ЗОЛОТО ОСТАЕТСЯ ЗА ПЛАТИНОЙ. РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Несмотря на появление новых вариантов терапии, химиотерапия с применением Цисплатина остается золотым стандартом для пациентов с РМП. О показаниях и критериях переносимости золотого стандарта – в экспертном мнении специалистов РООУ.
Рак мочевого пузыря занимает 12-е место среди всех злокачественных новообразований в мире. Согласно данным GLOBOCAN, в 2020 г. зарегистрировано 573 000 новых случаев и 213 000 смертей от рака мочевого пузыря. Частота встречаемости у мужчин в четыре раза выше, чем у женщин. Стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости и смертности составляет 9,5 и 3,3 соответственно на 100 000 населения у мужчин. В Российской Федерации, согласно данным за 2019 г., удельный вес впервые выявленного рака мочевого пузыря в I-II стадии составляет 78 %, в III стадии – 11 %, в IV стадии – 9,6 %, что сопоставимо с данными мировой статистики.
В настоящее время химиотерапия при РМП широко применяется у пациентов без отдаленных метастазов в неоадъювантном и адъювантном режимах, а также как самостоятельный вариант лечения у больных с отдаленными метастазами. Применение химиотерапии при данной нозологии ведет отсчет с середины 1980-х годов, и, опираясь на накопленный мировой опыт, можно с уверенностью судить о ее эффективности. Так, даже в эру таргетной и иммунной терапии химиотерапия не теряет своей актуальности и показана большому числу пациентов на разных этапах лечения миРМП.
Актуальной проблемой применения цисплатинсодержащей химиотерапии является химиорезистентность опухоли. Отсутствие эффекта от использования препаратов платины может достигать 50%. В настоящее время ведутся исследования, нацеленные на изучение молекулярно-генетической структуры опухоли, которые позволят определить предиктивные параметры ответа на цисплатин. Исследователи выделили несколько подтипов рака мочевого пузыря, основанных на мутационном и экспрессионном спектре опухоли. Так, например, отмечается, что люминально-папиллярный тип опухоли, который характеризуется наименее агрессивным течением, имеет высокую резистентность к платиносодержащей химиотерапии, в то время как люминально-инфильтративный и базальный варианты характеризовались более агрессивным течением, но среди этих опухолей частота объективных ответов была выше. На данный момент имеющиеся данные о молекулярно-генетической структуре РМП не позволяют применять их в клинической практике. Дальнейшее исследование данной проблемы может позволить предсказать эффективность химиотерапии и подбирать наиболее оптимальный вариант лечения для каждого пациента.
В большинстве случаев режимы химиотерапии, которые на данный момент рекомендованы для использования в клинической практике, являются цисплатинсодержащими. Однако возможность получить этот вариант лечения имеют не более 50% пациентов. Согласно статистическим данным, приведенным Sonpavde G. с соавторы в 2014 году, только 20,5% больных получили терапию на основе Цисплатина и 26,1% на основе Карбоплатина. Наиболее часто противопоказанием к применению Цисплатина является почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин/м2), а рекомендуемая альтернативная терапия с заменой Цисплатина на Карбоплатин имеет низкую эффективность. В связи с этим было проведено несколько исследований, в которых пациентам с клиренсом креатинина в диапазоне 35-60 мл/мин/м2 Цисплатин применялся в редуцированной дозе за 2 введения. Согласно полученным результатам, эффективность редуцированной терапии была сопоставима со стандартной. Таким образом, у части пациентов, имеющих противопоказания со стороны выделительной функции почек для проведения стандартной химиотерапии, возможно проведение редуцированной цисплатинсодержащей химиотерапии без потери эффективности. В настоящее время разработаны и на большой популяции больных мышечно-инвазивным РМП валидированы критерии Гальского (Galsky), характеризующие возможность проведения химиотерапии на основе Цисплатина у больных мышечно-инвазивным РМП (рисунок 1).
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) – Восточная кооперативная онкологическая группа;
CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) – Общие терминологические критерии для нежелательных явлений;
NYHA (New York Heart Association Functional Classification) – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.
Наиболее часто для лечения больных метастатическим или нерезектабельным уротелиальным раком применяют следующие режимы химиотерапии: Цисплатин + Гемцитабин (GC), Цисплатин + Метотрексат + Винбластин + Доксорубицин (MVAC), а также высокодоздный HD-MVAC. В рандомизированном мультинациональном мультицентровом исследовании III фазы (Von der Maase с соавторами) сравнили эффективность режимов GC и MVAC у больных с метастатическим РМП. Показатели общей выживаемости, общего ответа и время до прогрессирования значительно не различались между группами, однако применение MVAC было ассоциировано с большим количеством осложнений (нейтропения, фебрильная нейтропения, сепсис на фоне нейтропении, мукоциты, алопеция), в связи с чем чаще в клинической практике применяется режим GC. Sternberg с соавторами провели рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность стандартной MVAC и высокодозной MVAC с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Частота полных ответов составила 21% и 9%, а 2-летняя выживаемость без прогрессирования 24,7% и 11,6% соответственно. Однако различий в общей выживаемости между двумя группами выявлено не было.
В рандомизированном исследовании III фазы EORTIC 30987 сравнивалась комбинация Паклитаксела + Цисплатина + Гемцитабина (PSG) и комбинация Гемцитабина + Цисплатина (GС) у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком без предшествующего лекарственного лечения. В исследование включено 626 пациентов, которых рандомизировали на 2 группы: 312 (PCG) и 314 (GС). Средний период наблюдения составил 4,6 года. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 15,8 в группе PCG и 12,7 месяцев в группе CG. Различий выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группах не отмечено. Общая частота ответов составила 55,5% на схеме PCG и 43,6% на GC. Терапия по схеме PCG сопровождалась большей частотой возникновения фебрильной нейтропении (13,2% против 4,3%). Таким образом, комбинация Паклитаксела + Цисплатина + Гемцитабина (PSG) не получила широкого применения, так как улучшение ОВ, ВБП не достигло статистически значимых значений.
Согласно данным метаанализа, представленного Yi Wang et all, включающего в себя анализ 10 различных схем химиотерапии, добавление Паклитаксела или Сорафениба в режим GC первой линии может улучшить выживаемость, но также ухудшить нежелательные явления.
Всем пациентам с гистологически подтвержденным мышечно-инвазивным РМП при отсутствии отдаленных метастазов при планировании хирургического лечения показано проведение неоадъювантной химиотерапии на основе Цисплатина. По данным литературы, неоадъювантная химиотерапия на основе Цисплатина обеспечивает улучшение ОВ на 5-8%. Применение комбинаций химиотерапии с Карбоплатином в неоадъювантном режиме не показало эффективности в отдаленных результатах, в связи с чем не рекомендовано у данной группы пациентов. Помимо увеличения ОВ неоадъювантная химиотерапия обеспечивает снижение частоты развития отдаленных метастазов. Наилучшие результаты достигаются у пациентов с объективным или полным ответом.
Таким образом, на сегодняшний день для первой линии терапии у больных метастатическим или местнораспространенным нерезектабельным уротелиальным раком химиотерапия с применением Цисплатина является золотым стандартом при отсутствии противопоказаний к ее проведению на основании критериев Galsky. Стандартным вариантом в настоящее время является использование схемы GC (Гемзар + Цисплатин) как одного из наиболее эффективных и при этом наименее токсичных из всех изученных вариантов.
Нюшко Кирилл Михайлович, д.м.н., профессор, онколог-уролог, член Правления РООУ, ведущий научный сотрудник отделения онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава РФ, г. Москва.
Соавторы: Сергиенко С.А., Алешин В.П., Алексеев Б.Я., Шевчук И.М., Калпинский А.С., Головащенко М.П.
Опубликовано: Российское общество онкоурологов, 10.02.2022.