CDK 4/6 В АДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ РАННЕГО РМЖ

ЧАСТЬ 2: РИБОЦИКЛИБ НАНОСИТ ОТВЕТНЫЙ УДАР

Автор: Герман Киселев

Администратор: Полина Петрова
Фактчекер: Ксения Алексеева
Редактор: Наталья Усолова
Верстальщик: Аня Башарина

В первой части статьи мы поговорили исследования, посвященные палбоциклибу и абемоциклибу в лечении раннего РМЖ, в этой части разберемся, что же там вышло у рибоциклиба в NATALEE, какие могут быть подводные камни у адъювантного применения абемациклиба и рибоциклиба, да и кто это ваша такая финансовая токсичность, number need to treat/harm.

***

NATALEE

Вторым успехом иCDK 4/6 в области адъювантного лечения раннего люминального РМЖ стало исследование NATALEE — РКИ III фазы, посвященное изучению роли рибоциклиба в адъювантной терапии раннего люминального HER2-негативного рака молочной железы (РМЖ) высокого или промежуточного риска прогрессирования.

В исследование было включено 5101 больных c II-III стадией HR+ HER2- РМЖ, закончившие стандартное хирургическое лечение с лучевой терапией или без неё, нео/адъювантную ХТ (если таковая была показана). В отличие от исследования MonarchE, куда включались только пациентки с высоким риском рецидива (подтвержденный N+ статус), исследование NATALEE охватило более широкую популяцию пациентов (по скромным подсчетам, это около 40% всех случаев раннего люминального РМЖ): включались пациентки с N1 без дополнительных факторов, а также пациентки без поражения лимфоузлов при наличии других факторов неблагоприятного прогноза (степень дифференцировки G3 ИЛИ степень дифференцировки G2+уровень Ki-67>20% ИЛИ высокий генетический риск по шкалам Oncotype DX, Prosigna/PAM50, MammaPrint или EndoPredict). Частично такое расширение критериев включения продиктовано данными о том, что около 30% пациентов со II стадией HR+ РМЖ и 50% пациентов с III стадией HR+ РМЖ прогрессируют в течении 20 лет.

После скрининга для включения в исследование пациентов рандомизировали в 2 группы: группа комбинации ИА (анастрозол или летрозол)+рибоциклиб 400 мг (1-21 день, 7 дней перерыв) и группа монотерапии ИА (анастрозол или летрозол). Пациенты в пременопаузе в дополнение к ИА получали обязательную овариальную супрессию, терапия ИА продолжалась минимум 5 лет, терапия рибоциклибом — 3 года. Факторами стратификации стали стадия (II/III), менопаузальный статус (пре/постменопауза), нео/адъювантная ХТ (проводилась/нет), регион (Северная Америка/Европа/Океания/остальной мир).

Пациентки в исследовательском и контрольном рукаве были хорошо сбалансированы: доля женщин в пременопаузе — 44 %, III стадия заболевания была у 60% пациенток, IIA и IIB стадии — по 20% случаев, доля пациенток с N0, N1 и N2/3 статусом составила 28%, 41% и 19% соотвественно, предшествующая ХТ (нео/адъювантная) была проведена в 88% случаев.

Первичная конечная точка — iDFS (так же как и в monarchE). Исследование положительное: при медиане наблюдения в 44 месяца 4-летняя iDFS в группе комбинации ЭТ+рибоциклиба составила 88,5% и 83,6% в группе моноЭТ, HR — 0.715 (95% CI, 0,609-0,840; P<.0001). Преимущество в iDFS при использовании рибоциклиба было продемонстрировано в большинстве подгрупп: вне зависимости от менопаузального статуса, уровня Ki-67 (≤20% или >20%), наличия предшествующей ЭТ. Абсолютное преимущество через 4 года в iDFS: у пациенток c N0 статусом составило 5,1% (92,1% vs 87%), впрочем, различие статистически незначимое (HR 0,666, 95% CI 0,397-1,118); у пациенток с поражением лимфатических узлов (N+) — 5,0% (88% vs 83%); при II стадии — 4,3% (93,9% vs 89,6%), при III стадии — 5,9% (84,3% vs 78,4%). На промежутке в 3 года DRFS составила 90,8% в группе рибоциклиба по сравнению с 88,6% в группе моноЭТ, HR — 0,74 (95% CI: 0,60-0,91). Данные OS остаются незрелыми, HR=0,827 (95% CI: 0,636-1,074).

Анализ безопасности показал ожидаемую для рибоциклиба картину: в группе интервенции чаще развивались нейтропении (все степени тяжести — 62,5%, G3+ — 44,3%), повышение уровня печеночных трансаминаз (все степени тяжести — 26,4%, G3+ — 8,6%), в группе моноЭТ чаще наблюдались артралгии (все степени тяжести — 43,3%, G3+ — 1,3%). Еще одним ожидаемым специфическим НЯ рибоциклиба является удлинение интервала QT (все степени тяжести — 4,3%). Развитие НЯ стала причиной отмены рибоциклиба в 20% случаев, ИА — в 5% случаев. Около 60% пациентов в рукаве рибоциклиба завершили 3 года терапии иCDK 4/6.

Таким образом, NATALEE стало вторым исследование иCDK 4/6, показывающим преимущество от их применения в адъюванте (хоть и по суррогатной конечной точке и в абсолютных цифрах неизумляющих). Это исследование также не лишено методологических промахов: если взглянуть на консорт-диаграмму исследования, то можно заметить неравномерность выбывания из групп рибоциклиба и контроля: после рандомизации исследование покинуло 23 пациента в группе рибоциклиба (1% группы), 110 в группе контроля (4% группы). Учитывая открытый характер исследования (отсутствие плацебо в контрольной группе), можно предположить, что пациенты, которые покидали контрольную группу на этом раннем этапе исследования, были разочарованы результатами рандомизации, в связи с чем уходили искать счастья в других местах/исследованиях.

Могло ли повлиять на конечные результаты исследования то, что контрольную группу неслучайным образом покинуло на 3% больше пациентов, чем в группе рибоциклиба? Скорее вряд ли, но это настораживает. Часть пациентов (по 13% в группах) до включения в исследование получала тамоксифен (пациенты более низкого риска) — эта группа также могла неслучайным образом выбывать из исследования при рандомизации в группу контроля: при появлении НЯ комбинации ИА и овариальной супрессии пациенты могли возвращаться к ранее назначенному тамоксифену, который переносили лучше (звучит надуманно, но гипотетически возможно).

Резюме?

Итак, у нас есть 4 РКИ III фазы, изучающие иCDK 4/6 в контексте раннего люминального HER2- негативного РМЖ, 2 из которых — негативные (палбоциклиб), 2 — позитивных (абемациклиб и рибоциклиб).

Ни одно исследование не показало преимущества в OS, но абемациклиб и рибоциклиб статистически значимо увеличивали iDFS, хоть в абсолютных цифрах разница не была грандиозной (на 4-летнем отрезке абсолютная разница между группами: 6% (абемациклиб), 4.9% (рибоциклиб).

Рибоциклиб может быть использован для более широкой группы пациентов (другой вопрос, есть ли смысл в рибоциклибе для пациентов T1N1, T2N0/1, учитывая улучшение iDFS на 4% в группе ЭТ+иCDK 4/6 по сравнению с ЭТ и отсутствие статистически значимого преимущества при N0), абемациклиб же исследовался в более узкой группе пациентов (N2 или N1 + 1 фактор риска: Т3/G3/G2+Ki 67>20), и его применение кажется более оправданным (но никто не мешает избавить пациентку со сходным профилем от диареи, назначив ей рибоциклиб). Оба препарата зарегистрированы в СШA и Европе для применения в адъюванте, в РФ же в этом сеттинге пока что зарегистрирован только абемациклиб, причем данная рекомендация существует в рекомендациях RUSSCO, но её нет в рекомендация МЗ РФ/АОР (датированы 2021г.), что сужает пространство для выбора.

Ложка дегтя: пара слов о токсичности (опять) и финансах

Обратимся немного к нехитрым математическим манипуляциям и попробуем посчитать, сколько пациентов мы должны пролечить, чтобы предотвратить 1 рецидив. Для этого воспользуемся формулой number need to treat, и получим 13 пациентов для предотвращения 1 события iDFS для абемациклиба (1/0.076, где 0.076 - разница между группами на отрезке в 5 лет по iDFS в исследовании monarchE) и 20 пациентов для рибоциклиба (1/0.049, где 0.049 - разница между группами на отрезке в 4 года по iDFS в исследовании NATALEE). Учитывая стоимость упаковки абемациклиба (80 тыс. рублей) и рибоциклиба (98 тыс. рублей), 1 предотвращенное событие iDFS выходит в 24 960 000 рублей для абемациклиба и в 70 560 000 рублей для рибоциклиба.

При этом важно понимать, что события, составляющие iDFS — это не только смерти и появление отдаленных метастазов (и всё же, согласно данным monarchE и NATALEE, последняя категория — большая часть событий iDFS), но и появление рака контралатеральной молочной железы, местный рецидив, снижение вероятности которых может и не транслироваться в увеличение продолжительности жизни. Иными словами, мы до конца не уверены помогают ли иCDK 4/6 в адъюванте прожить пациенту дольше.

В тоже время мы точно уверены, что добавление иCDK 4/6 повлечет за собой токсичность — попробуем рассчитать number need to harm, чтобы лучше оценить картину, с которой придется столкнуться в реальной практике. Для расчета NNH при применении в адъюванте абемациклиба возьмем частоту развития диареи, для рибоциклиба — нейтропении. NNH для абемациклиба — 1,5 (то есть каждая вторая пациентка столкнется с диарей G1-2 при приеме абемациклиба) и 13,2, если рассчитать по частоте развития диареи G3 (каждая 14 пациентка столкнется с диарей G3), NNH для рибоциклиба — 1,7 (нейтропения любого степени тяжести) и 2,3 (нейтропения G3-4).

BRCA

Одной из особенностей исследований monarchE и NATALEE является то, что пациентки с BRCA-мутациями не были выделены в отдельную группу для анализа эффективности, поэтому у нас нет достаточных данных, чтобы однозначно оправдать добавление иCDK 4/6 в адъювантном лечении пациентам с BRCA мутацией.

Вероятно, предпочтительной опцией при генетически ассоциированном раннем HR+HER2- РМЖ остается комбинация ЭТ и олапариба.

Дивный новый мир

Негативные результаты PALLAS и PENELOPE-B заставляют задуматься, что же могло пойти не так в этих исследованиях и наводят на мысли о необходимости вдумчивого отбора пациентов. NATALEE и monarchE продемонстрировали, что добавление рибоциклиба/ абемациклиба к стандартной ЭТ улучшает iDFS у пациентов с ранним HR+/HER2- РМЖ. Можно долго спорить о нюансах этих исследований, суррогатности iDFS, отсутствии плацебо, цензурировании и прочих возможных bias’ах, которые могли вылиться в наблюдаемый бенефит от адъювантного применения иCDK 4/6. Главное, мы должны понимать, что при всей неоднозначности данных результатов, применение абемациклиба и рибоциклиба сопровождается развитием заметных НЯ и значимой финансовой токсичностью.

Одной из проблем, с которой мы можем столкнуться в практике, это вопрос — чем лечить пациентов после прогрессирования на адъювантном иCDK4/6, ведь результаты 2-й линии ЭТ неутешительны.

В настоящее время мы достоверно не знаем, помогает ли назначение иCDK 4/6 в адъюванте вылечить наших пациентов, но, возможно, будущие апдейты помогут нам выявить группы пациентов-бенефициаров, которым мы будем стремиться интенсифицировать адъювантную ЭТ, что поможет сохранить баланс между спасёнными жизнями и излишней токсичностью лечения.

Take-home message (vol.1 + мы разблокировали нового покемона)

• Абемациклиб и рибоциклиб могут быть полезны для пациентов с высоким риском рецидива (скорее пациенты c поражением лимфоузлов+прочими факторами риска рецидива), но их применение должно быть взвешенным с учётом их токсичности и неизвестной степенью влияния на OS.
• Назначение абемациклиба сопровождается развитием диареи в каждом 2 случае. Не стоит бояться редукций, судя по всему, они не влияют на эффективность лечения.
• При использовании рибоциклиба (возможно, грядет регистрация адъювантного показания и в РФ) стоит помнить не только о возможной нейтропении, но и о гепатотоксичности и пролонгации интервала QT.
• В конечном счете, предпочтения пациентки и потенциальные побочные эффекты играют решающую роль при выборе адъювантного лечения: важно сохранять баланс между степенью влияния на риск прогрессирования и сохранением качества жизни.

Что почитать/посмотреть?

• Рассуждение о NATALEE Винея Прассада и Тимоти Оливера.