Наследственные опухолевые синдромы
Когда впервые слышишь словосочетание “опухолевый синдром”, да еще и “наследственный”, невольно содрогаешься. Ситуация явно жуткая. Но давайте смотреть врагу в лицо: может быть, не так и страшен черт, как его малюют. Начнем с самого начала и попробуем разобраться в природе этого явления.
- Что такое наследственный опухолевый синдром (НОС)?
Это спектр заболеваний, в основе которых лежит передача из поколения в поколение предрасположенности к какому-либо типу рака. Сейчас известно и хорошо описано большое количество НОС, многие из которых вызываются патогенными мутациями множества разных генов. Несмотря на то, что НОС лежат в основе только 5-10% злокачественных новообразований, очень важно находить таких пациентов: они нуждаются в специальной помощи и длительном наблюдении, а их родственники в обследовании и информационной поддержке.
Определение НОС невольно наталкивает на правильный вывод о том, что это генетическое заболевание. Поэтому, чтобы лучше понять его суть, придется немного достать из чертогов памяти базовые знания по генетике.
- Основные понятия (читать при необходимости)
Ген - это основная единица наследственности, состоящая из последовательности ДНК, кодирующей специфический белок. У каждого гена есть несколько вариантов его последовательности - аллелей, возникающих из-за изменения его структуры - мутаций.
Каждый ген располагается в определенном локусе (месте) хромосомы. В соматических клетках каждая хромосома представлена в двойном экземпляре: одна получена от мамы, другая от папы. Соответственно, ребенок получает две вариации гена (аллеля) от своих родителей. Если ему передался один аллель с мутацией, а другой здоровый, такая мутация будет называться гетерозиготной. Если оба аллеля имеют одинаковую мутацию - гомозиготной. Если два аллеля имеют разные мутации - компаунд-гетерозиготной. Обычно компаунд-гетерозиготные мутации приводят к более легким формам по сравнению с гомозиготными вариантами.
Пенетрантность мутации - это вероятность того, что определенная мутация приведет к болезни. Так, если пенетрантность мутации составляет 95%, то у 95 человек из 100 возникнет заболевание, в то время как у 5 - нет.
- Механизм развития наследственных опухолевых синдромов
Подавляющее большинство НОС связано с мутациями в генах-супрессорах опухолей, или антионкогенах. Их продукты - это белки, которые выполняют в клетке функции надзорщиков-ремонтников: они тормозят избыточную пролиферацию, останавливают клеточный цикл для ремонта поломанной ДНК, собственно участвуют в этом ремонте, а при при необратимости повреждений запускают гибель клетки (апоптоз).
Однако единичная мутация ДНК в генах-супрессорах опухолей не приводит к неизбежной малигнизации. С чем это связано? В соматических клетках организма содержится по два аллеля каждого гена. Пока работает правильно хотя бы один аллель гена, с функцией белка может и ничего не произойти. Но если выпадает в результате мутации второй аллель, жди беды: клетки неизбежно начнут размножаться, а дальше вы уже все и так знаете. Это лежит в основе так называемой “гипотезы двойного удара”.
Теперь давайте подумаем, насколько вероятно, что за жизнь человека произойдут и останутся незамеченными повреждения в обоих аллелях гена в одной и той же клетке с учетом того, что мутации - это довольно случайный процесс? Будем честны, этот риск не так высок, а если и реализуется, то ближе к старости человека.
Тут нужно вспомнить о том, что мутации бывают соматические и зародышевые. Соматические мутации возникают в части клеток многоклеточного организма, в то время как зародышевые мутации есть уже в яйцеклетке/сперматозоиде и передаются всем клеткам организма.
Если такая зародышевая мутация произойдет в гене-супрессоре опухоли и будет присутствовать во всех клетках организма, то достаточно единичного события - поломки или утери второго аллеля гена, чтобы запустить канцерогенез.
- Признаки наследственных опухолевых синдромов
В итоге, наблюдаются следующие признаки:
1) Необыкновенно ранние случаи рака: на десятилетия раньше, чем при спорадических опухолях. Они могут быть даже у детей, как при ретинобластоме.
2) Возникновение первично-множественных опухолей. Для многих НОС характерен целый спектр новообразований. В парных органах есть тенденция к билатеральному поражению (как при раке молочной железы): рост может быть синхронный (с разницей менее 6 месяцев), так и метахронный (более 6 месяцев).
3) Отягощенный семейный анамнез. Чаще всего у пациентов с НОС страдали от таких же или синдром-ассоциированных опухолей их родственники. НОС - это редкий пример генетического заболевания, когда шансы дожить до детородного возраста довольно велики и при этом не повреждается фертильность, поэтому мутации чаще всего не элиминируются и передаются потомкам.
4) В подавляющем большинстве доминантный тип наследования. Этот факт сложен для понимания, ведь мы говорили про то, что нужно повреждение обоих аллелей для проявления заболевания, что подходит под рецессивный тип наследования. Но мы говорили про клеточный уровень, а сейчас мы говорим про весь организм в целом: наличие мутации с большой вероятностью приведет к заболеванию.
В редких случаях может быть наследственная инактивация обоих аллелей гена опухолевого супрессора, что приводит к более тяжелым и еще более ранним формам болезни, например, синдром CMMR-D (Constitutional Mismatch Repair Deficiency). По сравнению с синдромом Линча, при котором мутации в генах MMR приводят к возникновению рака на 5-6 десятке жизни, при синдроме CMMR-D гомозиготные и компаунд-гетерозиготные мутации MMR приводят к возникновению опухолей на 1 десятке жизни. Часто у таких детей есть семейный анамнез синдрома Линча и с маминой, и с папиной стороны.
- Когда стоит заподозрить наследственный опухолевый синдром?
1) Много случаев одной локализации рака в семье (особенно, если это редкая опухоль). Наибольший повод задуматься - это наличие опухоли о родственников 1-2 линии, потому что они ближе всего находятся к пациенту генетически. А если опухоль редкая, то должен насторожить и один случай.
При этом нельзя забывать про то, что в семье общими могут быть не только мутации, но и вредные привычки или условия проживания. Так, например, если в семье много активных, а зачастую и пассивных курильщиков, то несколько случаев рака легкого в семье вряд ли связано с наследственным синдромом.
2) Более ранний возраст возникновения по сравнению со средним в популяции. Это имеет большое значение! Если у брата, отца и деда был обнаружен рак простаты, при этом им за 70 лет, вероятнее всего это старость, а не наследственный опухолевый синдром.
3) Первично-множественная форма (например, одновременно рак молочной железы и рак яичника), а также поражение обеих частей парного органа (например, оба глаза или обе почки)
5) Возникновение детских опухолей у братьев и сестер
6) Возникновение опухоли, не характерной для данного пола (например, рак грудной железы у мужчин)
О том, какие бывают наследственные опухолевые синдромы, как их распознать и как с ними бороться, вы можете узнать завтра, подключившись на заседание :) Всех ждем!