Из психиатрии в онкологию: как оланзапин стал эффективным средством контроля тошноты и рвоты
Автор: Равиля Джамалиддинова
Администратор: Яна Белышева
Фактчекер: Гузель Рафикова
Редактор: Юля Башкатова
Верстальщик: Ксюша Кутчер
«Доктор, вы что-то от меня скрываете? Тут в инструкции написано, что этот препарат используется для лечения шизофрении…»
Что из себя представляет оланзапин и какой у него механизм действия?
Оланзапин – атипичный нейролептик, имеющийся сродство к серотониновым (5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT6), дофаминовым (D1-4), H1-гистаминовым рецепторам и рецепторам холинергической и адренергической систем путей передачи сигнала в центральной нервной системе. И если вспомнить патогенез возникновения тошноты и рвоты (рекомендую освежить память и прочитать вот этот гайд по сопроводительной терапии), то можно убедиться, что серотониновые, дофаминовые и гистаминовые рецепторы – основные участники этого сложного механизма. Соответственно, действие оланзапина объясняется блокадой основных звеньев патогенеза возникновения тошноты и рвоты.
До недавнего времени оланзапин использовался только в психиатрии в лечении таких расстройств психоэмоциональной сферы, как шизофрения и биполярное расстройство личности. Однако ряд клинических исследований обосновали оправданность применения оланзапина для контроля тошноты и рвоты у пациентов, получающих противоопухолевое лечение.
Так, в исследовании Navari et al. добавление оланзапина в дозе 10 мг к стандартной 3-х компонентной антиэметогенной схеме (дексаметазон, апрепитант или фосапрепитант, блокатор 5-HT3) привело к улучшению контроля над острой и отсроченной тошнотой и рвотой у пациентов, получающих высокоэметогенные схемы химиотерапии. А именно 74% пациентов, получавших оланзапин в дополнении к стандартной антиэметогенной терапии, НЕ отмечали развитие тошноты и рвоты в первые 24 часа после химиотерапии в сравнении с 45% пациентов, которые оланзапин не принимали (P=0,002). В отсроченном промежутке времени (2-5 дни после химиотерапии) тошнота и рвота не развилась у 42% и 25% пациентов соответственно (P=0,002).
Другое исследование Navari et al., сравнивающее оланзапин в дозировке 10 мг и апрепитант, показало, что оланзапин превосходит апрепитант по эффективности в отношении профилактики как острой, так и отсроченной ТиР. Схожие результаты были получены и в исследовании Zhonghan Zhang et al.
Кому и когда рекомендуем?
Снова обратимся к гайду о профилактике тошноты и рвоты и вспомним, что выбор схемы антиэметогенной терапии в первую очередь определяется эметогенным потенциалом лекарственных противоопухолевых препаратов. Противоопухолевые препараты в зависимости от вероятности развития ТиР в отсутствие адекватной антиэметогенной профилактики делятся на несколько групп: высоко-, умеренно, низко- и минимально эметогенные.
NCCN и RUSSCO рекомендует включать оланзапин в трёх- и четырёхкомпонентные схемы для профилактики острой и отсроченной рвоты при применении схем противоопухолевого лечения высокой и умеренной степени эметогенности.
Также оланзапин можно использовать для терапии неконтролируемой рвоты в дозировке 10 мг внутрь в течение 3-х дней.
Результаты исследования по оценке эффективности добавления оланзапина в дозировке 2,5-10 мг/сут в стандартную трёхкомпонентную схему профилактики ТиР у детей и подростков 5-18 лет, получающих высокоэметогенные схемы противоопухолевого лечения, позволяют считать его использование у детей оправданным, учитывая хорошую переносимость препарата (не было зарегистрировано ни одного случая сомноленции 3-4 степени) и увеличение контроля над острой и отсроченной ТиР.
Бонусная способность
Помимо профилактики ТиР оланзапин в низких дозировках нашел свое применение в коррекции синдрома анорексии/кахексии. Согласно результатам РКИ II фазы, применение оланзапина в дозе 2,5 мг/сутки в течение 12 недель у пациентов с распространенными опухолями ЖКТ, гепатобилиарного тракта и раком лёгкого позволяет достичь достоверного увеличения массы тела более чем на 5% у 60% пациентов в группе оланзапина (p<0,001). Ещё одним открытием этого исследования является то, что применение оланзапина было ассоциировано со снижением частоты нежелательных явлений химиотерапии 3-4 степени (12% и 37%, p=0,002).
Подводные камни и нежелательные явления
Основным побочным эффектом применения оланзапина является чрезмерная седация, частота встречаемости которой составляет порядка 13,4%. При применении препарата в дозировке 10 мг/сут 5% пациентов могут столкнуться с серьезной седацией на вторые сутки приема препарата.
Закономерно возникает вопрос: можем ли мы снизить дозировку оланзапина с целью минимизации его побочных эффектов, но при этом сохранить его эффективность в отношении профилактики ТиР?
Два отдельных метаанализа пришли к выводу, что профилактические схемы с использованием оланзапина в дозе 5 мг могут быть столь же эффективными, как и схемы с 10 мг. Однако эксперты UpToDate отмечают, что результаты этих метаанализов поддерживают использование дозы оланзапина 5 мг вместо дозы 10 мг в случае применения цисплатин-содержащих высокоэметогенных схем химиотерапии. А в случаях использования высокоэметогенных схем химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидом данных, позволяющих исключить возможность равной эффективности более низкой дозы оланзапина по сравнению с 10 мг для профилактики ТиР, недостаточно.
Тем не менее, индийское исследование сравнения эффективности 10 и 2,5 мг оланзапина в профилактике тошноты и рвоты (ТиР) у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию, продемонстрировало достижение полного контроля ТиР у 45% и 44% пациентов в группе низкой и высокой дозы оланзапина (p=0,87), а избыточная седация наблюдалась у 65% и 90% пациентов (p<0,0001) соответственно. Эти данные позволяют рассмотреть возможность снижения дозировки оланзапина до 2,5 мг у пациенток (стоит отметить, что 91% пациентов, включенных в исследование – женщины, и 92% из них получали антрациклинсодержащую терапию), тяжело переносящих более высокие дозы препарата.
Другие не менее важные осложнения* (взято из UpToDate):
- ортостатическая гипотензия (3-20%);
- экстрапирамидные реакции (у взрослых – ≤32%, подростков – ≤10%), акатизия (3-27%), паркинсоноподобный синдром (14-20%), головокружение, головные боли, усталость;
- увеличение аппетита и массы тела, диспепсия и др.
*отмечаем, что представленные осложнения характерны для длительного приема оланзапина и практически все они дозозависимые. При назначении оланзапина в низких дозах (2,5-5 мг/сут) в течение 4-х дней риски развития вышеперечисленных осложнений минимальны.
Что нужно запомнить?
- Оланзапин в дозировке 5-10 мг/сут входит в трёх- и четырёхкомпонентные схемы профилактики ТиР при применении высокоэметогенных и умеренноэметогенных схем противоопухолевого лечения.
- В дозировке 10 мг/сут в течение трёх дней может использоваться в лечении прорывной рвоты.
- Можно включать в схемы профилактики ТиР у детей и подростков, получающий высокоэметогенное противоопухолевое лечение.
- Эффективен в отношении коррекции синдрома анорексии/кахексии в дозировке 2,5 мг/сут в течение 12 недель.
- Возможно, дозировка оланзапина в 2,5 мг/сут не уступает по эффективности дозировке в 10 мг/сут, но при этом нежелательная седация при низкой дозировке наблюдается значительно реже.
Что еще почитать?
Supportive guide #8: Тошнота и рвота.
Рекомендации NCCN по профилактике тошноты и рвоты.
Рекомендации RUSSCO по профилактике тошноты и рвоты.