Сунитиниб

Автор: Элина Добросоцская

Фактчекеры: Герман Киселев, Ирина Гридина

Редакторы: Мария Орлова, Наталья Усолова

Иллюстрации: Анастасия Казанцева

Верстка: Рита Гилева

Администратор: Элина Добросоцская

Что за зверь?

Сунитиниб (он же Сутент и Валеотиниб) относится к классу низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназ и является представителем элитного подразделения таргетной терапии. Его работа заключается в блокировке молекул-мишеней, ответственных за пролиферацию, прогрессию и метастазирование злокачественной опухоли. В данном случае мишенями становятся части различных рецепторов.

Препарат был зарегистрирован в январе 2006 года. Он стал новой опцией для пациентов с раком почки и гастроинтестинальными стромальными опухолями, которые не получили эффект от иматиниба (или перестали его получать, в том числе из-за непереносимой токсичности). Надо отметить, что это был первый случай, когда FDA одобрили новый онкологический препарат по двум показаниям одновременно.

Зверь выдрессирован в отношении многих киназ, всего их более 80. Он с высокой эффективностью блокирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецепторы фактора стволовых клеток (KIT), рецепторы Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецепторы колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы нейротрофического глиального фактора (RET).

Как выглядит?

Препарат выпускается в виде твёрдых желатиновых капсул с крышечкой и корпусом светло-коричневого, жёлтого или красного цвета (в зависимости от дозировки), с надписями белого цвета «Pfizer» на крышечке и дозировкой на корпусе: 12,5 мг, 25 мг или 50 мг. Внутри находится гранулированный порошок от жёлтого до оранжевого цвета.

При раке почке, ГИСО и раке тимуса сунитиниб стандартно назначается в дозе 50 мг в сутки внутрь. Пациент принимает препарат в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Таким образом, полный цикл терапии составляет 6 недель. При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы рекомендуемая ежедневная доза составляет 37,5 мг, в этом случае перерыв не предусмотрен.

Где его можно увидеть?

Препарат зарегистрирован и применяется для лечения:

• пациентов с ГИСО при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости.

Основанием послужило РКИ III фазы, в котором 312 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения сунитиниба (n=207) или плацебо (n=105). Первичной конечной точкой было время до прогрессирования, и её удалось достичь. Среднее время до прогрессирования составило 27,3 недели у пациентов, получавших сунитиниб, и 6,4 недели у пациентов, получавших плацебо.

• Пациентов с высоким риском рецидива почечно-клеточной карциномы в качестве адъювантной терапии после нефрэктомии.

Несмотря на неудачу в исследовании ASSURE, исследование S-TRAC стало успешным для сунитиниба. В него были включены 615 пациентов с высоким риском рецидива (T3, T4, T любое при N1-2). Препарат назначался на 12 месяцев. Медиана БРВ составила 6,8 года в группе сунитиниба и 5,6 года в группе плацебо. По обновлённым данным 2017 г. медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп.

*Стоит отметить, что несмотря на то, что это показание есть в инструкции, в рекомендациях препарат в данной опции отсутствует.

• Пациентов с распространённым и/или метастатическим почечно-клеточным раком, не получавших ранее специфического лечения, а также при отсутствии эффекта от терапии цитокинами – это показание есть в инструкции, однако сейчас цитокины при светлоклеточном почечноклеточном раке ушли в небытие, следовательно, сунитиниб может быть назначен в качестве 1-й линии у пациентов с минимальной опухолевой нагрузкой, и/или противопоказаниями к назначению комбинированных режимов, или после прогрессии на терапии ипилимумаб+ниволумаб и отсутствии применения ранее другого VEGF ингибитора. Для несветлоклеточного почечноклеточного рака предпочтительным вариантом в 1-й линии является кабозантиниб, который превзошёл сунитиниб по ЧОО и ВБП, сделав его лишь альтернативной опцией (при противопоказаниях к кабозантинибу или развившейся на его фоне токсичности).
• Взрослых пациентов с нерезектабельными или метастатическими высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы при прогрессировании заболевания.

В исследовании, в которое был включён 171 пациент, сунитиниб продемонстрировал явное преимущество: медиана ВБП составила 12,6 мес. для сунитиниба и 5,8 мес. для плацебо (HR 0.32; 95% CI 0.18–0.55; P = 0.000015). Через пять лет после закрытия исследования медиана ОВ составила 38,6 мес. для сунитиниба и 29,1 мес. для плацебо (HR 0.73; 95% CI 0.50–1.06; P = 0.094), при этом 69% пациентов, получавших плацебо, перешли на сунитиниб.

• Пациентов с раком тимуса во II линии терапии.

Было проведено исследование с небольшой выборкой пациентов (всего 41 человек), спрогрессировавших после цисплатин-содержащей химиотерапии. Объективный ответ отмечен у 1 (6%) больного, ещё у 13 человек – стабилизация заболевания. Медиана ВБП и ОВ составила 8,5 и 15,5 месяца соответственно. Однако ни FDA, ни инструкцией такого показания не предусмотрено.

• Помимо этого, сунитиниб можно встретить в качестве off-label терапии при местно-распространенном или метастатическом раке щитовидной железы (при дифференцированном подтипе в случае радиойодрефрактерности и медуллярном варианте).

Чем опасен?

Чаще всего при приёме сунитиниба возникают усталость, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея и пр.), проблемы с кожей (сухость, нарушение пигментации, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии). Могут наблюдаться такие симптомы, как изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, нарушение вкуса, анорексия и повышение артериального давления, диспноэ, носовые кровотечения.

Помимо этого очень часто (≥1/10 случаев) развиваются:

• нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия;
• инфекционные осложнения;
• головная боль, нарушения сна;
• гипотиреоз;
• артралгия;
• повышение липазы в крови;
• лихорадка.

По данным исследований, часто (≥1/100, <1/10 случаев) возникают гриппоподобный синдром, лимфопения, гипогликемия, головокружение, нарушения чувствительности, периорбитальный отёк, повышение слезоотделения, ишемия миокарда и снижение ФВЛЖ. Нередко наблюдаются тромбоэмболические осложнения, кровотечения, "приливы", периферические отёки, миалгия и изменения в лабораторных показателях (повышение АЛТ, АСТ, креатинина, КФК, мочевой кислоты).

Препарат обладает низким уровнем эметогенности: рвота возникает только у 10-30% пациентов. Поэтому возможно назначение терапии без специальной профилактики тошноты и рвоты с последующим подбором индивидуальной противорвотной терапии при возникновении тошноты/рвоты на фоне лечения.

До начала лечения важно обратить внимание на следующие детали:

• удлинение интервала QT (а также факторы, предрасполагающие к удлинению интервала QT, например, состояния, связанные с электролитным дисбалансом, или приём антиаритмиков, антибиотиков, противогрибковых, нейролептиков, антидепрессантов, противорвотных, антигистаминных препаратов);
• заболевания сердца (инфаркт миокарда, стенокардия, коронарное и периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность);
• стоит выполнить ЭхоКГ и оценить ФВЛЖ на старте терапии, периодически контролировать в процессе лечения;
• цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения;
• тромбоэмболические события.
• возможно развитие гипотириоза, поэтому необходимо оценивать уровень ТТГ 1 раз в 2-3 месяца

С кем не дружит этот зверь?

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин и грейпфрутовый сок могут злить нашего зверя, повышая его концентрацию в плазме крови. Если приём таких препаратов отменить нельзя, следует уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг.

Соответственно, индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию сунитиниба, уменьшая его эффективность.

Если говорить про противоопухолевые препараты, то сунитиниб не дружит с бевацизумабом. При лечении метастатического почечно-клеточного рака были зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), проявляющейся фрагментацией эритроцитов и тромбоцитопенией (после прекращения лечения наблюдалось исчезновение симптомов), тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром. Также у пациентов при такой комбинации отмечаются неврологические нарушения, повышение креатинина, гипертонические кризы.

Имеются данные об увеличении ЧОО, ВБВ и ОВ при одновременном применении сунитиба и бисфосфонатов у пациентов с метастазами в кости. Однако нельзя забывать о повышенном риске развития такого грозного осложнения, как остеонекроз нижней челюсти.

Когда нужно прекратить общение?

При любом нежелательном явлении 3-4 степени по CTCAE следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата в зависимости от клинической ситуации.

При клинической манифистации ХСН стоит отменить сунитиниб. Доза сунитиниба может быть снижена/сунитиниб может быть отменен у пациентов без клинической симптоматики ХСН, но с ФВ менее 50% или при уменьшении на 20% от ФВ на старте лечения сунитинибом.

При резистентной к терапии АГ возможна временная отмена сунитиниба, пока АГ не будет скорректирована.

Насколько драгоценен этот зверь?

• Согласно Государственному реестру лекарственных средств, предельная цена упаковки 28 шт. оригинального препарата без НДС составляет 12770 руб. за 12,5 мг, 25538 руб. за 25 мг и 51077 руб. за 50 мг.
• Оригинальный препарат под торговым названием Сутент производится компанией Pfizer. Также существуют дженерики.

Что ещё почитать/посмотреть:

• Назначать или не назначать сунитиниб в адьювантном режиме?
• Результаты применения сунитиниба при НЭО поджелудочной железы
• Стратегия прерывистого лечения сунитинибом/пазопанибом при светлоклеточном раке почки

А файл со шпаргалкой по препарату можно скачать тут: https://drive.google.com/file/d/1aOIEG2tVImxRg78OfRe2dQmTjW5Ll_BL/view?usp=sharing