ТЕРАПИЯ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОГО УРОТЕЛИАЛЬНОГО РАКА
Современные подходы к терапии метастатического и нерезектабельного уротелиального рака
Заведующий хирургическим отделением онкоурологии – врач-онколог, старший научный сотрудник научного отделения общей онкологии и урологии, доцент методического аккредитационно-симуляционного центра, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, кандидат медицинских наук, Санкт-Петербурга Носов А.К. осветил тему «Терапия нерезектабельного уротериального рака».
Сегодня мы поговорим о современных подходах к терапии метастатического нерезектабельного уротелиального рака, и в первую очередь рака мочевого пузыря.
Мы должны четко ориентироваться на доказательные принципы. Мы должны говорить четко «да» или «нет» и не можем использовать категории «может быть». В ежедневной практике это реализуется в том, что мы должны пользоваться результатами тех рандомизированных клинических исследований, которые демонстрируют максимально эффективное лечение у пациентов с конкретной нозологией. Это обусловлено тем, что пациенты сегодня должны получить в полном количестве максимально эффективную первую линию терапии, потому что мы понимаем, что в этом случае и вторая линия будет более эффективной. Именно поэтому это становится очень важным аспектом нашей повседневной деятельности.
Этот слайд призван отобразить ту плачевную ситуацию продолжительности жизни больных, которые страдают метастатическим нерезектабельным уротелиальным раком. Достаточно долго мы не имели никаких подвижек в этом. И с момента появления химиотерапии, основанной на Цисплатине, по большому счету, ничего не изменилось. Мы имеем достаточно низкие показатели как однолетней, так и двухлетней и тем более трехлетней выживаемости, не превышающей 8%, а о пятилетней выживаемости мы в принципе и не говорили. Поэтому, конечно, результаты лечения этой категории больных нас не удовлетворяют. И это достаточно тяжелая и актуальная тема на сегодняшний день.
Что сегодня у нас реально есть в повседневной практике.
По сути, три основных стратегии первой линии терапии и последующего развития событий, которые можно на сегодняшний день описать. Это последовательное отсроченное назначение иммунотерапии после первичной химиотерапии. То есть это те пациенты, которые подходят под Цисплатину и Карборлатину. Затем мы, достигнув эффекта, этих пациентов наблюдаем. И на фоне прогрессирования назначаем иммунотерапию второй линии.
Одновременное назначение химиотерапии и иммунотерапии.
Назначение иммунотерапии в первой линии лечения – в основном, это достаточно узкая группа пациентов, кто не подходит под химиотерапию ни Цисплатином, ни Карбоплатином. На сегодняшний день, учитывая вторую последнюю опцию, о которой мы, в основном и будем говорить, это очень маленькая группа больных, порядка 5-10%, кому нельзя провести ни Карбоплатин, ни, тем более, Цисплатин. И у этой категории больных действительно есть возможность проведения в первой линии иммунотерапии, тем более, если пациенты PD-L положительные. Здесь остается вопрос, насколько целесообразно у этих пациентов определять экспрессию PD-L, потому что понятно, что по большому счету мы им больше ничего предложить не можем, потому что это пациенты достаточно тяжелые. И в этой ситуации единственно возможный выход – назначение иммунотерапии в моно-варианте. Но еще раз повторю – это очень маленькая группа больных, которая на сегодняшний день не превышает 5-10%.
Таким образом, мы начнем с первого варианта – это последовательное отсроченное назначение ИТ после достижения ответов на препараты Цисплатины. Такое последовательное назначение нам достаточно привычно. И основное, что здесь хотелось бы подчеркнуть, что мы должны постараться провести максимальному количеству больных химиотерапию Цисплатином как первую линию лечения. Потому что, конечно, Цисплатин демонстрирует на сегодняшний день результаты лучше, чем применение Карбоплатина, и прежде всего в продолжительности общей выживаемости. Хотя безрецидивная выживаемость и число ответов может быть даже сравнима в обеих этих группах. Но по показателям общей выживаемости абсолютное большинство исследований говорит о том, что Цисплатин более эффективен у пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря.
Еще один слайд, который показывает, что медиана общей выживаемости у пациентов, получающих Карбоплатин, составляла 9,3 месяца. Те пациенты, которые получали высокодозную MVAC (Цисплатин), имели медиану выживаемости 15 месяцев, то есть значительно большую. Число ответов также было больше.
Данный слайд подтверждает выше сказанное.
И, конечно, это подтверждено рядом исследований. Мы все хорошо знаем исследование KEYNOYE–045 c Пембролизумабом у пациентов после химиотерапии во второй линии. Мы видим улучшение общей выживаемости. Это исследование 3 фазы, что, по сути, и оставляет в наших рекомендациях и повседневной деятельности выбор второй линии терапии за Пембролизумабом у пациентов с метастатическим процессом с прогрессированием на фоне химиотерапии.
Еще одно исследование – IMvigor211, где оценивался эффект Атезолизумаба у той же категории пациентов. При том, что кривые разошлись и были достоверные различия, но тем не менее считается, что мощности исследование не набрало. Но мы из своей повседневной деятельности знаем, что пациенты неплохо реагируют и на Атезолизумаб. И на сегодняшний день у нас в рекомендациях в этой опции есть достаточно большой выбор в том числе и других ингибиторов контрольных точек, которые как альтернативную опцию мы можем применять. Но на основании исследования KEYNOYE – 045 преимущественной опцией у пациентов в этой ситуации остается Пембролизумаб.
Одновременное назначение ХТ и ИТ.
Казалось, что это будет некое откровение, и мы ожидали усиление эффекта и лучшие результаты, но абсолютное большинство исследований не продемонстрировали нам преимущества подобной тактики.
И те единственные положительные аргументы, которые можно привести, это увеличение числа полных ответов у пациентов в исследовании IMvigor130, где исследовалась комбинация ХТ с Атезолизумабом. Мы видим, что частота полных регрессов практически в 2 раза выше, чем у пациентов, которые получали только ХТ. И, наверное, это может сыграть свою роль у тех пациентов, которые демонстрируют очень агрессивный опухолевый процесс, быстрое прогрессирование, большую опухолевую массу. Возможно, здесь подобная тактика может быть более эффективна. Опять же, таких пациентов не так много, и выбор всегда должен быть комиссией, оценивать любую тактику мы должны коллегиально, обсуждая это с разными специалистами.
Вот еще исследования, которые были посвящены различным комбинациям. Мы видим, что исследования эти не продемонстрировали улучшения общей выживаемости и даже безрецидивной выживаемости, демонстрируя достаточно серьезную токсичность. Поэтому на сегодняшний день комбинация химиотерапии с иммунотерапией не является стандартной опцией для лечения этих пациентов с одновременным началом подобного лечения, и эта тактика на сегодняшний день неоптимальная, и мы её не используем в повседневной нашей деятельности.
Вот это исследование IMvigor130, о котором я уже сказал. Здесь было 3 когорты: пациенты получали комбинацию ХТ с Атезолизумабом и пациенты получали просто ХТ. И еще одна была когорта, где пациенты получали только моно-терапию иммуноонкологическим препаратом.
Все результаты, которые были продемонстрированы у этих пациентов по уровню выживаемости без прогрессирования. Здесь были продемонстрированы достаточно достоверные различия преимущества.
Но по уровню общей выживаемости исследование опять не набрало той мощности, которую мы хотели бы видеть для статистически достоверных различий.
Следующая концепция, которую мы можем использовать это назначение только иммунотерапевтических препаратов в первой линии лечения, и эта опция допустима на сегодня только у тех пациентов, у которых мы не можем провести химиотерапию на основе Цисплатины и на основе Карбоплатина. Таких пациентов, конечно же, достаточно мало. И учитывая, что последующая опция с поддерживающей терапией Авелумабом на сегодня продемонстрировала лучшие результаты, мы должны стараться абсолютному большинству провести химиотерапию. Поэтому это группа очень маленькая, и остается очень важным вопросом – а стоит ли этой маленькой группе проводить исследование на PD-L рецепторы, потому что на самом деле другой опции лечения у этих пациентов нет.
Итак, Цисплатин-неподходящие пациенты. Здесь исследовались практически все иммуноонкологические препараты. В частности, исследование IMvigor210, где оценена эффективность Атезолизумаба у этих пациентов. Мы видим, что были продемонстрированы достаточно убедительные улучшения выживаемости этих больных, ускоренно было одобрено применение этого препарата у данных категорий пациентов FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США).
KEYNOYE-052. Это исследование было посвящено Пембролизумабу, где также было продемонстрировано достаточно высокое число ответов на проводимую терапию. И самое главное, что было продемонстрировано очень длительное сохранение этих ответов, что для этих пациентов было достаточно революционно. И длительность ответа 17,8 месяцев – это ОГРОМНЫЕ цифры. Вы помните, что трехлетнюю выживаемость мы не можем обещать более чем 90% пациентов, поэтому такие длительные ответы, конечно, на тот момент очень впечатляли, и все эти препараты получили ускоренное одобрение.
Но в тех исследованиях, которые были проведены (очень похожие с 130 протоколом), было продемонстрировано, что все-таки опция назначения Пембролизумаба + ХТ в первой линии не столь эффективна.
То же самое было продемонстрировано и в исследовании KEYNOTE-361 - Пембролизумаб не улучшал общую выживаемость по сравнению с ХТ у данной категории пациентов.
IMvigor130 – исследование, которое выделяло в отдельную группу пациентов, которым проводилась только моно-терапия Атезолизумабом. И мы видим, что у этих пациентов в общей группе PD-L позитивных пациентов было достоверное расхождение кривых, но у PD-L негативных расхождения кривых не было.
Когда из этой группы вычленили непосредственно пациентов, которые были платино-непригодны, мы видим, насколько у PD-L позитивной группы выраженно расходится кривая. И таким образом, у тех пациентов (тем более PD-L-позитивных, которым мы не можем провести первую линию химиотерапии) данная схема позволяет ожидать достаточно хороших эффектов, прежде всего, по общей выживаемости. Поэтому, наверное, оценка PD-L-статуса этих больных остается актуальной: то есть необходимо у тех, кто не подходит под Цисплатин и Карбоплатин, проводить PD-L тестирование. Именно эта группа будет получать наибольшие преимущества от назначения Атезолизумаба.
Ну и последняя тактика, которая на сегодняшний день является самой приемлемой, то, чем мы сегодня должны руководствоваться, это поддерживающая терапия после достижения ответа на первую линию ХТ. Конечно, мы искусственно селекционируем эту группу больных, мы отбираем именно тех, кто хорошо отреагировал на предшествующее лекарственное лечение. Но тем не менее это именно те пациенты, которые от дальнейшей поддержки Авелумабом получат достоверные преимущества.
Причем как по общей выживаемости, как в группе PD-L-позитивных, так и в общей популяции пациентов, были продемонстрированы достоверные преимущества выживаемости, так и по безрецидивной выживаемости, то есть выживаемости без прогрессии, опять же мы видим достаточно убедительные преимущества у этой категории пациентов. Поэтому эта тактика на сегодняшний день является стандартной.
Абсолютному большинству больных мы должны стремиться провести ХТ на основе Цисплатина или Карбоплатина, и при достижении как стабилизации, так и любой другой степени выраженности ответа пациенты сегодня должны получать поддержку Авелумабом – это значительно улучшает их общую и безрецидивную выживаемость. Поэтому на сегодня это тактика первой линии терапии.
И к счастью, на сегодняшний день мы получили и последующие возможные опции. Если мы используем на первой линии уже комбинацию химиотерапии и иммуноонкологического препарата, то понятно, что нам хотелось бы что-то иметь в руках и дальше. И на сегодняшний день такие опции есть. Это два возможных направления – использование Энфортумаба и использование блокаторов EGFR-рецепторов, которые продемонстрировали свою эффективность у пациентов, которые прогрессируют на первых двух линиях терапии или на поддерживающей терапии Авелумабом.
Поиск новых молекул может улучшить результаты лечения этих пациентов.
Мы хорошо уже знаем те исследования 2 и 3 фазы, посвященные Энфортумабу, которые продемонстрировали увеличение общей выживаемости пациентов, достоверного улучшения общей выживаемости, и достаточно высокого числа объективных ответов – 40%. Пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря, которые демонстрируют прогрессию на фоне химиотерапии и второй линии иммунотерапии, то есть, по сути, это пациенты, которые уже лечены всеми возможными линиями, но тем не менее мы видим достаточно высокую частоту ответов, длительное их сохранение для этих пациентов и увеличение общей выживаемости, на основании чего препарат был зарегистрирован FDA США.
Сацитузумаб также продемонстрировал свою эффективность, демонстрируя 27% объективных ответов – исследование 2 фазы TROPHY-U-01 и длительное достаточно сохранение: медиана сохранения 7,2 месяца. Мы помним те цифры, которые я специально показывал на 1 слайде, где видны очень низкие уровни как одногодичной, так и двухлетней выживаемости. Поэтому, конечно, эти цифры для этой категории пациентов достаточно серьезные, высокие, именно поэтому препараты одобрены FDA США.
Чрезвычайно интересна сама цель терапии Энфортумабом. Это FGFR-рецепторы, новая мишень с лечении уротелиального рака. Это хорошо известный сигнальный путь – FGFR играет ключевую роль в большом количестве нормальных физиологических процессах, включая эмбриональные, такие как индукция мезодермы, передне-задняя дифференциация, развитие конечностей и т.д. И нарушения, мутации в этом гене, конечно, приводят в том числе и к развитию опухолевого процесса, стимуляции таких процессов как митогенез, ангиогенез, клеточная дифференциация, а также влияет на выживание, подвижность и инвазию клеток. Достаточно важный сигнальный путь. И на сегодняшний день достаточно много лигандов этого рецептора, которые как раз позволяют ему при нарушениях демонстрировать свой потенциал в развитии опухолевого процесса.
При оценке частоты выявления аберраций в FGFR-рецепторе уротелиальный рак оказался на 1 месте. Мы видим, что практически вдвое он превосходит в том числе и РМЖ (рак молочной железы) по частоте аберраций прежде всего в FGFR-3 рецепторе. Но в том числе и другие рецепторы также мы видим мутации в различных вариантах рецепторов с высокой частотой встречаемости. Поэтому это очень значимая молекула для уротелиального рака, которая, естественно, была важной мишенью. Разработка блокады этого сигнального пути были принципиальной, именно поэтому мы увидели те результаты, которые продемонстрировали вышеприведенные исследования.
Общая частота аберраций в FGFR-рецепторе при уротелиальном раке составляет 33%, это достаточно большая группа. Мы знаем, что многие молекулы не превышают 10-20%, и, тем не менее, они становятся предиктивными молекулами эффекта при различных нозологиях. Мы стратифицируем пациентов, и 33% это достаточно серьезная цифра и большая группа больных, которая действительно может от этой терапии получить увеличение общей выживаемости при метастатическом и неоперабельном местнораспространенном уротелиальном раке аберраций FGFR до 20% и больше.
Здесь опять же приведены все возможные ингибиторы FGFR, и понятно, что поиск наиболее эффективных, а самое главное – наименее токсичных, является сейчас основной задачей, в том числе в повседневной практике и в программах широкого доступа. Поэтому, конечно, оценка и внедрение этих препаратов в нашу практику является очень важной задачей. Те основные препараты, которые на сегодняшний день рассматриваются для блокады FGFR-рецепторов, причем мы видим, что это молекулы, которые блокируют сразу несколько форм FGFR-рецептора, они демонстрируют достаточно большую частоту ответов. Но видно, что Эрдафитиниб демонстрирует почти в 2 раза большую частоту ответов, чем аналоги, приведенные на данном слайде. Поэтому мы ожидаем, что это войдет в нашу повседневную практику, будет доступно, и мы сможем использовать данное лечение у наших пациентов.
Исследование 3 фазы BLC2001, посвященное Эрдафитинибу, его использованию во 2, 3 или больших линиях терапии у больных, которые прогрессировали на фоне химиотерапии и, в том числе, предшествующей иммунотерапии. Пациенты рандомизировались на группы, получавшие 6 мг и 10 мг ежедневно с последующим выведением на 8 мг ежедневно с определенным титрованием дозы до 9 мг. Те первичные конечные точки, которые мы всегда хотели бы видеть – общая выживаемость. Но для этих пациентов, течение заболевания у которых крайне агрессивно и выживаемость этих пациентов достаточно низкая, частота объективных ответов является достаточно важной точкой, которая может оценить эффект у этих препаратов.
И тем не менее, мы видим улучшение общей выживаемости у пациентов, получавших Эрдафитиниб: одногодичная общая выживаемость 49% и двухгодичная 31%, это суммарно по обеим группам. Еще раз подчеркну – это очень высокие цифры, если вспомнить предшествующие слайды: у пациентов с первой линией лечения двухгодичная выживаемость не превышает 20%. Поэтому подобное увеличение общей выживаемости является очень серьезными показателями, которые говорят о том, что стратификация пациентов очень важна и назначение предиктивного лечения у этих больных достаточно важная опция, что приводит к увеличению как безрецидивной, так и общей выживаемости.
На основании результатов исследования препарат был ускоренно зарегистрирован в США и ряде других стран.
Назначение Эрдафитиниба требует предварительного проведения молекулярной диагностики для выявления в опухоли FGFR-аберраций, о чем важно помнить.
На сегодняшний день идет ряд исследований с активным набором, результатов которых мы также ожидаем, и надеемся, что они подтвердят те результаты, в том числе и в III фазе, которые мы уже видели на предыдущих слайдах.
Надо отдать должное компании Janssen, что в РФ была запущена диагностическая программа. Во-первых, потому что это важная опция для назначения этого лечения, как я уже подчеркнул выше – мы должны достоверно знать наличие этих аберраций. И у нас есть такая возможность для этих пациентов – пройти бесплатное тестирование по совместной программе с RUSSCO. На сегодняшний день мы можем любого подобного пациента зарегистрировать в системе, отправить материал и получить достоверный результат. На сегодня мы уже протестировали 20 пациентов, которые проходили у нас лечение, проходили радикальную цистэктомию. У 20% пациентов выявлена аберрация. Но, к сожалению, пока мы идем по пути попытки предоставления нескольким пациентам препарата для продолжения лечения, поэтому повседневного клинического опыта у нас пока нет, мы его только ожидаем. Тем не менее, такая возможность есть, и ей нужно пользоваться, ничего сложного в регистрации в базе RUSSCO нет.
На слайде представлен тот алгоритм, который необходим – предоставление биопсийных блоков или послеоперационного материала для определения FGFR-аберраций в рецепторе.
Вот те контакты, через которые можно поучаствовать в этой программе и получить дополнительную диагностику для наших больных.
Таким образом:
- Распространенный уротелиальный рак это болезнь пожилых мужчин с тяжелым коморбидным фоном.
Возможные последовательности терапии:
- С удовлетворительными органными функциями или PD-L1.
- ИТ - ХТ для пациентов c неудовлетворительными органными функциями при PD-L +.
- Химиотерапия – самый эффективный метод лечения распространенного уротеалиального рака.
При всём том, что достаточно серьезные революционные результаты мы получили при использовании иммунотерапии, тем не менее, эти пациенты прогрессируют. И то, что у нас на сегодняшний день есть возможность назначения 3 линии – это очень серьезная возможность дать этим пациентам преимущества общей выживаемости и, в том числе, безрецидивной выживаемости.
Источник: https://www.youtube.com/watch?v=qhwnIXe-fg0&ab_channel=RosOncoWeb (с 24.50)