, недержания мочи)

Кожные проявления встречаются в большинстве случаев анафилаксии, поэтому важно внимательно осмотреть пациента (туловище, шея, конечности, живот, подмышечные впадины - те места, где в первую очередь высыпает)

2. Два и более признаков, описанных ниже, которые возникли вскоре после (минуты-часы) воздействия возможного аллергена

• вовлечение кожи/слизистых
• респираторные симптомы
• гипотензия или ассоциированные с ней состояния
• персистирующие симптомы со стороны ЖКТ (спастические боли, рвота)

3. Падение давления у взрослых после введения установленного аллергена (минуты-часы):

• СД < 90 mmHg или снижение более, чем на 30% от привычного.

Быстрое прогрессирование симптомов должно расцениваться как фактор риска неблагоприятного исхода, и, следовательно, требует от нас быстрого грамотного вмешательства.

Таким образом, крапивница, кашель, свистящие хрипы в груди, изменение голоса и гипотензия заставят нас подумать в первую очередь об анафилаксии. Эти классические стереотипные симптомы - результат высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов.

А, например, лихорадка и сильные мышечные боли не характерны для анафилаксии, и указывают скорее на стандартные инфузионные реакции.

Кроме того, при появлении признаков анафилаксии можно использовать для подтверждения диагноза лабораторные методы (правда, в принятии решения у постели пациента они нам не помогут) :

• Определение содержания гистамина в плазме (остается повышенным 15-60 мин);
• Определение метаболитов гистамина (метилгистамина) в моче (повышен в течение суток);
• Измерение уровня триптазы в плазме или сыворотке крови (15 мин - 3 часа).

Эти тесты мало где доступны, их нельзя использовать для срочной диагностики, более того, нормальный уровень гистамина/триптазы не исключает диагноз анафилаксии. Будем про них помнить все же, может, однажды пригодятся в сложной ситуации.

Также при подозрении на анафилаксию есть такая опция, как проведение кожных тестов. Если вы предполагаете наличие у пациента гиперчувствительности к определенному препарату, то есть смысл отправить пациента к аллергологу на пробы.

Когда возникают инфузионные реакции?

В целом, ИР (СИР и анафилаксия) чаще наблюдаются при первом или втором введении препарата в течение нескольких часов от начала инфузии или после ее завершения.

Однако бывают случаи, когда реакции возникают через день или два после введения. Пациент должен быть проинформирован о возможности такой ситуации, чтобы сообщить врачу о возникшей реакции и принять необходимые меры.

Для некоторых препаратов характерно развитие ИР не на 1-2 цикле, а после многочисленных введений. Например, для карбоплатина наиболее характерны ИР во время 8-го цикла. Из этого следует, что мы должны очень хорошо знать, во-первых, о риске развития ИР при использовании конкретного препарата и, во-вторых, о том, КОГДА наиболее вероятно это может произойти.

Существует очень простое правило “4 О”, о котором нам полезно помнить:

1. Осознай риск ИР до введения препарата
2. Оцени симптомы
3. Отреагируй быстро
4. Обдумай возможности профилактики

Можно ли предотвратить инфузионные реакции?

Для того чтобы профилактировать инфузионные реакции (в основном, СИР) или хотя бы снизить их тяжесть, химиотерапевты повсеместно используют премедикацию - фармакологическую профилактику с помощью антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов.

Нужно понимать, что премедикация не дает 100% гарантию, что все пройдет гладко. Большинство режимов премедикации было утверждено эмпирически, а не по результатам клинических исследований. Проведение полноценной премедикации не отменяет необходимости в мониторинге состояния пациента во время и после инфузии.

Информацию о правильной медикаментозной подготовке к введению препарата можно найти в инструкции к его применению, например, на ONCOassist.

Антигистаминные препараты используют, чтобы снизить эффекты гистамина - одного из многих медиаторов, выделяемых активированными тучными клетками.
Стероиды угнетают активацию и провоспалительные функции многих клеток иммунного ответа, но не предотвращают активацию тучных клеток.
Поэтому премедикация НЕ ЭФФЕКТИВНА в предупреждении анафилаксии и не должна быть использована с этой целью.

Классификация инфузионных реакций

Мы уже выделили стандартные инфузионные реакции и анафилаксии. Теперь обратимся к последней версии CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5 для того, чтобы научиться правильно определять степень тяжести. Нам предложены 2 шкалы: одна для оценки инфузионных реакций (будем считать, что для СИР), другая для определения тяжести анафилаксий.

Как лечить инфузионные реакции?

В большинстве случаев при стандартной инфузионной реакции 1-2 степени тяжести (без признаков анафилаксии) после разрешения симптомов мы можем успешно возобновить инфузию с помощью более медленного введения и дополнительной премедикации.

Инфузионная реакция 1 степени тяжести:

• Снизить скорость инфузии, но не прерывать введение

Инфузионная реакция 2 степени тяжести:

1. Временная остановка инфузии

2. Симптоматическая терапия (H1/H2 антагонисты - дифенгидрамин 50 мг, ранитидин 50 мг в/в, ГКС 1-2 мг/кг метилпреднизолон каждые 6ч в/в)

3. Восстановить инфузию со скоростью в 2 раза медленнее первоначальной или титровать по переносимости.

Nota bene! Не рекомендовано возобновление инфузии препаратов платины без заключения аллерголога. При положительных результатах кожных тестов следует отказаться от введения препарата: высок риск анафилаксии.

Инфузионная реакция 3-4 степени тяжести (или симптомы, указывающие на анафилаксию):

Эксперты UpToDate рекомендуют вести пациентов с тяжелой формой СИР, как пациентов с анафилаксией. Поэтому приводим общий для этих состояний алгоритм действий:

1. Прекратить инфузию
2. Помочь пациенту принять правильное положение в зависимости от ведущей симптоматики (гипотония? одышка?)
3. Оценить витальные функции по алгоритму ABC (airway-breathing-circulation)
4. Ввести эпинефрин в/м 0.3-0.5 мг. Повторить через 5-15 мин при необходимости (НЕТ абсолютных противопоказаний для введения эпинефрина при анафилаксии. Большинство пациентов отвечают на 1-3 дозы. Если нет - подготовить в/в инфузию)
5. Вызвать реанимационную бригаду
6. Кислород по потребности (8-10 л в минуту)/сальбутамол при бронхоспазме, не отвечающем на введение эпинефрина)
7. При гипотензии - 1-2 л физраствора в/в
8. В/в антигистаминные/ГКС + мониторинг состояния пациента

Итоги

1. Любой противоопухолевый препарат способен вызвать инфузионную реакцию.
2. Лидеры по частоте развития ИР - препараты платины, таксаны, доксорубицин, ритуксимаб, цетуксимаб и др.
3. Масштаб ИР может быть крайне разным: от румянца до жизнеугрожающей гипотензии и бронхоспазма. В большинстве случаев встречаются легкие формы в первые часы 1-го или 2-го введения препарата.
4. Необходимо уметь клинически отличать стандартные инфузионные реакции от анафилаксий, чтобы определить правильную тактику ведения пациента. В спорных ситуациях можно прибегнуть к лабораторным методам, направить пациента к аллергологу для проведения кожных проб.
5. С целью профилактики/снижения тяжести ИР в химиотерапии используется премедикация с помощью антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов. Премедикация не предотвращает развитие анафилаксии.
6. Режим премедикации для конкретного препарата можно найти в инструкции по его применению (см. в приложении ONCOassist или на сайте http://grls.rosminzdrav.ru)
7. Тяжесть ИР определяется с помощью шкал CTCAE v5.
8. Решения о способе купирования ИР и возможности возобновления инфузии препарата зависят от типа реакции и степени ее тяжести.

Что можно почитать на эту тему?

1. UpToDate: Infusion reactions to systemic chemotherapy
2. UpToDate: Anaphylaxis: Acute diagnosis
3. UpToDate: Infusion-related reactions to therapeutic monoclonal antibodies used for cancer therapy
4. Management of infusion reactions to systemic anticancer therapy: ESMO Clinical Practice Guidelines, 2017.