Таргетная терапия: темная сторона “волшебной пули”

Предисловие

Еще со времен Эрлиха и Вирхова врачи и медицинские биологи грезили о “волшебной пуле” - лекарстве, которое с неумолимостью хирургического скальпеля уничтожает источник болезни, совершенно не затрагивая здоровые ткани. Особенно сильно эти мечты дразнили умы онкологов - обманчиво локализованная и доступная для уничтожения, опухоль упорно не поддавалась любым методам лечения: терапия либо была недостаточно эффективной для недуга, либо слишком токсичной для его хозяина.

Появление антибиотиков, избирательно уничтожающих бактерии, полностью перевернуло привычный порядок, сбросив с королевского пьедестала инфекционные болезни, терзающие человечество со времен его зарождения. Это открытие одурманило онкологов новыми надеждами, и действительно - благодаря химиотерапии двадцатый век стал прорывным в лечении злокачественных заболеваний. Но химиотерапия - это яд для всех живых клеток, несколько более токсичный для раковых, но крайне вредный для организма. Изнурительная, сопряженная со множеством побочных эффектов, химиотерапия давала зачастую противоречивый результат с точки зрения лечения, но гарантировано снижала качество жизни и наносила удар (иногда фатальный) по здоровью пациента. На “волшнебную пулю” это похоже не было, скорее, на массированную бомбардировку без предварительного наведения.

Чуть больше двадцати лет назад всё снова изменилось - появилась таргетная терапия. В теории все звучало идеально - мишени в опухолевых клетках, уничтожаемые специальными, чувствительными только к ним препаратами. Спустя два десятилетия перед нами открываются противоречивая картина, полная взлетов и падений, успехов и неудач. Стоит ли воспринимать таргетную терапию как пресловутую “волшебную пулю”? Или, может, такую пулю найдут онкологи будущего? А вдруг все не так однозначно и предельно точное уничтожение опухоли невозможно в принципе - слишком сложно и многогранно ее устройство?

Сергей Алексеевич Тюляндин из НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина сделал исчерпывающий обзор по истории и современному состоянию таргетной терапии, предоставив нам, читателям, право самим ответить на эти вопросы. Обзор приводится с некоторыми дополнениями.

Что такое таргетная терапия?

Таргетная терапия - это терапия лекарственными препаратами, блокирующими молекулы-мишени, ответственные за пролиферацию, прогрессию и метастазирование злокачественной опухоли. Именно к этим трем точкам сводится действие большинства таргетных препаратов.

Уравнение таргетной терапии довольно примитивно и включает два слагаемых: мишень (рецепторы опухолевых клеток, как экстрацеллюлярные, так и внутриклеточные, и ферменты) на опухолевой клетке, работа которая связана с ее жизнью, размножением и способностью к диссеминации, и антитело, избирательно связывающее эту мишень и блокирующее его работу. Трудности возникают при более внимательном изучении этих простых составляющих.

История таргетной терапии

По правде говоря, таргетная терапия появилась значительно раньше, чем двадцать лет назад, и такое словосочетание - это вопрос формулировки. Гормонотерапия, история которой насчитывает более полувека, вполне отвечает формуле таргетной терапии (мишень - гормональные рецепторы, в изобилии экспрессируемые опухолевыми клетками, и препарат, избирательно блокирующий их работу).

(Строго говоря, химиотерапия тоже в какой-то степени таргетная: мишень большинства цитостатиков - ДНК или клеточные ферменты).

Первый таргетный препарат появился двадцать лет назад и назывался иматинибом. Ингибитор тирозинкиназной активности химерного белка bcr-abl (продукт экспрессии гена филадельфийской хромосомы), он блокировал пролиферацию бластных клеток при хроническом миелоидном лейкозе, приводя к их гибели и выраженному противоопухолевому эффекту. Иматиниб перевернул представления о лечении ХМЛ, переведя это заболевание в разряд полностью излечимых. Раньше такого нельзя было представить. Более того, для терапии иматинибом не требовалось определение наличия мишени в опухолевой клетке, потому что bcr-abl есть в каждой клетке ХМЛ. Впоследствие иматиниб продемонстрировал свою эффективность и в лечении других локализаций рака: благодаря блокированию рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора стволовых клеток (SCF) и c-kit, этот препарат вошел в рекомендации по лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО).

С тех пор развитие таргетной терапии приобретало все большие масштабы - на данный момент в России зарегистрировано более 30 таргетных препаратов, а в мире их используется на десяток больше.

Успехи таргетной терапии

Достижение №1. Таргетная терапия изменила классификацию опухолей и подходы к лечению.

Благодаря развитию таргетной терапии некогда господствовавшее определение опухолей исключительно по морфологическому признаку (аденокарцинома, плоскоклеточный рак) и локализации заболевания уступило обязательному указанию молекулярно-генетического профиля.

Так, BRAF-мутированная меланома и опухоль с диким типом гистологически выглядят совершенно одинаково, но факт наличия мутации кардинально меняет подход к лечению. Определение рака легкого как просто “немелкоклеточный” или “аденокарцинома” уже давно не является полным - существует множество драйверных мутаций, формирующих дальнейшую лечебную тактику, и, как следствие, прогноз заболевания.

Все последние издания классификации опухолей ВОЗ существенно отличаются от своих предшественников именно появлением в них молекулярно-генетических характеристик. Свой отпечаток биологические характеристики опухоли наложили и на классификацию TNM.

Достижение №2: Таргетная терапия значительно улучшила результаты лечения больных злокачественными опухолями, в том числе резистентных к химиотерапии.

За двадцать лет таргетная терапия существенно поменяла кривые выживаемости у пациентов с распространенными и метастатическими стадиями рака множества различных локализаций. Среди них - рак легкого, меланома, рак молочной железы, ГИСО, рак почки, колоректальный рак, рак яичников и другие. Пациенты, выживаемость которых раньше составляла несколько месяцев на фоне химиотерапии, теперь зачастую живут годами.

Самыми яркими примерами эффективности таргетной терапии можно считать рак легкого, меланому и рак молочной железы.

Рак легкого

EGFR

До эпохи таргетной терапии медиана времени до прогрессирования при лечении метастатического НМРЛ (первая линия - платиновые дуплеты, вторая линия - доцетаксел/пеметрексед) достигала максимум 4-6 месяцев. Медиана выживаемости составляла 8-10 месяцев.

В какой-то момент выяснилось, что около 10% больных аденокарциномой легкого (как правило, некурящих женщин и лиц азиатской расы) имеет активирующую мутацию гена EGFR, принимающего участие в пролиферации раковой клетки. Эта поломка характеризуется делецией гена EGFR в 19 экзоне или заменой в 21 кодоне. Вскоре были разработаны ингибиторы EGFR первого поколения - гефитиниб и эрлотиниб, зарегистрированные FDA в 2003 и 2004 годах. Эти препараты продемонстрировали удлинение мВБП до 8-12 мес, а мОВ - до 24-30 мес. Так гефитиниб и эрлотиниб были одобрены в качестве первой линии системной терапии распространенного НМРЛ с активирующей мутацией.

Ингибитор второго поколения, афатиниб, выпущенный в 2013 году, продемонстрировал аналогичную эффективность и вскоре пополнил когорту рекомендуемых препаратов. Афатиниб необратимо связывает EGFR и заодно блокирует соседние рецепторы (HER2,3). Разницы между двумя поколениями препаратов практически нет, однако многие исследования показали большую эффективность афатиниба при обнаружении мутации EGFR в 19 экзоне.

Однако у всех больных отмечалось неизбежное прогрессирование заболевание и развитие резистентности к терапии. Довольно быстро был найден субстрат приобретенной резистентности - активация параллельных сигнальных путей (MET, HER2), трансформация аденокарциномы в плоскоклеточный рак и самый известный - мутация Т790М в 20 экзоне, нарушающая связывание рецептора с лекарственным антителом. Так опухоль борется с препаратом, моделируя собственную эволюцию в попытке выжить. Уже с расчетом на преодоление мутации Т790М в 2015 году был разработан ингибитор третьего поколения - осимертиниб. Препарат оказался эффективнее своих предшественников - мВБП возросла до 19 месяцев, мОВ также показала большие значения. Теперь осимертиниб рекомендуется как во второй линии на фоне резистентности к старым ингибиторам, так и в первой линии лечения.

ALK

Транслокация ALK обнаруживается у 3-5% больных НМРЛ (чаще - некурящих, женщин с аденокарциномой). Сам по себе это трансмембранный рецептор, регулирующий множество сигнальных путей (и JAK/ STAT, PI3K/ AKT и MEK/ ERK), контролирующих пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клетки. При развитии мутации ALK резко активируется, что значительно повышает пролиферативный потенциал опухолевой клетки.

Первым ALK-ингибитором был кризотиниб, зарегистрированный в 2011 году. Препарат продемонстрировал увеличение мВБП с 7 до 11 месяцев и 4-летней ОВ с 49% до 56% по сравнению с химиотерапией.

Уже в 2014 и 2015 году были одобрены ингибиторы ALK второго поколения - церитиниб и алектиниб. Они показали лучшую связывающую способность с рецептором и эффективнее проникали через гематэнцефалический барьер, что делало их приоритетнее для пациентов с метастазами в головной мозг (более того, ингибиторы второго поколения снижали риск прогрессирования в мозг - этакий профилактический эффект). Алектиниб оказался эффективнее кризотиниба по всем показателям - мВБП возросла с 11 до 35 месяцев. Несколько позже, в 2017 году, на рынке появился третий представитель этого поколения препаратов - бригатиниб.

Как и для ингибиторов EGFR, для этих препаратов тоже была характерна приобретенная резистентность. Для ее преодоления предназначен представитель третьего поколения ингибиторов ALK - лорлатиниб, одобренный в 2018 году для лечения опухолей с приобретенной резистентностью.

Другие мутации

Другие активирующие мутации также имеют значение в лечении рака легкого.

Так, при обнаружении транслокации ROS1 (1-2% случаев) рекомендуется назначение кризотиниба в первой линии.

У больных НМРЛ с BRAF-мутацией дабрафениб также продемонстрировал эффективность - частота объективных ответов достигла 61% в первой линии.

Также в настоящее время проводятся исследования таргетной терапии НМРЛ с мутациями MET, RET, NTRK и т.п.

Меланома

BRAF

Введение таргетной терапии в лечении меланомы поистине можно назвать прорывом в лечении этой некогда внушающей ужас опухоли. В эпоху химиотерапии однолетняя выживаемость при метастатической меланоме достигала 42%, а 6-месячная ВБП составляла 22%.

Все изменилось с обнаружением в клетках меланомы высокой активности МАРК-сигнального пути, ответственного за пролиферацию, дифференцировку, инвазию и ангиогенез клетки. Активирующая мутация одного из важнейших элементов каскада МАРК - BRAF (V600E и V600K) встречалась в 40-60% случаев меланомы.

Спустя некоторое время после обнаружения этой связи, в 2011 и 2013 году, были зарегистрированы первые BRAF-ингибиторы - вемурафениб и дабрафениб. ВБП на фоне терапии выросла по сравнению с цитостатиками в два раза, а однолетняя ОВ достигала 64%.

Однако вскоре было отмечено, что несмотря на явный успех этих препаратов, со временем следует неизбежное бурное прогрессирование. Выяснилось, что это связано с активацией нижележащего белка-передатчика сигнала MEK, благодаря чему раковая клетка обходила заблокированный элемент каскада. Так была предложена комбинация ингибиторов BRAF и MEK-ингибиторов траметиниба и кобиметиниба. Это существенно снизило риск смерти и повысило показатели выживаемости, что быстро сделало данную комбинацию стандартной для лечения диссеминированной меланомы: более того, уже сейчас разрабатываются опции для адъювантного лечения меланомы III стадии с мутацией BRAF.

Рак молочной железы

CDK4/6 и PI3K

Несмотря на то, что гормонотерапию рака молочной железы можно условно отнести к таргетной, она все же является отдельным методом лечения рака, существующим много десятилетий. Однако в наше время уже таргетная терапия работает на службе у своей предшественницы - один из ярких примеров такой терапии, улучшающей активность гормонального лечения, являются ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK4/6). Блокируя эту группу белков, препараты препятствуют фосфорилированию белка Rb и останавливают клеточный цикл в фазе G1, что запускает в опухолевой клетке программу старения и смерти. Препарат палбоциклиб стал первым лекарством этого класса и появился на рынке в 2015 году, через два года были зарегистрированы рибоциклиб и абемациклиб. Они рекомендованы в комбинации с фулвестрантом в качестве второй линии после прогрессирования на фоне ингибиторов ароматазы, а также показали достоверную эффективность у пациентов, больных метастатическим гормоночувствительным раком молочной железы в первой линии по сравнению со стандартной гормонотерапией.

Одной из главных проблем гормонотерапии является приобретенная резистентность, обусловленная активацией сигнального пути PI3K-AKT-mTOR. Для преодоления резистентности применялись препараты эверолимус (ингибитор mTOR), который показал повышение мВБП с 3,6 мес до 7,8 мес, а также ингибитор PI3K алпелисиб при обнаружении соответствующей мутации. Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом показал увеличением мВДП с 5,7 до 11 мес по сравнению с моногормонотерапией.

HER2

HER2/neu - это, наверное, самая знаменитая молекулярная мишень в истории онкологии, с которой началось повсеместное распространение таргетной терапии солидных опухолей. Амплификация гена HER2 обнаруживается у 15-20% больных раком молочной железы. Одобренный FDA в далеком 1998 году, трастузумаб в комбинации с химиотерапией достоверно увеличивает выживаемость пациенток как в периоперационной терапии раннего и местнораспространенного рака молочной железы, так и в случае метастатического поражения.

В дальнейшем появился препарат пертузумаб - антитело к экстрацеллюлярной части рецептора HER2, усиливающее его эффективность и блокирующее развитие резистентности к терапии. Другой ингибитор HER2, лапатиниб, был зарегистрирован в 2007 году и рекомендуется для больных РМЖ с приобретенной резистентностью к трастузумабу.

Полную историю лечения HER2 положительного рака молочной железы можно прочитать здесь - HER2 и рак молочной железы: полная биография (Д. Строяковский)

PARP

Поли-(АДФ-рибозы)-полимераза (PARP) - это фермент, участвующий в репарации двунитевых разрывов ДНК, который находится в том же участке генома, где происходит мутация BRCA1/2, ассоциированная с наследственным раком молочной железы. При отключении PARP опухолевая клетка полностью теряет способность восстанавливать повреждения ДНК и погибает. Препараты из класса PARP-ингибиторов, олапариб и талозапариб, продемонстрировали эффективность при лечении метастатического BRCA1/2-ассоциированного рака молочной железы, достоверно повышая ВБП в третьей и последующей линиях терапии. Результатов касательно влияния PARP-ингибиторов на ОВ пока нет.

Достижение №3: Таргетная терапия вывела на новый уровень методы молекулярно-генетической диагностики

С того момента, как таргетная терапия вошла в рутинную онкологическую практику, выбор терапии потерял эмпирический характер: выявление тех или иных маркеров определяет лечение опухоли. Со временем выяснилось, что терапию определяет не только наличие маркеров, но и их отсутствие: например, мутация RAS в случае колоректального рака свидетельствует о неэффективности EGFR-ингибиторов (панитумумаб, цетуксимаб).

Молекулярно-диагностические методы помогают в выборе терапии, прогнозировании выживаемости, вероятности резистентности. Такие методы, как ПЦР, ИГХ, FISH уже прочно вошли в обыденную практику. Вершиной диагностики является полиэкзомное и полигеномное секвенирование следующего поколения (NGS), дающее исчерпывающую картину о геноме пациента и возможных лечебных опциях.

Неудачи таргетной терапии

Неудача №1: Неизбежная резистентность и прогрессирование

К сожалению, в большинстве случаев при использовании таргетной терапии не идет речи о полном излечении. Да, жизнь пациента значительно продлевается, медиана времени до прогрессирования растет, побочных эффектов гораздо меньше, чем при использовании цитостатиков. Однако рано или поздно резистентность опухолевого клона сводит все успехи к нулю и неизбежно приводит к прогрессировании болезни и гибели пациента.

Опухолевая клетка приспосабливается к таргетной терапии, используя несколько способов: вторичные и параллельные мутации, снижение экспрессии рецепторов-мишеней, активацию нижележащих элементов сигналинга. Зачастую необходимые для выживания на фоне таргетной терапии мутации есть в опухоли с самого начала, потому что любой клеточный массив гетерогенен по своему молекулярному составу: новые, бывшие некогда в меньшинстве клетки встают на место уничтоженных терапией собратьев и активно размножаются, приводя к прогрессированию. Оценить опухолевую гетерогенность можно косвенно при помощи жидкостной биопсии и поиска циркулирующих опухолевых клеток в плазме крови.

Неудача №2: Одной мишени мало для полного излечения

В опухолевой клетке существуют тысячи сигнальных путей, всегда готовых компенсировать друг друга при отключении одного из них. Знания о кооперации сигнальных путей все еще ограничены, поэтому очевидная на первый взгляд перспектива выключения важнейших из них (по аналогии с BRAF и МЕК в меланоме) на практике пока что не срабатывает.

Неудача №3: Не так безопасно, как хотелось бы

Изначально планировалось, что таргетная терапия будет уничтожать только раковые клетки, минуя здоровые ткани, что будет снижать вероятность побочных эффектов до нуля. В реальности мишени таргетных препаратов - это почти всегда фундаментальные элементы жизнедеятельности всех клеток - как здоровых, так и злокачественных. Соединяясь с мишенями на раковой клетке, антитело неизбежно садится и на здоровые ткани, что приводит к различным видам токсичности.

Конечно, в целом токсичность таргетной терапии ниже, чем большинства цитостатиков. Однако выраженность нежелательных явлений сильно варьирует и у некоторых препаратов настолько высока, что значительно снижает качество жизни пациентов и иногда несет жизнеугрожающие последствия.

Неудача №4: Высокая стоимость

Создание таргетного препарата - это дорогостоящий процесс абсолютно на всех этапах. Разработка, доклинические и клинические испытания новой молекулы требует огромных денежных средств, усилий и времени. Химическая природа таргетных препаратов также повышает их стоимость - выпуск антител в промышленных масштабах обходится значительно дороже, чем производство большинства цитостатиков.

Заключение

Таргетная терапия - это лишь первый шаг на пути к персонализированной онкологии. Может, шаг этот удачен не во всех аспектах, но после него представление о терапии злокачественных новообразований кардинально изменилось, и, что еще важнее, открылся целый мир дальнейших перспектив, где в конце уже слабо мерцает свет по-настоящему эффективного лечения рака.

В целом, возможности таргетной терапии достаточно ограничены: крупное исследование SHIVA, проведенное во Франции показало, что за пределами четко обозначенных указаний таргетная терапия не улучшает результатов лечения больных с резистентными к стандартной терапии опухолями.

Однако благодаря намечающейся во всем мире тенденции персонализированного подхода к лечению пациентов и постоянно расширяемому арсеналу таргетных препаратов лечение становится все более точным и эффективным. Таргетная терапия по мере развития и нашего понимания биологии опухолевой клетки станет важным оружием в добавление к существующим более универсальным методам лекарственной терапии, какими являются химиотерапия и иммунотерапия. Рациональное и одновременно персонализированное сочетание различных методов лечения хирургического, лучевого и лекарственного сделает наше лечение реально таргетным по отношению к конкретному больному, страдающему конкретной опухолью.

Бонус: таймлайн эволюции таргетной терапии

За более удобоваримой версией таблицы идите сюда: https://docs.google.com/document/d/1wUMVBT6IdZzXRlCQZ-ojZiQ1N_OI3dFE6sKJaCwLC2s/edit?usp=sharing

Литература

1. С.А. Тюляндин. Таргетная терапия: двадцать лет успехов и поражений; Практическая онкология, Т. 20, №4 - 2019. DOI 10.31917/2004274
2. https://www.fda.gov/
3. Hanahan, Weinberg et al. The Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, VOLUME 144, ISSUE 5, P646-674, MARCH 04, 2011. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 (перевод А. Муртазин)
4. Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr.: Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual, 19th Edition, 2019