ЗНАЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БИОМАРКЕРОВ ПЭТ В ОЦЕНКЕ ОТВЕТА НА ИММУНОХИМИОТЕРАПИЮ R-СНОР У БОЛЬНЫХ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ

Введение

В настоящее время очевидно, что стандартные критерии МПИ при неходжкинcких лимфомах отчасти являются косвенными, но не прямыми маркерами суммарной опухолевой нагрузки, имеющей важное значение для результатов терапии. Поэтому в последние годы активно изучают объемные биомаркеры ПЭТ с 18F-ФДГ – метаболический объем опухоли (metabolic tumor volume, MTV) и объем гликолиза опухоли (tumor lesion glycolysis, TLG). Результаты лечения наиболее распространенной в России и в мире диффузной В-крупноклеточной лимфомы до сих пор являются в целом недостаточно успешными из-за первичной химиорезистентности (5–15%) и значительного числа рецидивов – до 25–30%.

В ряде работ показано, что исходный MTV является значимым прогностическим ПЭТ-биомаркером у больных ДВКЛ, несмотря на вариабельность методических подходов; данные о роли TLG противоречивы. На предыдущем этапе нашего исследования показано, что средние уровни суммарного MTV (TMTV) и суммарного TLG (ТTLG) связаны с прогностическими группами МПИ и не одинаковы в разных зонах поражения; кроме того, выявлены сильные положительные связи между риском прогрессирования и исходными уровнями TMTV и ТTLG, но не со стандартизированным уровнем захвата (Standardized Uptake Value, SUVmax).

В задачи настоящего этапа исследования входили:

• Оценка взаимосвязи исходных значений SUVmax, TMTV и ТTLG с непосредственными результатами терапии больных ДВКЛ по схеме R-СНОР.
• Определение значения финальных объемных показателей при полной, частичной ремиссии или стабилизации заболевания.
• Установление взаимосвязи между показателями SUVmax, TMTV и ТTLG и критериями 5-балльной шкалы по Deauville.

Материал и методы

Проведен анализ непосредственных результатов лечения 46 первичных больных с иммуноморфологически подтвержденной ДВКЛ в возрасте 20–88 лет (средний возраст 53,2±2,4 года); старше 60 лет было 20 (43,5%) пациентов; мужчин – 21, женщин – 25. Стадию заболевания определяли на основании классификации, принятой в Ann Arbor в 1971 г. в модификации Costwold [13]. I стадия выявлена у 4, II – у 17, III – у 10, IV – у 15 больных; симптомы специфической интоксикации были у 25 (54,4%) пациентов. Экстранодальные поражения наблюдали у 30 (65,2%) пациентов.

Для оценки риска раннего прогрессирования заболевания использовали МПИ, факторы которого включают: возраст старше 60 лет, ECOG≥2, повышение уровня сывороточной лактатдегидрогеназы, III или IV стадии, более одной экстранодальной зоны поражения.

Согласно МПИ, при лимфомах существуют следующие категории риска:

• Низкий (0–1 фактор).
• Низкий промежуточный (2 фактора).
• Высокий промежуточный (3 фактора).
• Высокий (4–5 факторов).

В изученной нами группе низкий риск определен у 9 больных, низкий промежуточный – у 19, высокий промежуточный – у 10, высокий – у 8 больных. Учитывая немногочисленность этих групп, мы анализировали суммарно данные больных низкого и низкого промежуточного (условно низкого риска) и высокого промежуточного и высокого риска (условно высокого риска).

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний 2013–2018 гг., все больные получали курсы стандартной ИХТ в режиме R-СНОР-21 (4–8 циклов) в РНЦРХТ и других лечебных учреждениях Северо-Запада. При неполной ремиссии или стабилизации заболевания в дальнейшем больным осуществляли лучевую терапию обычным фракционированием до 30–36 Гр на остаточные очаги (только в РНЦРХТ). Непосредственные результаты терапии оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ и критериями Cheson. Больных с первичным прогрессированием и лимфомой ЦНС в исследование не включали.

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ проводили всем больным до лечения и после завершения первой линии ИХТ, а также после лучевой терапии. При этом оценивали в очага максимальное значение стандартизированного показателя захвата SUVmax и объемные ПЭТ-биомаркеры, к которым относятся MTV и TLG. MTV отражает объем метаболически активной опухоли в зоне интереса (в см3); объемы всех опухолевых очагов больного составляют тотальный метаболический объем опухоли TMTV. TLG, измеренный в г/мл х см3, отражает интенсивность включения ФДГ в пределах опухолевого очага. TLG всех очагов поражения пациента составляет суммарный тотальный объем гликолиза (total tumor lesion glycolysis, TTLG). При оценке конкретного региона вычисляли средние показатели указанных параметров. Методические аспекты измерения MTV и TLG нами опубликованы ранее. У всех больных по каждому очагу поражения определяли SUVmax, MTV и TLG и затем вычисляли среднее значение SUVmax, а также TMTV и TTLG для каждого пациента. После проведения лечения проводили ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ и определяли волюметрические показатели всех выявленных патологических очагов, а также проводили оценку по шкале Deauville. У ряда пациентов осуществляли повторные исследования по показаниям. Объемные ПЭТ-биомаркеры, полученные после ИХТ, сопоставляли с ответом больных на терапию и уровнем баллов по шкале Deauville.

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Для оценки прогностической значимости SUVmax, TMTV и TTLG использовали одномерный и многофакторный анализы. Рассчитывали объединенные коэффициенты отношения шансов (OR) для ответа на химиотерапию, а также 95% доверительные интервалы (ДИ). С целью изучения связи между частотой полных клинических ответов и показателями, представленными количественными данными, использовался параметрический метод – расчет коэффициентов корреляции Пирсона для цельночисленных параметров и непараметрический метод – расчет коэффициентов ранговой корреляции Спирмена для нецельночисленных параметров. Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик – IBM Corporation). Р<0,05 считалось статистически значимым.

Результаты исследования

Среднее исходное значение SUVmax в целом по группе составило 15,8±1,4; TMTV – 555 ± 34,4 см3; TTLG – 3558±284 г/мл х см3. Установлена выраженная прямая корреляционная зависимость между повышением риска раннего прогрессирования по критериям МПИ и уровнями исходных показателей TMTV (r=0,63; р<0,05) и TTLG (r=0,60; р<0,05). Такой связи SUVmax и риском раннего прогрессирования не выявлено (r=0,28; р>0,1). При оценке непосредственных результатов терапии ИХТ R-СНОР после ее завершения установлено, что в полную клинико-метаболическую ремиссию, сопровождавшуюся 1–3 баллами по шкале Deauville, нулевыми показателями SUVmax, TMTV и TTLG вошли 24 больных; в частичную – 18 пациентов; стабилизация заболевания достигнута у 4 больных.

Так как пациенты с частичной ремиссией и стабилизацией заболевания требовали в дальнейшем дополнительного лечения в виде лучевой терапии, мы сочли возможным объединить их в одну группу для анализа. Средние исходные уровни объемных ПЭТ- биомаркеров в зависимости от выраженности ответа на ИХТ R-СНОР представлены в таблице 1.

Из таблицы 1 следует, что средние исходные значения TMTV и TTLG (но не SUVmax) значительно (почти в 2 раза) выше у больных с последующим после ИХТ частичным ответом или стабилизацией заболевания, чем таковые же показатели до лечения у пациентов с полным ответом на первую линию терапии. После лучевой терапии у всех больных происходило снижение показателей биомаркеров ПЭТ.

Для проведения однофакторного анализа с помощью логарифмического рангового критерия исходные показатели ПЭТ-биомаркеров больных были разделены на две группы: группа I с исходной медианой TMTV>420 см3 или TTLG>3200 г/мл х см3; группа II с исходной медианой TMTV<420 см3 или TTLG<3200 г/мл х см3. По результатам однофакторного анализа разработана модель пропорциональных шансов (OR) (рис. 1).

Высокий исходный уровень TTLG был достоверно связан с худшим ответом на терапию R-CHOP (суммарный OR=3,43, 95% ДИ (1,89–4,53) p=0,03; пациенты с низкими значениями ТMTV на исходном уровне имели значительно более высокую частоту полных клинических ответов, чем пациенты с высокими значениями ТMTV (47,9% против 23,4%; р=0,0005).

Кроме того, высокий исходный уровень ТMTV был ассоциирован с худшим ответом независимо от МПИ (суммарный OR=2,87, 95% ДИ (1,52–6,18), p<0,001)). Значение показателя SUVmax опухоли не являлось независимым прогностическим фактором: суммарны OR=2,12, 95% ДИ (0,52 – 4,18; p>0,05).

После лечения высокие показатели снижения ΔSUVmax>70% соответствовали увеличению частоты полных клинических ответов по сравнению с таковыми при низком ΔSUVmax<70% (p=0,0001). Частота полных клинических ответов была высокой при комбинации исходного низкого ТMTV и высокого исходного среднего значения SUVmax (72,7%) и низкой для исходно высокого ТMTV и низкого среднего значения SUVmax (10,4%). Сочетание низкого ТMTV на исходном уровне и высокого среднего значения SUVmax было значимым и независимым прогностическим фактором для частоты полных клинических ремиссий (OR 2,63; 95% ДИ 1,94–4,42; p=0,0146) в многофакторном анализе. Пороговые показатели снижения параметров ΔТTLG>55% (ОR 1,08; 95% ДИ 1,04–1,12; р<0,001) и ΔТMTV>55% (ОR 1,76; 95% ДИ 1,04–2,12; р<0,001) были достоверно связаны с более высокой частотой полных клинических ответов по сравнению с таковыми ответами групп пациентов с низкой динамикой аналогичных показателей.

Объединение МПИ (как бинарной переменной; МПИ<3 (45,4%) против МПИ≥3 (54,6%)) со шкалой Deauville позволило получить двумерную регрессионную модель с более высоким значением коэффициента множественной корреляции, равным 0,812, по сравнению с одномерной моделью, использующей только шкалу Deauville (0,686) (рис. 2).

Комбинация показателей по шкале Deauville с ΔSUVmax (как бинарной переменной; ΔSUVmax≤70% (56,2%) против ΔSUVmax>70% (90,8%) позволяет получить двумерную регрессионную модель со значением коэффициента множественной корреляции, равным 0,785 (р<0,05).

Обсуждение

Принципиальная возможная польза оценки базовых MTV и TLG для предсказания уровня выживаемости у больных ДВКЛ сообщалась во многих исследованиях. В метаанализе авторов из Великобритании оценивали результаты 31 работы по ДВКЛ: в 5 из них сообщалось о прогностической роли исходного SUVmax, в 17 и 10 работах оценивалась роль MTV и TLG соответственно с различными прогностическими результатами. Однако на выживаемость больных ДВКЛ при многолетнем наблюдении могут влиять разные факторы; при этом очень важны непосредственные результаты ИХТ в виде достижения ремиссии, которая во многом определяет дальнейшую судьбу пациента.

На настоящем этапе исследования мы сделали акценты на динамике волюметрических показателей и их сочетаний в связи с непосредственными результатами лечения ИХТ R-СНОР (полная, частичная ремиссия, стабилизация), что важно для дальнейшей судьбы больного. Нами показано, что исходные уровни TMTV и TTLG связаны с непосредственными результатами ИХТ R-СНОР: в отношении SUVmax такой связи не выявлено. Однако динамика SUVmax после лечения имела значение, и снижение SUVmax>70% от исходного сопровождается увеличением частоты полных ремиссий. Нами впервые показано, что уменьшение показателей TMTV и TTLG после терапии >55% от исходного уровня также достоверно связано с более высокой частотой полных клинических ответов.

Впервые отмечена положительная прогностическая значимость сочетания низкого TMTV и высокого среднего значения SUVmax в достижении хороших результатов терапии. Кроме того, для последующей оценки результатов лечения оказалось важной комбинация МПИ (>3 или <3) со шкалой Deauville, с одной стороны, и уровня снижения SUVmax (>70% или <70%) после лечения со шкалой Deauville – с другой.

Таким образом, нами показано значение не только базовых показателей ПЭТ биомаркеров, но и, что еще важнее, их динамики и сочетания со шкалой Deauville в оценке непосредственных результатов терапии ИХТ R-СНОР у больных ДВКЛ. Преимущество полученных моделей в том, что они используют непрерывные данные ТMTV/ТTLG и позволяют прогнозировать ответ для отдельного пациента с применением двух показателей: выше и ниже медианы.

Использование дополнительных параметров повышает ценность шкалы Deauville. Указанные уравнения регрессии превосходят изменения пороговых значений шкалы Deauville для выявления пациентов с хорошим или недостаточно хорошим ответом. Полученные модели могут быть использованы для оценки вероятности получения полного ответа у пациентов ДВКЛ на терапию R-CHOP с использованием формулы регрессии.

Выводы

1. Высокие исходные уровни ТMTV и ТTLG у больных ДВКЛ (более 420 см3 и 3200 г/мл х см3 соответственно) были достоверно связаны с худшим непосредственным ответом на ИХТ R-CHOP (суммарный OR=3,43 и 2,87 соответственно, p<0,05), в то время как значение показателя SUVmax опухоли не являлся независимым прогностическим фактором.
2. Значительные показатели снижения ΔSUVmax (>70% от исходного) после первой линии терапии сопутствовали увеличению частоты полных клинических ремиссий по сравнению с таковыми при уменьшении SUVmax <70% от исходного.
3. Пороговые показатели снижения после ИХТ R-СНОР параметров ΔТTLG>55% (ОR 1,08; 95% ДИ 1,04–1,12; р<0,001) и ΔТMTV>55% от исходного уровня (ОR 1,76; 95% ДИ 1,04–2,12; р<0,001) были достоверно связаны с более высокой частотой полных клинических ответов по сравнению с таковыми ответами у групп больных с низкой динамикой аналогичных показателей.
4. Частота полных клинических ответов после ИХТ R-СНОР была высокой (72,7%) при комбинации исходно низкого ТMTV и высокого среднего значения SUVmax и значительно более низкой (10,4%) у больных с высоким ТMTV на исходном уровне и низким средним значением SUVmax. В многофакторном анализе сочетание исходно низкого значения ТMTV и высокого среднего значения SUVmax являлось независимым прогностическим фактором для частоты полных ремиссий (OR 2,63; 95% ДИ 1,94–4,42; p=0,015).
5. Сочетание категорий риска МПИ как бинарной переменной (<3 против ≥3) со шкалой Deauville позволяет получить двумерную регрессионную модель с более высоким коэффициентом множественной корреляции (r=0,812) по сравнению с одномерной моделью, использующей только шкалу Deauville (r=0,686, р<0,05).
6. При комбинации уровня снижения SUVmax после ИХТ R-СНОР (ΔSUVmax как бинарной переменной (<70% против ≥70%) со шкалой Deauville получена двумерная регрессионная модель со значением коэффициента множественной корреляции, равным 0,785 (р<0,05).

Ю.Н. Виноградова, М.С. Тлостанова, А.А. Иванова, М.И. Зелянина, Н.В. Ильин, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика А.М. Гранова» Минздрава РФ.