Битва экстрасенсов: вся правда об онкомаркерах
Автор: Вика Миргородская
Редакция: Антон Гокин, Андрей Исаев-Апостолов
Выводы, которые можно сделать при прочтении, в этот раз предоставляются сразу, потому что... почему бы и нет.
- Идеального онкомаркера не существует.
- Онкомаркеры - это дополнение диагностики, они никогда не являются критерием постановки диагноза без других методов исследования.
- Основное направление применения онкомаркеров - это мониторинг. Больше всего доказательной базы связано именно с наблюдением за пациентом с их помощью, а не со скринингом или диагностикой.
- У опухолевых маркеров есть два неизменных спутника: гипердиагностика и гиподиагностика.
- Серия последовательных измерений тогда, когда это нужно - главное правило использование маркеров (конечно, в первую очередь, тех, которые обнаруживаются в крови и моче).
А теперь поподробнее!
Содержание
- Кто такие онкомаркеры и какие они бывают?
- Онкомаркеры и скрининг
- Онкомаркеры и диагностика рака
- Онкомаркеры и оценка риска и прогноза
- Онкомаркеры при выборе терапии
- Онкомаркеры при контроле рецидива и наблюдении после лечении
- Что делать, если ты врач в России?
- Для тех, кто все пропустил
Что это такое?
Онкомаркеры — это вещества, “биохимические индикаторы”, которые находятся в опухоли или продуцируются опухолью (или даже другими, здоровыми клетками) в ответ на присутствие рака в организме.
Обычно именно они подвергаются качественным или количественным изменениям, которые мы можем зарегистрировать с помощью различных анализов.Теперь попробуем создать некую упрощенную классификацию этих веществ (потому что их очень много, не одна сотня), чтобы разложить все по полочкам.
Онкомаркеры, во-первых, отличаются по своей биохимической функции. Это могут быть
- Онкофетальные антигены (например, карциноэмбриональный антиген CEA альфа-фетопротеин)
- Гормоны (кальцитонин, бета-ХГЧ, ТТГ)
- Гликопротеины (сюда относится ПСА, а также все “cancer antigens” - CA 125, CA 15-3, CA 19-9, CA 72-4 и другие)
- Ферменты (ЛДГ, ЩФ, кислая простатическая фосфатаза, нейронспецифическая енолаза)
- Рецепторы (к примеру, прогестероновые и эстрогеновые)
- Белки острой фазы и маркеры воспаления (СРБ, ферритин, СОЭ)
- Циркулирующие фрагменты внеклеточной ДНК (которые можно исследовать на мутации), непосредственно циркулирующие клетки или целые кластеры клеток опухоли…
и есть еще множество всевозможных групп и подгрупп.
А еще онкомаркеры можно распределить по локализации:
- Циркулирующие маркеры находятся в различных жидкостях организма, например, в крови и моче, и исследуются с помощью серологии; специальных микрофлюидных устройств (отделяют циркулирующие клетки опухоли от нормальных с помощью их физико-химических свойств). Для поиска генетических мутаций применяют ПЦР с обратной транскрипцией, гелевый электрофорез и микроматричный анализ ДНК.
- Тканевые биомаркеры. Для их обнаружения проводят:
- Очень часто - иммуногистохимический анализ. Среди иммунологических методов, которые основываются на связывании моноклональных антител с эпитопами на опухолевых клетках, есть еще радиоиммунный анализ и иммуноферментный анализ.
- При поиске мутаций генов проводится генетическое исследование, метод - секвенирование ДНК нового поколения.
- Геномные тесты включают системы, базирующиеся на выявлении степени экспрессии генов в кусочке ткани опухоли (Mammaprint, Oncotype DX и др.).
Часто встречается разделение онкомаркеров на прогностические и предиктивные, которое основано на их дальнейшем применении при ведении больного. Зачем это может быть нужно врачу? Все дело в том, что они применяются на разных этапах ведения пациента, и ценность их будет неоспорима в одном случае и практически ничтожна в другом.
- К прогностическим маркерам, к примеру, относится уровень ПСА на момент обнаружения у мужчины аденокарциномы предстательной железы. Изначальный уровень прогностического маркера позволяет предположить риск исхода заболевания при отсутствии лечения или при применении стандартной схемы лечения. Другой пример прогностического маркера - обнаружение пораженных лимфоузлов при окрашивании гематоксилин-эозином: при присутствии метастазов прогноз будет значительно лучше.
- Предиктивный маркер связан с вероятностью ответа на терапию или устойчивости к ней. Такой маркер обычно является либо мишенью воздействия препарата, либо включен в патологический путь, от которого также зависит активность препарата. Лучший пример - это эстрогеновые рецепторы при РМЖ, в зависимости от их наличия или отсутствия антиэстрогенная терапия (например, селективные модуляторы рецепторов эстрогена - тамоксифен, торемифен, или ингибиторы ароматазы - экземестан, или тот же фулвестрант - селективный ингибитор рецепторов эстрогена) будет или не будет работать.
- Конечно, чаще всего маркер будет и предиктивным и прогностическим, то есть смешанным. Например, амплификация или сверхэкспрессия HER2 при раке молочной железы связана с худшим прогнозом при отсутствии лечения. Тем не менее, HER2 является благоприятным предиктивным фактором для некоторых типов терапии (ХТ на основе антрациклинов или таксанов, терапия с использованием антител против HER2 и ингибиторов тирозинкиназы), и в то же время неблагоприятным предиктивным фактором для других вариантов лечения (некоторые типы эндокринного лечения).
Онкомаркеры и скрининг
Скрининг, как мы знаем благодаря обширному циклу наших статей про него, - это выявление бессимптомного заболевания. В отличие от диагностики он фактически проводится в популяции здоровых людей, у которых нет никаких жалоб или признаков болезни.
Казалось бы, онкомаркеры должны прочно занять свою нишу в скрининге: они могут измеряться в жидкостях, а значит неудобства в процессе их получения минимальны для пациента; при измерении многих маркеров мы получаем объективный количественный результат, который удобно сравнивать и т.д.
Но, несмотря на эти преимущества, маркеры имеют множество ограничений в качестве тестов для скрининга. Качества, которыми должен обладать идеальный маркер - это высокая специфичность для конкретного типа опухоли, обеспечение заблаговременного клинического диагноза и высокая чувствительность для избежания ложноотрицательных результатов.
Чувствительность отражает соотношение положительных результатов, которые найдены с помощью теста, к истинно положительным результатам. Проще говоря, чем выше чувствительность, тем меньше мы пропустим людей, у которых действительно был рак, а мы его не обнаружили.
Специфичность характеризует соотношение отрицательных результатов и истинно негативных. Опять же, переводя со статистического, чем выше специфичность теста, тем меньше людей, у которых нет заболевания или есть другое заболевание, которое тоже приводит к повышению уровня маркера, окажутся в группе с положительным результатом теста.
Онкомаркеры и специфичность
Если говорить о конкретных примерах низкой специфичности, то
- АФП (маркер на рак печени и герминогенные опухоли) повышается также при вирусных гепатитах, беременности, воспалительных заболеваниях кишечника;
- Бета-ХГЧ (маркер на хориокарциному и герминомы) может быть повышен при тестикулярной недостаточности, у курильщиков марихуаны, опять же, при беременности;
- РЭА (раковоэмбриональный антиген исследуется при колоректальном раке и многих других опухолях) может быть повышен у курильщиков, при гепатите, циррозе, панкреатите и гастрите;
- CA 125 (маркер на рак яичников) повышается при эндометриозе и воспалительных заболеваниях органов малого таза;
- ПСА и кислая простатическая фосфатаза (маркеры РПЖ) повышаются при простатите и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Маркеров, которые прошли проверку временем и показали относительную эффективность в клинических испытаниях для применения в скрининге, совсем немного:
- ПСА (простатспецифический антиген) в качестве скринингового теста на рак предстательной железы.
Подробнее о скрининге рака предстательной железы и коварстве ПСА читайте здесь
- АФП - более сомнительный тест, относительно вышеупомянутого, но, тем не менее, его использование упоминается и в гайдлайне NCCN, и в рекомендациях от ESMO. Скрининг на гепатоцеллюлярную карциному - это, в первую очередь, ультразвуковое исследование печени у пациентов с высоким риском развития данной опухоли раз в 6 месяцев, а АФП может использоваться в виде дополнения к УЗИ.
Про скрининг рака печени мы, кстати, уже рассказывали в одной из наших статей: вот она
Не рекомендованы в качестве скрининговых тестов такие маркеры, как:
- CA 125 для скрининга рака яичников, и даже комбинация CA 125 с трансвагинальным УЗИ, т.к. ложноположительные результаты встречаются до 44%, а осложнения от дообследования - среди 15% пациентов с ложноположительным тестом.
Но некоторые врачи могут выбирать его в качестве скринингового метода для пациенток с высоким риском развития рака (мутации BRCA, неоднократные случаи рака молочной железы или яичников в семейном анамнезе). Польза от других маркеров рака яичника (HE4, мезотелин, B7-H4), как оказалось, также сомнительна на этапе скрининга.
В российском приказе №124н, который регулирует порядок проведения диспансеризации населения, на первом этапе диспансеризации (который, по сути, является скринингом) упомянут единственный онкомаркер - ПСА.
После того как мы обсудили, какие маркеры применяются при скрининге, самое время поговорить о феноменах гипердиагностики и недостаточной диагностики, которые являются отражением друг друга. При этом в обоих случаях страдают пациенты.
Онкомаркеры и гипердиагностика
При гипердиагностике тест дает ложноположительный результат, вслед за которым начинается настоящее мучение для человека, который вынужден переживать, бояться, проходить дополнительные обследования, которые могут быть инвазивными, бегать за повторными анализами, испытывать на себе агрессивное медицинское вмешательство.
Немного другой вариант гипердиагностики - это обнаружение опухоли, но какой? Неагрессивной, вялотекущей, которая принесла бы организму гораздо меньше вреда, чем тот же атеросклероз. Для избежания такого типа гипердиагностики разрабатываются прогностические маркеры, речь о которых пойдет ниже. При этом они тоже не лишены этих же самых недостатков.
При недостаточной диагностике, наоборот, человек успокаивается, при этом теряя бесценное время. Уверенный, что в организме все в порядке, он, как это обычно бывает, далеко не скоро решит проходить повторное обследование. При этом если через время выяснится, что у пациента был рак, который в настоящий момент начал давать о себе знать, это будет гораздо большим потрясением, и, возможно, выльется в злость и недоверие. Силы, которые так нужны на борьбу, будут истощены.
Борьба с этими феноменами - это балансирование между ужесточением и смягчением пороговых уровней теста:
«Представим себе… что паук задался целью сплести идеальную сеть для ловли мух. Увеличивая плотность сети, он тем самым увеличивает шансы выловить мух (подлинно положительный результат), но заодно еще и увеличивает шанс, что в сеть попадутся витающие в воздухе пылинки и соринки (ложно-положительный результат). Если же сделать сеть посвободнее, то шансов поймать настоящую добычу станет меньше, зато увеличится вероятность того, что все пойманное окажется мухами.»
Отрывок из книги “Царь всех болезней. Биография рака” Сиддхартха Мукерджи
Онкомаркеры и диагностика
Как мы сказали, в случае скрининга ограниченная чувствительность маркеров к ранним формам рака и отсутствие опухолевой специфичности делает большинство из них плохими помощниками в этом деле.
Но вот на моменте диагностики, следующего этапа, когда, к примеру, опухоль уже обнаружена с помощью какого-то лучевого метода, есть несколько маркеров, которые помогут убедиться, точно ли это опухоль, а если опухоль - точно ли злокачественная, а если злокачественная, то какого подтипа. Например, экспрессия белка S100 с большой вероятностью указывает на то, что злокачественное новообразование - это меланома (но чаще он используются для мониторинга рецидивов). Простатспецифический антиген (PSA) и фактор транскрипции щитовидной железы 1 (TTF1) практически всегда продуцируются клетками рака простаты и легких, соответственно.
Цитокератин 7, например, экспрессируется при различных видах рака. В норме его продуцируют клетки секреторного эпителия, переходного эпителия МВП, а также мезотелий. Поэтому он исследуется при раке легкого, желудка, мочевого пузыря для выяснения первоисточника опухоли - конкретного типа эпителия. Например, позволяет отличить плоскоклеточный рак легкого от железистого.
Ген WT1 кодирует белок опухоли Вильмса, при его мутации в обоих аллелях у детей развивается рак почки. Гиперэкспрессия WT1 приводит к развитию множества солидных и гематологических новообразований.
А теперь давайте изучим этот вопрос на конкретных примерах:
Рак яичников
Говоря о раке яичников, в некоторых случаях бывает трудно отличить подтипы рака (в частности, эндометриоидные и серозные опухоли высокой степени злокачественности). В дифференциальной диагностике поможет иммуногистохимический анализ на определенные маркеры.
Большинство серозных карцином (до 90%) позитивны по WT1, а эндометриоидные и светлоклеточные карциномы негативны. Эндометриоидный рак обычно позитивен на цитокератин 7 (CK7), PAX8, CA-125, а также рецепторы эстрогена.
Рак легкого
Еще один вариант, когда может использоваться иммуногистохимия в дифференциальной диагностике - при получении образцов ограниченного размера при биопсии рака легкого. Например, маркер Ki-67 позволяет отличить мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) от карциноидных опухолей. Есть еще множество окрашиваний, которые применяются при подозрении на МРЛ (TTF-1 - тиреоидный фактор транскрипции 1, цитокератины AE1/Ae3 и др.) и подтвердят наличие рака, но не помогут отличить МРЛ от НМРЛ.
Рак щитовидной железы
При диагностике рака щитовидной железы - однозначно да! ТТГ и тиреоглобулин не используются на этапе скрининга, но измеряются при обнаружении у пациента узла. Повышенный уровень маркеров вместе с определенными УЗ-признаками влияют на принятие решения о проведении тонкоигольной биопсии.
Кроме того, для дифференциальной диагностики медуллярного рака ЩЖ можно определять уровень кальцитонина. При этом в сомнительных случаях и для исключения ложноположительного результата лучше измерить его на фоне стимуляции пентагастрином.
Если диагноз медуллярного рака поставлен патологами после проведения биопсии, кальцитонин начинает измеряться регулярно: до лечения, через 2-3 месяца после операции, а затем каждые 6-12 месяцев. Если это еще и наследственный случай медуллярного рака, то помимо кальцитонина также измеряется РЭА, а еще проводится скрининг на мутации протоонкогенов зародышевых линий (RET), а также отвечающих за феохромоцитому (MEN2A и MEN2B) и гиперпаратиреоидизм (MEN2A).
Рак поджелудочной железы
При раке поджелудочной железы проверенным маркером для дифференциальной диагностики у пациентов с наличием симптомов рака считается CA 19-9. Он позволяет отличить аденокарциному от воспалительных заболеваний железы. В качестве диагностического маркера его чувствительность достигает 81%, а специфичность от 80 до 90% (только у пациентов с симптомами; для скрининга CA 19-9 не подходит).
Еще множество принятых маркеров, которые могут быть полезны для дифференциальной диагностики солидных опухолей приведены в таблице:
Онкомаркеры и прогнозирование
Прогностические маркеры, как уже было сказано выше, предоставляют информацию о вероятном исходе после постановки диагноза. Они позволяют избежать недостаточного лечения для пациентов с агрессивным раком и, наоборот, чрезмерного лечения у пациентов с вялотекущей, индолентной опухолью.
Наиболее значима роль прогностических маркеров при раке, исход которого может сильно варьировать, например, при раке молочной железы или простаты.
Здесь мы подробнее поговорим о панелях, которые измеряют экспрессию сразу нескольких генов, связанных с раком. Помимо них панель измеряет экспрессию контрольных генов. Соответственно, показатели сравниваются для получения достоверного результата.
Рак молочной железы
При раке молочной железы используется панель Oncotype DX на 21 ген (16 - связаны с раком и 5 контрольных), которая измеряет экспрессию генов с помощью ПЦР РНК из образца ткани, залитого парафином. Она особенно полезна при узел-негативном РМЖ, т.к. по ней оценивается риск рецидива и принимается решение о добавлении химиотерапии (которая повлечет дополнительную токсичность) к адъювантной эндокринотерапии. Еще один известный мультигенный анализ - шкала Mammaprint - работает по тому же принципу.
Более подробно о мультигенных панелях при раке молочной железы мы рассказываем здесь
Другой прогностический маркер при РМЖ - это Ki-67 (мы его уже упоминали в качестве диагностического маркера при МРЛ) - белок ядра, который присутствует при всех фазах клеточного цикла и является маркером пролиферации.
Согласно российским рекомендациям от RUSSCO его анализ является обязательным, так же, как и определение гормонального статуса и экспрессии HER2. Но ASCO и CAP не так однозначны: из-за отсутствия единой шкалы определения степени экспрессии Ki-67 его рутинное использование не рекомендуется.
Рак легкого
При мелкоклеточном раке легкого прогностическим маркером является лактатдегидрогеназа, уровень которой коррелирует непосредственно с общим объемом опухоли. Но при оценке рисков она применяется в комбинации с оценкой стадии заболевания, возрастом пациента, потерей веса и др. При меланоме ЛДГ тоже выполняет прогностическую роль - при IV стадии повышенный уровень ЛДГ связан с худшим прогнозом.
Среди множества биомаркеров при НМРЛ прогностическим является мутация KRAS - G-белка с ГТФазной активностью, наличие которой ассоциировано с курением сигарет. У пациентов с данной мутацией отмечается меньшая выживаемость среди общей популяции. Но у данного теста есть и предиктивная функция: мутация редко встречается у пациентов одновременно с мутациями EGFR, ROS1, BRAF и ALK, поэтому дальнейшее молекулярное тестирование, скорее всего, не принесет пользы.
Рак яичников
Еще одним примером будут маркеры CA 125, HE4, а также алгоритм ROMA на основе их комбинации (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) или MIA (он же OVA1, который составляется по уровням 5 маркеров: транстиретин, аполипопротеин А1, трансферрин, бета-2-микроглобулин и CA-125). ROMA и MIA одобрены FDA для оценки риска рака яичников у женщин с аднексальной массой, которым планируется проведение операции.
Аднексальная масса - это увеличение, уплотнение тканей придатков матки (яичников, маточных труб, или окружающей матку соединительной ткани).
Онкомаркеры и терапия
При выборе лечения дело, конечно же, будет за предиктивными маркерами (но еще раз хочется напомнить, что на самом деле практически все маркеры - смешанные, просто в большей или меньшей степени обладают предиктивной или прогностической ценностью).
Рак легкого
Яркий пример - это выбор терапии при немелкоклеточном раке легкого (которую мы основательно разобрали на вебинаре). Тестирование на мутации генов EGFR, ALK, BRAF V600, MET Exon 14 skipping mutation, NTRK1/2/3 Fusion, перестройки в генах RET и ROS1, степени экспрессии PD-L1 по возможности необходимо проводить всем пациентам с метастатическим НМРЛ (мы говорим про аденокарциному легкого). От их отсутствия или наличия напрямую зависит выбор дальнейшего лечения: возможность применения таргетной или иммунотерапии вместо стандартных схем.
Разберем некоторые наиболее часто встречающиеся мутации:
1.EGFR - рецептор эпидермального фактора роста, трансмембранный тирозинкиназный рецептор. В норме присутствует на поверхности эпителиальных клеток, очень часто возникает его гиперэкспрессия при различных типах рака. Чаще всего, при мутациях, кодирующих данный рецептор, опухоль будет отвечать на лечение оральными ингибиторами EGFR тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб); при отсутствии таких мутаций данные препараты не рекомендуется применять ни в одной из линий. Кроме того, известно, что опухоли с мутацией KRAS-протоонкогена, который кодирует G-белок, тоже плохо отвечают на лечение ингибиторами EGFR.
2. Киназа анапластической лимфомы (ALK) - тоже тирозинкиназный рецептор, который может быть изменен из-за перестройки гена, и вслед за перестройкой страдает весь сигнальный путь ALK. При наличии мутаций гена ALK будут работать оральные ингибиторы ALK киназы.
3. Ген, кодирующий тирозинкиназный рецептор ROS1 - тоже является протоонкогеном, и, как вы уже можете догадаться, опухоли с подобной мутацией будут отвечать на терапию пероральными ингибиторами ROS1 тирозинкиназы.
4. С PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) немного другая история - это корегуляторная молекула, экспрессируемая самой опухолью, с помощью которой клетки избегают смерти, опосредованной T-лимфоцитами. От степени экспрессии PD-L1 зависит назначение пациентам пембролизумаба, ингибитора PD-L1.
Рак молочной железы
Другой пример, про который нельзя не сказать - это тестирование на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, а также на HER2 при раке молочной железы. Они помогают не только определить стадию рака, оценить риск возникновения рецидива, но и выбрать наиболее подходящую терапию.
Колледж Американских Патологов (CAP) разработал протокол с рекомендациями, когда, кому и что необходимо измерять. В целом, тестирование на HER2 и гормональные рецепторы нужно проводить всем пациентам с инвазивной карциномой, а также с метастатическим раком или при рецидиве опухоли.
- В норме эпителий молочных желез содержит рецепторы к эстрогену и прогестерону. Ответом на сигнал гормонов служит пролиферация. Большинство карцином груди также экспрессирует эти рецепторы и могут расти при стимуляции теми же гормонами. Соответственно, лечение может быть направлено на блокирование этого пути, например, с помощью тамоксифена (антиэстроген) или ингибиторов ароматазы.
- Примерно 15-20% карцином молочной железы в повышенном количестве экспрессируют HER2 (рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2), обычно по причине амплификации кодирующего его гена. При его анализе очень часто встречаются ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Если действительно подтверждается гиперэкспрессия HER-2, это означает, что опухоль, скорее всего, будет отвечать на анти-HER2 терапию, а также на адъювантную терапию на основе антрациклинов.
Гиперэкспрессии HER2 и ее влиянию на клиническую практику мы посвятили первое заседание нашего журнального клуба:
Рак толстой кишки
Множество различных маркеров оцениваются при раке толстой кишки: KRAS, NRAS и BRAF. Пациентов с мутациями генов KRAS или NRAS не следует лечить цетуксимабом или панитумумабом, а при мутациях BRAF V600E эти препараты можно применять только совместно с ингибиторами BRAF. Смешанным маркером является определение микросателлитной нестабильности: пациенты с опухолями, положительными на MSI имеют хороший прогноз в плане выздоровления, а адъювантная терапия 5-фторурацилом не принесет им пользы.
Другие локализации
При меланоме с наличием метастазов разработано несколько вариантов таргетной терапии, если клетки опухоли несут мутации в генах BRAF или KIT, поэтому патологи настоятельно рекомендуют проводить тесты на данные мутации, поскольку они влияют на выбор лечения:
- BRAF - внутриклеточная сигнальная киназа, которая участвует в MAP-киназном пути. При наличии такой опухоли эффективна терапия ингибиторами BRAF (дабрафениб, траметиниб);
- KIT - это тирозинкиназный рецептор, при наличии его мутаций будет неплохо работать иматиниб.
Про микросателлитную нестабильность (MSI) и систему репарации неспаренных оснований ДНК (MMR = mismatch repair system) хочется сказать в отдельном пункте, не на примере конкретной опухоли, а обобщив и в целом обозначив те органы, при раке которых проводится анализ на MSI.
- Микросателлиты - это короткие повторяющиеся последовательности ДНК. Они названы “спутниками”, т.к. не несут смысловой нагрузки, как гены, их довольно много и они равномерно раскиданы по всей ДНК.
- Система репарации неспаренных оснований (MMR) - это совокупность генов, которые отвечают за исправление ошибок (вставки, делеции или возникновение несоответствия между отдельными основаниями), возникающих спонтанно во время репликации ДНК. dMMR расшифровывается как дефицит репарации системы репликации. Если система MMR перестает правильно работать, возникают ошибки в микросателлитах, что приводит к нарушению рамки считывания ДНК и вместо нормальных клетка синтезирует нефункционирующие белки.
- MSI можно оценить с помощью ПЦР или иммуногистохимии. Есть 3 варианта результатов: MSI-H (high), MSI-L (low) и MSS (стабильный уровень).
В каких случаях проводится исследование на MSI?
- Колоректальный рак. Исследование на MSI рекомендуется проводить всем пациентам с впервые диагностированным раком толстой кишки. Во-первых, пациенты со II стадией рака имеют благоприятный прогноз и, скорее всего, им не потребуется адъювантная химиотерапия 5-фторурацилом. Кроме того, определение MSI позволяет исключить синдром Линча: если при окрашивании обнаруживается сниженная экспрессия одного из генов системы репарации (в частности, MLH1), а анализ на мутацию BRAF600 (следующий шаг) оказывается положительным.
- Синдром Линча (синдром наследственного неполипозного колоректального рака) - это наследственная предрасположенность к развитию колоректального рака вследствие аутосомно-доминантных мутаций, затрагивающих систему репарации. У таких пациентов риск развития колоректального рака достигает 80%, рака эндометрия 60%, а также повышен риск развития рака желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, билиарного тракта, яичников, мочеполового тракта и даже мозга.
- Рак желудка (РЖ). Анализ MSI рекомендуется проводить всем пациентам с впервые диагностированным РЖ. При MSI-H результате пациентам с неоперабельным местно-распространенным РЖ или метастатическим заболеванием или рецидивом рассматривают назначение пембролизумаба (вторая линия, одобрен FDA). Также важно не пропустить синдром Линча
- Рак эндометрия - тот же принцип, что и при РЖ. Тестируем для подбора терапии 2-й линии (рекомендован пембролизумаб), а также для поиска синдрома Линча.
- Микросателлитную нестабильность можно оценить при любом типе опухоли — ее наличие укажет нам на эффективность иммунотерапии.
Онкомаркеры и наблюдение
Последний пункт в нашем списке применения маркеров, но далеко не последний по значимости - послеоперационное наблюдение за онкологическими пациентами. В некоторых случаях серийные измерения маркеров могут предсказать ранний рецидив или развитие метастатического заболевания, т.е. дадут заблаговременный результат, еще до появления клинических или радиологических признаков.
Почему это важно? Потому что зачастую раннее выявление рецидива приводит к повышению общей выживаемости среди пациентов (но не всегда).Первым, хотя и неоднозначным примером будет CA 125. Он обычно измеряется на этапе, предшествующем операции и первичному лечению, и, безусловно, может использоваться для последующего наблюдения. При этом NCCN рекомендуют обговорить все плюсы и минусы использования маркера с пациентом и принять совместное решение. Если выбор сделан, то интервал повторных измерений колеблется от 2 до 6 месяцев, и даже при обнаружении повышенного CA 125, но в отсутствие клинических признаков рецидива, начало немедленного лечения не обосновано.
Для прооперированных и прошедших лечение пациентов с колоректальным раком II-IV стадии в качестве метода наблюдения применяется измерение РЭА (он же CEA, раковый эмбриональный антиген) каждые 3-6 месяцев на протяжении 2 лет, затем каждые 6 месяцев, в общей сумме - измерять РЭА нужно 5 лет. Но не забываем про вероятность ложноположительного результата, особенно в диапазоне РЭА от 5 до 15 нг/мл.
При раке поджелудочной железы обнаружение рецидива заблаговременно облегчает возможность применения различных схем лечения. Помимо клинического осмотра и сбора анамнеза каждые 3-6 месяцев на протяжении 2 лет после резекции пациентам может проводиться измерение CA 19-9 и КТ в таких же интервалах (но уровень доказательности данной рекомендации 2B).
Что делать, если ты врач в России?
Во-первых, как мы уже сказали, можно проводить скрининг ПСА. Желательно, предварительно обсудив с пациентом все важные моменты, особенно касающиеся гипо- и гипердиагностики, а также течения РПЖ.
Во-вторых, существует приказ, в котором к каждой опухоли прилагается длинный список процедур, которые отражают качество лечения пациента с определенным типом рака.
Цитирую: “Критерии применяются в целях оценки своевременности оказания помощи, правильности выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, степени достижения запланированного результата”.
Список критериев из Приказа Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. № 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи":
- Взрослым при РМЖ: выполнено иммуногистохимическое исследование биоптата с определением рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона и HER2neu и Ki-67 (при установлении диагноза и при хирургическом вмешательстве)
- Взрослым при злокачественном новообразовании ободочной кишки, ректосигмоидного соединения, прямой кишки: Выполнено исследование уровня СА-19-9 и раково-эмбрионального антигена в крови (при установлении диагноза). Выполнено определение генов RAS (при метастатической болезни)
- Взрослым при злокачественном новообразовании яичника выполнено исследование уровня антигена аденогенных раков СА-125 в крови (при установлении диагноза)
- Взрослым при злокачественном новообразовании тела матки выполнено исследование уровня антигена аденогенных раков СА-125 в крови (при установлении диагноза)
- Взрослым при РПЖ выполнено определение уровня простатспецифического антигена в сыворотке крови (при установлении диагноза)
- Взрослым при раке ЩЖ: выполнено исследование уровня тиреотропного гормона в сыворотке крови (при установлении диагноза), выполнено исследование уровня кальцитонина в сыворотке крови при медуллярном раке (при установлении диагноза), выполнено исследование уровня тиреоглобулина в сыворотке крови (при установлении диагноза)
- При раке ПЖЖ: выполнено исследование уровня СА-19-9 и раково-эмбрионального антигена в крови (при установлении диагноза)
Кроме того, существуют клинические рекомендации от Ассоциации онкологов России и Министерства Здравоохранения, от Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), на которые тоже можно ссылаться. Они далеко не всегда совпадают с рекомендациями от Американского и Европейского обществ или NCCN, но это вполне естественно - у каждого свой опыт. В любом случае, за доказательствами и примерами испытаний, в которых оценивали эффективность онкомаркеров, можно всегда обратиться к гайдлайнам NCCN - законом не запрещено :)
Итоги
- Все, что касается онкомаркеров - это сплошные “но” и “если”, и никакой однозначности. Если принято решение о назначении исследования на маркер, врач должен держать эти “но” в голове, помнить о необходимости подкрепления результатов маркера другими обследованиями, осмотром, сбором жалоб и анамнеза.
- Прежде чем сделать вывод, проверьте, какая у данного маркера чувствительность и специфичность для данного типа опухоли; какие могут быть заболевания, которые вызывают повышение уровня; какие анализы следует назначить, чтобы исключить их и удостовериться в диагнозе.
- Существуют маркеры, которые могут сильно повлиять на лечение пациента. О них нельзя забывать, если есть показания для их назначения. При выборе таргетной или иммунотерапии маркеры могут стать хорошими помощниками для борьбы против опухоли.
- Еще один пункт в копилку скептицизма касается того, что каждый человек уникален, обладает генотипом и фенотипом, скорее всего, единственным в своем роде, и откалибровать какой-бы то ни было анализ под всех пациентов невозможно, поэтому всегда есть риск ложноположительного или ложноотрицательного результата, которые приводят к чрезмерной или недостаточной диагностике и, порой, критическим последствиям.