Уж-кровопускатель
Итак, азиатский, он же малайский, он же вьетнамский кустарниковый уж (лат. Rhabdophis subminiatus) широко распространён в Юго-Восточной Азии и является типичным представителем азиатских натрицин, правда в отличие от большинства своих родственников ужик этот жутко ядовит. Как и его полосатый братец – уж тигровый (лат. Rhabdophis tigrinus), субминиатус периодически устраивает разным людям незапланированные посещения палаты интенсивной терапии. Причём, если тигровые ужи по официальным данным пока что успели набедокурить лишь в Японии*, отправив на тот свет четверых и подпортив здоровье ещё трём десяткам японцев [1], кустарниковые умудрились покусать людей где-то в десятке разных стран, добравшись даже до америкосов. Впрочем, тигровых ужей по количеству жертв субминиатусы пока и близко не переплюнули. Официально на их счету числится примерно полтора десятка укусов, закончившихся выраженными интоксикациями, но ни одного покойника. Тем не менее, в Западном мире эти змеи, пожалуй, даже более известны, чем их смертоубийственные полосатые собратья.
*На самом деле есть несколько сообщений об укусах тигровых ужей за пределами Японии. В основном это краткие сообщения на русских и китайских форумах. Также мне удалось найти упоминание об укусе тигрового ужа в одной околонаучной статье (Steehouder A.M. 1990. Venomous or not: some further data. Litteratura Serpentium. 10(2):71-81), где описывается случай, произошедший в 1969 году с неким террариумистом из Калифорнии. Проблема в том, что информация из большинства таких источников непроверяема и оставляет сомнения касательно её правдивости.
Свою известность среди западных террариумистов субминиатусы получили благодаря нескольким отчётам об их укусах, зарегистрированным в Британии, Нидерландах, Германии и США [2-6]. Описываемые в них случаи отчасти похожи. Начиналось всё с того, что кустарниковые ужи были приобретены владельцами в местных зоомагазинах как совершенно безвредные зверушки и далее содержались дома без каких-либо мер предосторожности. Получив укус, пострадавшие продолжали заниматься своими обычными делами, пребывая в блаженном неведении (они ведь не знали, что змеи-то ядовиты), но через некоторое время (от нескольких часов, до нескольких дней) обращались в больницу. Кто-то начинал ссать кровью, кого-то рвало кровью, кому-то просто постепенно плохело. Разбирать по отдельности каждый отчёт я не стану (коли интересно, глядите первоисточники), скажу лишь, что в целом симптомы отравления были сходными у всех пострадавших и включали в разных комбинациях головную боль, общее недомогание, тошноту, кровотечения из носа, дёсен и ранок от змеиных зубов, появление кровоподтёков в месте укуса и других частях тела (возникающих спонтанно или от незначительных ушибов) присутствие крови в моче и кале, рвоту, иногда кровавую. Медицинские обследования во всех случаях выявляли у укушенных тяжёлое нарушение свёртываемости крови, сопровождавшееся полной дефибринацией (т.е. в крови вообще не определялся фибриноген), увеличением концентрации продуктов распада фибрина/фибриногена и истощением ряда факторов свёртывания, в частности V и VIII. Кроме того в одном отчёте упоминалось про фрагментацию эритроцитов. Стоит сказать, что в одном случае пострадавшему мужчине из Нидерландов [4] лечения как такового не потребовалось. В связи с хорошим самочувствием и постепенным улучшением параметров коагуляции в течение 24 часов после обращения в больницу, он лишь находился под наблюдением и был выписан через 10 дней. Показатели коагуляционного гемостаза у него вернулись в норму сами по себе. Остальным укушенным проводилась кровезаместительная терапия, т.е. переливание крови и её компонентов. В конечном итоге никто из пострадавших не только не помер, но и не стал инвалидом, во всех случаях свёртываемость крови нормализовалась в течение 2-6 недель.
Описываемые инциденты в своё время вызвали …ну не то чтобы панику, но заметную озабоченность у некоторых террариумистов и медиков, поскольку субминиатусы ещё лет 30-40 назад ввозились в Европу и США сотнями, если не тысячами и свободно продавались в зоомагазинах [7]. Тогда ещё никто не знал, что эти змеи ядовиты. Впоследствии кустарниковых ужей запретили продавать в зоомагазинах, однако они периодически встречались в продаже, поскольку дилеры не всегда могли отличить их от других азиатских натрицин (например, от Amphiesma stolatum) которые и правда безвредны. Справедливости ради стоит заметить, что, не смотря на широкое распространение кустарниковых ужей на рынке экзотических животных в то время, количество серьёзных укусов от них можно пересчитать по пальцам одной руки. Почему так получилось? Ну, несмотря на свою ядовитость, кустарниковые ужи всё же не так опасны, как какие-нибудь гадюки или кобры. Их не так просто спровоцировать на укус, да и из-за несовершенства ядовитого аппарата, они редко наносят эффективные укусы. К тому же большинство ввозимых в Европу и США змей были выловлены в природе и, следовательно, не были свободны от паразитов и прочих болячек. Подозреваю, многие из них вообще не доживали до того, как попадут в руки к своим будущим владельцам, а когда попадали – вряд ли жили очень долго.
Что до родины субминиатусов, то тут под раздачу попадали как киперы, так и люди, непричастные к домашнему змееводству. Так, есть несколько довольно подробных медицинских отчётов об укуса кустарниковых ужей в Сингапуре [8], Таиланде [9] и Индонезии [10]. В первых двух случаях досталось очередным киперам, опять же не знавшим о ядовитости субминиатусов, во втором – видимо, какому-то случайному жителю Джакарты. В указанной статье [10] не приводится подробностей, но судя по всему 59-летний "герпеНтолог" решил изловить змею где-то на заднем дворе своего дома, вероятно, чтобы с ней пофотаться…ну, оно того стоило)) Медикам хотя бы не пришлось долго гадать, что за хрень его покусала.
В дополнение к приведённым отчётам, краткие упоминания о тёмных делах кустарниковых ужей содержатся в некоторых статьях, посвященных анализу змеиных укусов во Вьетнаме [11], Китае [12], Таиланде [13]. Опять же описываемая картина отравлений в перечисленных работах (там, где такая информация приводится [8, 9, 10, 12]) была аналогична таковой, наблюдавшейся у покусанных субминиатусами европейских и американского террариумистов.
Также если верить данному посту (https://www.thailandsnakes.com/venomous/rear-fanged/snake-bite-red-necked-keelback-rhabdophis-subminiatus/), от зубов кустарниковых ужей не так давно пострадали юные киперы из Таиланда (упоминается о двух поциках девяти и двенадцати лет, не то содержавших этих змей дома, не то просто поймавших их под ближайшим деревом). Там же в комментариях говорится ещё о двух укушенных данными змеями (мужик из Индонезии и 10-летний пацан из Вьетнама), но обстоятельства не уточняются, хотя индонезиец кратко отписался о своём опыте. С его слов симптомы после укуса начали проявляться спустя сутки, он покрылся синяками, а кровь потекла из всех щелей. Курс лечения он подробно не описывал, но упоминал про неоднократные переливания крови, плазмы и тромбоцитов.
Как мы видим, за последние 40 лет набирается не так уж и много покусанных субминиатусами людей, половина из которых – киперы, не знавшие о том, кого содержат. Стоит сказать, что если покопаться на различных террариумистических и окологерпетологических форумах, можно найти ещё несколько упоминаний об укусах субминиатусами жителей стран Юго-Восточной Азии, а так же посещавших эти страны туристов. В научной литературе информации о большинстве таких инцидентов нет, возможно, это вообще лишь фэйки. В любом случае, кажется весьма вероятным, что кустарниковые ужи кусают людей гораздо чаще, чем принято считать, тем более внятной статистики по укусам данного вида как таковой нет. Скорее всего, из-за сравнительно низкого уровня развития медицины и науки, недостатка специалистов, а также не самого лучшего мониторинга змеиных укусов в странах Ю-В Азии, известно о таких случаях становится далеко не всегда.
Яд кустарникового ужа: из чего состоит и как работает
Появление отчётов об укусах субминиатусов в научной литературе побудило учёных заняться изучением их яда, не особо активно, конечно, но тем не менее. Стоит сказать, что свежих статей по этой теме я не нашёл, то что есть написано в 70х-90х годах [5, 14-19], причём местами имеющаяся информация до безобразия противоречива.
Итак, однозначно ясно, что основными действующими компонентами яда кустарникового ужа являются прокоагулянты (вещества, вызывающие свёртывание крови), при этом in vitro он не обладает тромбиноподобной и фибринолитической активностью (т.е. не действует непосредственно на фибриноген, а также не способен разрушать фибрин). Также в яде умеренно активна фосфолипаза А2, по-видимому, способствующая разрушению эритроцитов. Что касается механизма, благодаря которому яд субминиатуса запускает каскад свёртывающей системы крови, то тут данные противоречивы. Одни исследования показывают, что он напрямую активирует протромбин, другие – фактор X, который является компонентом протромбинового активатора крови, третьи – и то, и другое. Так или иначе, действие яда основано на прямой и/или опосредованный через фактор X активации протромбина, который затем переходит в тромбин. Тромбин в свою очередь гидролизует растворённый в крови фибриноген, в результате чего образуются мономеры фибрина, которые далее полимеризуются в нерастворимый фибрин, представляющий собой основу тромба. В результате описанного взаимодействия в кровяном русле начинает свёртываться кровь …эм, нет, это не означает, что она встаёт колом по всей сердечно-сосудистой системе. Вместо этого в сосудах по всему организму образуются небольшие кровяные сгустки, при этом расходуется фибриноген и другие компоненты, необходимые для их создания. Думаю не нужно объяснять, что процесс этот для организма не очень полезен, так что последний защищается посредством активации фермента плазмина, разрушающего тромбы (т.е. происходит активация фибринолитической системы). Таким образом, факторы свёртывания расходуются до тех пор, пока их практически не остаётся (в данном случае это относится прежде всего к фибриногену); образовавшийся фибрин, а заодно и оставшийся в крови фибриноген, нещадно изничтожаются плазмином, из-за чего в кровь высвобождаются их фрагменты – так называемые продуктами деградации фибрина и фибриногена, действующие как антикоагулянты. В конечном итоге в крови образуется нехватка компонентов, необходимых для процесса свёртывания, плюс к этому накапливаются вещества ему препятствующие. Что дальше? А дальше полная невёртываемость крови, именно в этот период и проявляются основные симптомы отравления в виде кровотечений из носа, дёсен, половых органов и вообще откуда придётся, спонтанного появления петехий, синяков и гематом в коже и внутренних органах, гематурии и всего в таком духе. Подобное состояние в умных медицинских книжках принято называть ДВС-синдромом, или коагулопатией потребления. Рассказывать подробно об этом явлении я не буду, тем более, здесь в группе ниже по стене уже есть пост на эту тему (https://vk.com/snakesvenom?w=wall-155409022_328), ну или можете обратиться к гуглу.
И всё же, одну особенность ДВС-синдрома, вызванного укусами кустарниковых ужей, назвать стоит. Дело в том, что в их случае развитие коагулопатии потребления сопровождается преобладанием фибринолитических процессов, что отчасти даже хорошо… ну если, конечно, искать плюсы в такой ситуации, так-то она пипец хреновая. В общем, из-за перекоса в сторону фибринолиза, тромбы, образующиеся при попадании в кровь яда субминиатуса, быстро разрушаются, поэтому практически не происходит тромбоза микрососудов во внутренних органах, из-за которого тем самым органам (в первую очередь почкам) может быстро наступить каюк. Так что главной проблемой при укусах кустарниковых ужей являются кровотечения, тогда как внутренности, по крайней мере, на первых порах страдают не так сильно. Эта особенность обеспечивает довольно широкое терапевтическое окно для укушенных субминиатусами. Другими словами, шансы на благоприятный исход с минимальными последствиями для здоровья остаются относительно высокими даже при сильно запаздывающем лечении (разумеется, если это лечение потом будет адекватным, а ещё если пострадавший раньше времени не истечёт кровью или не помрёт от кровоизлияния в какой-нибудь жизненно важный орган). Почему так получается доподлинно неизвестно. Возможно, при коагуляции, вызванной воздействием яда субминиатуса на кровь, возникают какие-то аномалии в процессах активации тромбоцитов или работе фактора Лаки-Лоранда (такой фермент, который стабилизирует фибрин), а потому тромбы образуются "неполноценными", соответственно, и разрушаются они быстро. Кроме того, сам яд гипотетически может усиливать фибринолиз, хотя это и кажется маловероятным, поскольку фибринолитической активности in vitro он не проявляет.
Немного о лечении, здесь всё далеко не так радужно. Хотя укусы субминиатусов весьма опасны, никто до сих пор так и не сподобился сделать сыворотку против их яда. Связано это в первую очередь с редкостью их укусов: налаживать производство противоядия при одном-двух укусах, случающихся раз в десятилетие в какой-нибудь отдельно взятой стране типа Таиланда или Вьетнама, дорого и элементарно невыгодно, потому его и не делают. По всей видимости, против яда кустарникового ужа должна работать сыворотка Anti-Yamakagashi, которая выпускается в Японии и предназначена для лечения укусов тигровых ужей. Но вот беда, людей от интоксикаций ядом субминиатуса с её помощью ещё не лечили, а потому не факт, что она и правда поможет. Да и потом, получить это противоядие из Японии в случае чего быстро не получится (если это вообще удастся), а потому рассчитывать на него не приходится. Так что вынуждены врачи лечить укусы кустарниковых ужей чем придётся. А "чем придётся" обычно включает уже упомянутую кровезаместительную терапию и, если почки уже не почки, диализ. В отдельных случаях применяют те противоядия, что имеются под рукой, правда и результаты такого лечения неоднозначны. Например, одному мужику из Таиланда сначала вводили противоядие от яда малайского щитомордника (Calloselasma rhodostoma), но оно чего-то не помогло, тогда через несколько дней уже в другой больнице ему вкатили сыворотку от яда белогубой куфии (Trimeresurus albolabris) и опять же особого эффекта не было. Хотя пациент и пошёл на поправку в течение следующей недели, вряд ли это как-то связано с действием сыворотки [9]. С другой стороны, описан успешный опыт лечения укуса субминиатуса инденезийской трёхвалентной сывороткой Biosave®, рассчитанной на нейтрализацию ядов яванской плюющейся кобры (Naja sputatrix), полосатого крайта (Bungarus fasciatus) и малайского щитомордника (Calloselasma rhodostoma) [10]. Пострадавшему вводили сыворотку три дня подряд (по 2 ампулы на 7-й, 8-й и 9-й день после укуса), что сопровождалось заметным улучшением параметров гемостаза, так что к моменту выписки пациента на 13 день, они были уже почти нормальными.
Ну а теперь самый интересный вопрос, какова сила яда кустарникового ужа? Тут всё не так просто, в настоящее время проведено несколько опытов на мышах по определению его полулетальной дозы (LD50; внутривенно) и результаты этих экспериментов дали довольно большой разброс. Собственно, вот полученные цифры: 0.125 мг/кг [17], 0.13 мг/кг [19], 1.29 мг/кг [14], 6.5 мг/кг [15], 7.53 мг/кг [18]. Если ориентироваться на крайние значения, то показатели LD50 равные 0.125-0.13 мг/кг примерно соответствует таковым ядов голубого и многополосого крайтов (на секундочку, одних из самых ядовитых среди змей Юго-Восточной Азии, да и среди змей вообще), а значения 6.5-7.53 мг/кг сопоставимы, скажем, с показателями убойности ядов многих щитомордников и некоторых гремучих змей. На мой взгляд, похожие на правду значения LD50 для яда субминиатуса должны находится в пределах 0.125-1.29 мг/кг, что объясняет сильные интоксикации у людей при попадании в организм малых его доз (из-за особенностей строения и функционирования ядовитого аппарата у кустарниковых ужей, они физически не могут ввести большое количество яда в тело жертвы. Дай бог, если при укусе такой змеи в рану попадают жалкие 1-2 мг). К слову показатели LD50 яда тигрового ужа, который приходится кустарниковому близким родственником, при внутривенном введении мышам также демонстрируют низкие значения порядка 0.265 мг/кг [20].
Откуда же тогда взялся такой разброс? На самом деле в нём нет ничего удивительного, при определении LD50 всегда возникают значительные погрешности. Расчёт показателей LD50 довольно муторный и даже небольшие различия в условиях проведения экспериментов порой приводят к сильно расходящимся результатам. Несмотря на то, что методика расчёта LD50 стандартизирована, на конечный результат влияет много трудно учитываемых факторов, скажем, способ взятия яда, его качество, происхождение и генетика подопытных животных (включая и змей, у которых берётся яд, и мышей, которым он вводится), а также другие их характеристики, например пол, возраст, здоровье, диета и т.д. и т.п. Также не стоит сбрасывать со счетов пряморукость самих экспериментаторов. Вообще, можно долго рассуждать о сильных и слабых сторонах этой методики (возможно, когда-нибудь дойдут руки написать об этом отдельно), но не будем отходить от темы. Основной вывод, который мы можем почерпнуть из представленных результатов, состоит в том, что кустарниковые ужи действительно весьма ядовиты и по токсичности яда вполне сопоставимы с наиболее ядовитыми среди змей, вроде крайтов, кобр, мамб, эф и им подобных.
Говоря о кустарниковых ужах, нельзя не вспомнить, что эти змеи, как и большинство их ближайших родственников, помимо стандартных для ужеобразных ядовитых желёз Дювернуа имеют ещё и так называемые нухальные железы. Последние представлены небольшими органами, напоминающими встроенные в кожу округлые пузырьки, располагающиеся на спинной стороне шеи в виде вытянутой вдоль позвоночника парной цепочки. Внутри этих пузырьков находятся заполненные жидкостью клетки, в составе секрета которых присутствуют буфадиенолиды – стероидные токсины, получаемые змеями из поедаемых ими ядовитых жаб. Нухальные органы выполняют функцию пассивной защиты и направлены исключительно против хищников, пытающихся сожрать несчастную змею. С точки зрения потенциальной опасности для человека они не имеют существенного значения, если только вы не станете ловить кустарниковых ужей и облизывать им затылки. В данной статье я не буду вдаваться в подробности, касающиеся строения и функционирования нухальных желёз, поскольку пост на данную тему в группе уже есть (https://vk.com/snakesvenom?w=wall-155409022_373). Так что всем интересующимся – приятного чтения;)
Литература
- Hifumi T., Sakai A., Yamamoto A., Murakawa M., Ato M., Shibayama K., Kato H., Koido Y., Inoue J., Abe Y., Kawakita K., Hagiike M., Ginnaga A., Kuroda Y. 2014. Effect of antivenom therapy of Rhabdophis tigrinus (Yamakagashi snake) bites // Journal of Intensive Care. 2: 44.
2. Mather H.M., Mayne S., McMonagle T.M. 1978. Severe envenomation from «harmless» pet snake // British Medical Journal. 6123: 1324-1325.
3. Cable D., McGehee W., Wingert W.A., Russell F.E. 1984. Prolonged defibrination after a bite from a 'nonvenomous' snake // JAMA. 251(7): 925-926.
4. Smeets R.E., Melman P.G., Hoffmann J.J., Mulder A.W. 1991. Severe coagulopathy after a bite from a 'harmless' snake (Rhabdophis subminiatus) // J. Intern. Med. 230(4): 351-354.
5. Zotz R.B., Mebs D., Hirche H., Paar D. 1991. Hemostatic changes due to the venom gland extract of the red-necked keelback snake (Rhabdophis subminiatus) // Toxicon. 29(12):1501-1508.
6. Mebs D., Parr D., Graben N., Hassel U. 1987. Severe envenomation after a bite from Rhabdophis subminiatus. Toxicon. 25:372.
7. Weinstein S., Warrell D., White J., Keyler D. 2011. Venomous Bites from Non-Venomous Snakes: A Critical Analysis of Risk and Management of "Colubrid" Snake Bites // Elsevier Insights. 1-336.
8. Seow E., Kuperan P., Goh S.K., Gopalakrishnakone P. 2000. Morbidity after a bite from a 'non-venomous' pet snake // Singapore Medical Journal. 41(1): 34-35.
9. ราม กิจจารักษ์; สุพพัฒน์ ภักษา; ธีรพล สุขมาก; ปราณี สุจริตจันทร์; สุชัย สุเทพารักษ์. 1998. งูลายสาบคอแดงกัด. จุฬาอายุรศาสตร์, 11(6), 268-272. (Статья на тайском. Для тех, кто не настолько извращенец, чтобы искать оригинал, а потом заморачиваться с переводом, смотрите подробности по описываемому случаю в работе [7], там где ссылаются на (Kijjirak R. et al., 1998)).
10. Nelwan E.J., Adiwinata R., Handayani S., Rinaldi I. 2016. Severe coagulopathy and transient hypertension following a Rhabdophis subminiatus bite: a case report // A Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 49(4): 520-522.
11. Blessmann J., Nguyen T.P.N., Bui T.P.A., Krumkamp R., Vo V.T., Nguyen H.L. 2018. Incidence of snakebites in 3 different geographic regions in Thua Thien Hue province, central Vietnam: Green pit vipers and cobras cause the majority of bites // Toxicon. 156: 61-65.
12. Li Q.B., Huang G.W., Kinjoh K., Nakamura M., Kosugi T. 2001. Hematological studies on DIC-like findings observed in patients with snakebite in south China // Toxicon. 39(7): 943-948.
13. Viravan C., Looareesuwan S., Kosakarn W., Wuthiekanun V., McCarthy C.J., Stimson A.F., Bunnag D., Harinasuta T., Warrell D.A. 1992. A national hospital-based survey of snakes responsible for bites in Thailand. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 86(1):100-106.
14. Ferlan I., Ferlan A., King T., Russell F.E. 1983. Preliminary studies on the venom of the colubrid snake Rhabdophis subminiatus (red-necked keel-back). Toxicon. 21: 570-574.
15. Iddon D., Theakston R.D.G. 1986. Biological properties of the venom of the red-necked keel-back snake (Rhabdophis subminiatus). Ann Trop Med Parasitol. 80: 339-344
16. Hoffmann J.J., Vijgen M., Smeets R.E., Melman P.G. 1992. Haemostatic effects in vivo after snakebite by the red-necked keelback (Rhabdophis subminiatus). Blood Coagul Fibrinolysis. 3(4): 461-464.
17. Sakai A., Honma M., Sawai Y. 1984. The toxicity of venoms extracted from Duvernoy’s glands of certain Asian colubrid snakes. Snake. 16: 16-20.
18. Theakston R.D., Reid H.A. 1983. Development of simple standard assay procedures for the characterization of snake venom. Bull World Health Organ. 61(6): 949-956.
19. Theakston R.D., Reid H.A., Romer J.D. 1979. Biological properties of the red-necked keel-back snake (Rhabdophis subminiatus). Toxicon. 17: 190.
20. Sakai A., Honma M., Sawai Y. 1983. Studies on the pathogenesis of envenomation of the Japanese colubrid snake yamakagashi Rhabdophis tigrinus tigrinus (Boie). 1. Study on the toxicity of the venom // The Snake. 15: 7-13.