Реакция Гевальда
Доброго времени суток, дорогие читатели! Сегодня вы познакомитесь с удивительнейшей реакции химии гетероциклов — реакцией Гевальда. Иногда её считают довольно простой, скучной и не интересной, но это не так. А кто-то из вас наверняка о ней узнает впервые.
Часть 1: тиофен
Многие из вас, должно быть, знают такое вещество как тиофен:
Как правило, синтетиков больше интересует не сам тиофен, а его производные — одним из последних является 2-аминотиофен:
Синтез такого рода как правило проводят реакцией Гевальда, вот общая её схема:
Ну а теперь, давайте рассмотрим механизм реакции.
Механизм
Тут стоит отметить следующее — предложено несколько механизмов для этой реакции, на данный момент самым правдоподобным является такой механизм:
Давайте разберёмся с ним.
1)Для начала нитрил депротонируется основанием, образуется анион.
Прим. ред.: В зависимости от природы групп R2 и Z, первой стадией может также быть енолизация кетона. В этом случае механизм аналогичен, меняется лишь порядок стадий. Как правило, Z — электроноакцепторная группа, поэтому конденсация Кнёвенагеля начинается с нитрила.
2)Далее анион атакует карбонильное соединение, происходит присоединение.
3)Образовавшаяся структура депротонируется, происходит миграция электронной плотности, в следствие чего отщепляется гидроксильная группа, образуется продукт конденсации.
4)У образовавшегося продукта конденсации есть кислый протон, основание отрывает его, образуется анион.
5)Анион атакует молекулу серы S8, происходит присоединение.
6)Далее пара электронов серы атакует углерод циано группы, углерод депротонирует сопряжённую основанию кислоту, замыкается цикл.
7)Тиоанион атакует электрофильный атом серы, отщепляется цепочка серы S7, и происходит образование продукта реакции Гевальда.
Прим. ред.: Энтропийно невыгодная стадия замыкания нового тиоканового цикла энергетически обусловлена восстановлением сульфониевого катиона с отщеплением тиоамидина, который ароматизуется в тиофен.
Теперь поговорим о синтетических возможностях реакции.
Синтетические возможности
Разбирая механизм реакции, мы с вами поняли, что для реакции Гевальда требуется основание, основаниями могут служить:
Теперь следующий момент, для реакции Гевальда нужен растворитель, 3 самых лучших растворителя для этой реакции — этанол, метанол, ДМФА иногда в качестве растворителя применяют воду.
Условия протекания реакции довольно разнообразны, а конкретно: нагревание (иногда охлаждение), ультразвуковое облучение, микроволновое(~70W) облучение.
В качестве нитрильной компоненты могут выступать моно-замещённые электроноакцепторными заместителями нитрилы, как правило такие:
В качестве карбонильной компаненты можно использовать не только обычные кетоны и альдегиды, но и дикетоны и циклокетоны. Ниже приведены некоторые примеры реакции Гевальда:
А теперь давайте синтезируем эфир Гевальда! Например, вот такой:
синтезировать его будем так:
Методика синтеза, следующая: К нагретой до 60 — 65 градусов Цельсия смеси 30 мл этанола, 3.3 г серы*, 9.8 г циклогексанона и 11,3 г цианоуксусного эфира при интенсивном перемешивании тонкой струйкой добавляют 8 мл морфолина.
После добавления морфолина колбу затыкают ватой и перемешивают ещё 1.5 ч.
Спустя указанное время, смесь охлаждают водой со льдом. Выпавшее вещество фильтруют под вакуумом и на фильтре промывают холодным этанолом.
Выход: около 75%
*в теории нужно брать 3.2 г серы, но в лабораторной практике рекомендуется брать небольшой избыток серы.
Часть 2: не тиофеном единым
Давайте обратимся к периодической таблице, сера находится в подгруппе кислорода, в ней также присутствуют кислород, селен, теллур, полоний, ливерморий. Было обнаружено, что в реакцию Гевальда могут вступать также селен и теллур с образованием 2-аминоселенофенов и 2-аминотеллурофенов соответственно. Давайте посмотрим несколько примеров:
Заключение
Суммарно можно сказать, что реакция Гевальда довольно полезна в синтезе, особенно когда требуется получить 2-аминотиофен или соответствующий амид, который довольно плохо вступает в реакцию Пааля — Кнорра.
А в случае, если нужно нитровать готовый тиофен а затем его восстанавливать, реакция Гевальда позволяет довольно просто сформировать сам цикл используя, как правило, доступные реагенты, в одну стадию.
В синтезе селенофенов и теллурофенов можно уйти от цикла Юрьева, не слишком препаративного в лабораторной практике.
Спасибо за прочтение!
Editorial review, corrections, and comments by Goodwin.