ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНООНКОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Возможности иммуноонкологической терапии местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря в 2022 году
Безнадежность лечения пациентов с распространенными формами РМП уже поставлена под сомнение. Детализированный разбор прежних и настоящих возможностей лечения – в специальном обзоре.
Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 10 место в структуре общей онкологической заболеваемости и 7-е место среди самых распространенных опухолей у мужчин (9-е и 6-е место в РФ соответственно). Число новых зарегистрированных случаев РМП в РФ в 2020 г. составило 17962 случаев, что составляет около 3% среди всех диагностированных злокачественных новообразований, в то время как смертность от данной патологии зафиксирована на уровне 1,98%.
Необходимо отметить, что РМП является одним из самых агрессивных злокачественных новообразований во всем мире.
На местнораспространенный и метастатический РМП приходится от 5% до 10% всех диагностированных опухолей, что напрямую коррелирует с худшим прогнозом показателей общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ).
Терапия первой линии метастатического РМП (мРМП) основывается на комбинациях платиносодержащих химиотерапевтических агентов, в первую очередь Цисплатина, в качестве первоначального выбора, обеспечивающих медиану ОВ 13,8 мес., и до сих пор является «золотым стандартом» первой линии в лечении пациентов с уротелиальным раком.
Однако, согласно эпидемиологическим данным мировой популяции больных, около 50% имеют противопоказания к назначению Цисплатина (критерии Гальского): ECOG статус ≥2, СКФ <60 мл/мин., нарушение слуха >2 степени, периферическая полинейропатия >2 степени или сердечная недостаточность III класса по критериям NYHA. В реальной практике этот показатель еще ниже: около 20% получат терапию цисплатином.
Для данной категории больных доступным является режим химиотерапии (ХТ) с включением Карбоплатина и Гемцитабина, демонстрирующий медиану ОВ в пределах 9 мес.
Частота объективного ответа на платиносодержащую ХТ остается достаточно высокой и составляет 40-50%, а контроля над заболеванием удается достичь в 65-75% случаев. К сожалению, длительность ответа на ХТ с включением препаратов платины остается достаточно низкой (6-8 месяцев). Исследование иммуноонкологических препаратов (группа ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ)) стало новой эффективной опцией лечения таких пациентов.
Белок PD-1 является рецептором на поверхности Т-клеток и способен связываться со своими лигандами PD-L1 и PD-L2, что способствует ингибированию противоопухолевого ответа. Терапевтическое блокирование PD-1/PD-L1 способствует восстановлению последнего.
Ингибиторы ИКТ демонстрируют более высокую эффективность при лечении опухолей с высокой мутационной нагрузкой, к числу которых относится РМП. Данный механизм связан с выраженным Т-клеточно-опосредованным противоопухолевым иммунным ответом, вызванным большей доступностью антигенов, которые способны улучшить противоопухолевый иммунный ответ.
В 2016 г. Атезолизумаб стал первым ингибитором PD-L1, который продемонстрировал высокие показатели объективного ответа (23%) благодаря результатам, полученным в ходе исследования II фазы IMvigor 210. Данные этого исследования обосновали одобрение в ускоренном порядке FDA и EMA использования Атезолизумаба в качестве препарата первой линии у пациентов с распространенным уротелиальным раком, которые не соответствовали критериям для проведения химиотерапии на основе Цисплатина. Однако в 2018 году одобрение ограничено пациентами с противопоказанием к цисплатину с PD-L1+ или пациентами, которым не подходят никакие платиносодержащие режимы ХТ независимо от статуса PD-L1.
В многоцентровом рандомизированном исследовании 3 фазы IMvigor130 ранее не леченые пациенты с мУР получали терапию Атезолизумабом в монорежиме и в комбинации с платиносодержащей ХТ (Цисплатин/Карбоплатин). Медиана ОВ составила 15,7 мес. (13,1-17,8) в группе Атезолизумаба в монорежиме, 16,1 мес. (13,9-18,9) в группе комбинации Атезолизумаба и ХТ и 13,4 мес. (12,0-15,2) в группе стандартной ХТ (ОР 0,83; 95% ДИ 0,69-1,00; р=0,027). Стоит отметить, что результаты не пересекли исходно заданную промежуточную границу эффективности для статистической значимости (р=0,007). При оценке медианы ВБП в общей популяции в группе иммунохимиотерапии составила 8,2 мес. (6,5-8,3) против 6,3 мес. (6,2-7,0) в группе стандартной ХТ (ОР 0,82; 95% ДИ 0,70-0,96; р=0,007). На данный момент комбинация Атезолизумаба с платиносодержащей ХТ отсутствует в международных клинических рекомендациях NCCN и ESMO. В России показание зарегистрировано.
Вслед за результатами Атезолизумаба были опубликованы данные исследований с другими ингибиторами ИКТ: Пембролизумаб, Дурвалумаб и Ниволумаб.
Так, в рандомизированном открытом исследовании 3 фазы KEYNOTE-361 у пациентов с мРМП изучали Пембролизумаб в монорежиме или в комбинации с ХТ в качестве терапии 1-й линии. Полученные результаты не продемонстрировали улучшения ВБП в группе Пембролизумаба в сочетании с ХТ по сравнению с ХТ. В показателях медианы ОВ был отмечен незначительный тренд в сторону увеличения в группе Пембролизумаба + ХТ по сравнению с ХТ. По причине отсутствия статистической значимости событий в первичных конечных точках добавление Пембролизумаба к платиносодержащей ХТ в настоящее время не должно использоваться в качестве 1-й линии лечения мРМП.
В исследовании 3 фазы DANUBE изучали анти-PD-L1 ингибитор Дурвалумаб как в монорежиме, так и в сочетании с Тремелимумабом (моноклональным CTLA-4-антителом) по сравнению с ХТ в качестве 1-й линии терапии пациентов с мРМП. Первичной конечной точкой была ОВ в сравнении между группами монотерапии Дурвалумабом и ХТ в популяции пациентов с высокой экспрессией PD-L1 и между группами Дурвалумаб + Тремелимумаб и ХТ в общей популяции пациентов. Несмотря на уровень экспрессии PD-L1, достоверной разницы в медиане ОВ среди вышеперечисленных групп достигнуто не было. Использование Дурвалумаба в качестве 1-й линии лечения мРМП по итогу не принято.
Применение ингибиторов ИКТ в вышеизложенных протоколах не показало достоверного преимущества иммуноонкологической терапии в монорежиме над ХТ в общей популяции больных. Однако стоит отметить, что, в зависимости от уровня экспрессии PD-L1, в разной степени были зарегистрированы тенденции в пользу иммуноонкологической терапии. Так, например, в подгруппе пациентов с гиперэкспрессией, которые получали Атезолизумаб, медиана ОВ еще не достигнута, а в группе с ХТ составила 17,8 мес. (ОР 0,68; 95% ДИ 0,43-1,08).
Учитывая многообещающие результаты исследования CheckMate-032, в котором Ниволумаб индуцировал хорошие показатели ЧОО, ВБП и ОВ у пациентов с мРМП, как в монорежиме, так и в комбинации, в качестве препарата 2-й линии терапии, в 2017 г. начато исследование CheckMate-901. В данном протоколе Ниволумаб в монорежиме или в комбинации с Ипилимумабом (моноклональным CTLA-4-антителом) рассматривается в качестве схемы 1-й линии терапии у пациентов с мРМП. В настоящее время наиболее перспективным выглядит использование Ниволумаба в качестве адъювантной терапии у больных с мышечно-инвазивным РМП, особенно если на дооперационном этапе проводили неоадъювантную ХТ.
В 2020 г. опубликованы данные исследования III фазы JAVELIN Bladder 100, в котором изучалась эффективность применения PD-L1 ингибитора Авелумаба у пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим УР, заболевание которых не прогрессирововало после 4-6 курсов платиносодержащей ХТ в 1-й линии терапии. Далее пациенты были рандомизированны в две группы: поддерживающая терапия Авелумабом с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) либо только НПТ.
Первичной конечной точкой была заявлена ОВ, оцениваемая среди всех пациентов, подвергшихся рандомизации в общей популяции, и среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1. Вторичными конечными точками были ВБП, ЧОО, безопасность и переносимость. Важно отметить, что конечные точки оценивали от начала рандомизации пациентов в группы Авелумаб + НПТ либо НПТ.
В 2022 году на конгрессе ASCO GU были представлены обновленные данные с медианой наблюдения более 38 месяцев. Медиана ОВ в общей популяции составила 23,8 мес в рукаве Авелумаба + НПТ и 15,0 мес. в рукаве только НПТ (ОР 0,76; 95% ДИ 0,631-0,915; р=0,0036). Показатели ОВ через 2 года составили 49,8% в группе, получавшей Авелумаб + НПТ, vs 38,4% в группе, получавшей только НПТ. Среди пациентов с PD-L1+ опухолями медиана ОВ составила 30,9 мес. в рукаве Авелумаба + НПТ и 18,5 мес. в рукаве только НПТ (ОР 0,69; 95% ДИ 0,521-0,901; р=0,0064). Показатели ОВ через 2 года составили 58% в группе, получавшей Авелумаб + НПТ, vs 42,6% в группе, получавшей только НПТ. ОВ была дольше при поддерживающей терапии Авелумабом в 1 линии, несмотря на то, что большая часть пациентов в группе только НПТ получали последующую терапию (Авелумаб + НПТ, 52,9%; НПТ, 72,0%), особенно ингибиторами PD-1/PD-L1 (11,4% vs 53,1%).
Медиана ВБП в общей популяции составила 5,5 мес. в группе Авелумаба + НПТ и 2,1 мес. в контрольной группе (ОР 0,54; 95% ДИ 0,457-0,645; p<0,001), а в PD-L1-позитивной популяции 7,5 мес. и 2,8 мес. (ОР 0,46; 95% ДИ 0,360-0,588; p<0,001) соответственно. Трехлетняя ВБП составила 15,9 % vs 5,3% в общей популяции и 22% vs 5,6% в PD-L1-позитивной популяции.
Нежелательные явления (НЯ) ≥3-й степени, связанные с лечением, встречались у 16,6% пациентов в группе Авелумаба. Иммуноопосредованные НЯ были выявлены у 29,4% пациентов, получавших Авелумаб, ≥3-й степени – у 7%. Иммуноопосредованных НЯ 4-й степени или летальных исходов не зарегистрировано. Любые НЯ, приведшие к прекращению терапии Авелумабом, возникли у 11,9% пациентов. По оценке самими пациентами не отмечено ухудшения состояния в группе поддерживающей терапии Авелумабом.
Таким образом, платиносодержащая ХТ с последующей поддерживающей терапией Авелумабом – единственный режим, который достоверно изменил общую выживаемость пациентов с распространенным РМП.
В настоящее время Авелумаб одобрен FDA, ЕМА и включен в международные клинические рекомендации с 1 категорией доказательности в качестве поддерживающей терапии мРМП у пациентов с местнораспространенным или метастатическим РМП, заболевание которых не прогрессирововало после платиносодержащей ХТ в 1 линии терапии.
Автор: Головащенко Максим Петрович, к.м.н, научный сотрудник, МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ, г. Москва
Соавторы: Алексеев Б.Я., Калпинский А.С., Пильчук П.С., Нюшко К.М.
Опубликовано: Российское общество онкоурологов, 10.03.2022.