СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ОПУХОЛЯХ

Н.В. Деньгина, доцент кафедры онкологии и лучевой диагностики Ульяновского государственного университета, кандидат медицинских наук, выступила с докладом на тему «Роль стереотаксической лучевой терапии в лечении больных с диссеминированными опухолями».

ЭПОХА ЭВОЛЮЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ОПУХОЛЕВЫМ ПРОЦЕССОМ

Мы сейчас живем в совершенно особый период – период революции в лечении больных именно с метастатическими опухолями. Потому что реально стирается грань между истинно радикальным и сугубо паллиативным лечением. Вспомним, что было лет 10-15 назад, когда пациент, который начал какое-то радикальное лечение по поводу первичной опухоли, вдруг выявлял даже один отдаленный метастаз. Он сразу автоматически переходил в категорию паллиативного пациента, и ему, скорее всего, предстояла бы какая-то системная паллиативная терапия и около 6-8, по статистике, месяцев оставшейся жизни.

В настоящее время ситуация совершенно иная. Мы не смотрим на таких пациентов как на паллиативных, потому что количество этих «стрел», опций в лечении больных с диссеминированным опухолевым процессом увеличивается. И речь не идет только о каком-то системном лечении, о таргетной терапии, об иммунотерапии. Речь идет об активном подключении именно локальных методов, к которым в полной мере относится и лучевая терапия.

ОЛИГОМЕТАСТАЗЫ

Естественно, при подключении локальных методов мы в первую очередь обращаем внимание на пациентов с ограниченным метастатическим процессом и вспоминаем ту замечательную работу 1995 года двух американских ученых, причем оба они были радиационными онкологами: профессор Семюэль Хеллман (Samuel Hellman), бывший президент ASKO, возглавлявший отдел лучевой терапии в университете Гарварда, и профессор Ральф Вексельбаум (Ralph Weichselbaum), который до сих пор работает, возглавляет отдел лучевой и клеточной терапии в Университете Чикаго. Известнейшие люди, пролечив не просто сотни, а тысячи пациентов с отдаленными метастазами, облучая их, поняли, что часть этих пациентов будет жить достаточно долго.

У них удается контролировать метастатический процесс именно путем облучения, какого-то иного локального воздействия. И даже если появляется некое олигопрогрессирование, то и его также можно контролировать с помощью локальных методов. В результате была сформулирована так называемая «Теория олигометастазов», которую можно кратко обозначить в нескольких пунктах.

Теория олигометастазов:

• Метастатический процесс не является неким лавинообразным состоянием, которое сразу же ставит крест на пациенте. Он, скорее всего, развивается постепенно, переходя от локального, через стадию ограниченного числа метастазов, к диссеминации.
• Олигометастатическая стадия – это та самая стадия, тот самый момент, когда у пациента имеется ограниченное как численное, так и по опухолевому объему, поражение. Это может иметь хорошее клиническое значение.
• Если мы держим первичный очаг под контролем, то, возможно, дополнительное локальное воздействие на олигометастазы будет приводить к пролонгированному интервалу без прогрессирования. Возможно, это скажется и на общей выживаемости пациентов.

Однако, с момента формулирования профессорами Хеллманом и Вексельбаумом теории олигометастазов понадобилось не менее 15 лет для того, чтобы начать проводить исследования по применению лучевой терапии, а именно стереотаксической лучевой терапии, в лечении больных с олигометастатическим процессом. Наверное, по той причине, что в конце 90-х и начале 2000-х сама база для SBRT только-только зарождалась и проходила путь становления.

В прошлом году два профессиональных радиотерапевтических сообщества ESTRO и ASTRO выпустили некий консенсус в отношении олигометастатичской болезни и роли лучевой терапии в лечении подобных пациентов. Где было сказано, что за олигометастатическое состояние принимается та ситуация, когда у пациента имеется ограниченное количество очагов (до 5 включительно). При этом контроль над первичным очагом остается опциональным, он совершенно необязателен.

Самое главное то, что очаги, на которые мы планируем воздействовать, в частности методом лучевой терапии, должны быть потенциально и безопасно курабельными. Это самый-самый-самый важный момент.

Максимальное количество облучаемых очагов определяется только безопасностью воздействия на них, и для этого наиболее подходящими являются современные адекватные технологии лучевой терапии, то есть SBRT, гипофракционированное IMRT, то есть всё то, что позволяет эффективно воздействовать на очаг, но при этом поберечь окружающие здоровые ткани. Еще раз повторюсь, безопасность в данной ситуации - это самое главное.

Считается, что оптимальными методами диагностики олигометастататического процесса являются только методы визуализации, то есть КТ, МРТ, ПЭТ – единственные инструменты. Каких-то биомаркеров для дифференцировки олигометастатичского состояния и полистатического заболевания на данный момент не существует.

При этом мы все прекрасно помним, что на протяжении десятилетий хирургический метод как метод локального воздействия на метастазы играл значительную роль в лечении подобных пациентов. Во многих случаях удавалось добиться отличных результатов, если действительно метастатический процесс был ограниченным. Сейчас, когда мы перешли в эру стереотаксической лучевой терапии, у нас появился отличный выбор, потому что далеко не всегда стоит прибегать к скальпелю, помня о существующих рисках любого хирургического вмешательства, когда есть метод действительно эффективного воздействия на опухолевый очаг с помощью современных аппаратов и пучка дистанционного ионизирующего излучения, которые способны подводить губительные дозы к любому метастатическому очагу.

СТЕРЕОСТАТИСТИЧЕСКАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

По классическому определению SBRT - это тот метод лучевой терапии, которые сочетает в себе и высокую степень точности анатомического наведения и воспроизводимости, и очень высокие дозы ионизирующего излучения, которые доставляются к мишени дистанционно.

Цель SBRT такая же, как и цель любой лучевой терапии, в том числе конвенциональной, - максимальное повреждение и уничтожение клеток в мишени и минимальное повреждение окружающих здоровых тканей.

Но в отличии от более традиционных методов – конвенциональной лучевой терапии, когда необходимая доза подводится на протяжении многих недель, или умеренного гипофракционирования, когда курс лечения короче, но тем не менее занимает определенное время. SBRT подразумевает очень-очень короткий концентрированный период лучевой терапии, когда буквально за 3 - 5, 6, 7 фракций мы подводим большие дозы ионизирующего излучения, рассчитанные на полную ликвидацию опухолевого очага.

Для этого применяются только современные методики планирования и облучения, такие как IMRT, VMAT, различные методики слежения за положением опухоли, за ее перемещением, в частности, при облучении подвижных структур.

Почему высокие дозы излучения? Почему SBRT, который подразумевает эти высокие дозы излучения?

Не только потому, что радиологические исследования еще середины прошлого века продемонстрировали: чем большая доза ионизирующего излучения подводится к опухолевому очагу, тем большее количество опухолевых клеток гибнет сразу. В частности, доза в 80 Гр, подводимая за один сеанс, приводила к гибели 99,5% опухолевых клеток. Это то, к чему мы стремимся всегда. То, что мы хотим делать и сейчас, но пока это чисто технически невозможно, хотя лучевая терапия развивается достаточно динамично, и вскоре, возможно, технология flash-терапии позволит нам подводить за секунду подобные губительные дозы ионизирующего излучения.

Почему же еще так предпочтительны высокие дозы ионизирующего излучения? Потому что идет не просто классическое воздействие на ядерный аппарат клетки, как мы привыкли помнить, изучая данный момент в радиационной онкологии еще на студенческой скамье, - через запуск процесса возбуждения ионизации нейтральных структур, через процессы гидролиза воды, через появление свободных радикалов в итоге получаем разрушающее действие на молекулы ДНК. Высокие дозы ионизирующего излучения запускают еще целый ряд иных механизмов, которые дополнительно приводят к повреждению опухолевой клетки. В частности, они способны значительно повреждать опухолевое микроокружение за счет разрушения сосудов в опухоли. Было показано, что доза в 10 Гр и более очень быстро приводит к апоптозу клеток эндотелия. При этом еще запускается ряд дополнительных сигнальных путей, которые заканчиваются гибелью опухолевой клетки.

Было показано влияние высоких доз ионизирующего излучения на так называемые опухоль-ассоциированные фибробласты – клетки, которые присутствуют в опухолевом очаге и обычно ответственные за рост опухоли, за её инвазию, за васкуляризацию. Эти клетки достаточно радиорезистентны, но было продемонстрировано, что они весьма чувствительны именно к высоким дозам ионизирующего излучения. И если они выдерживают 50+ Гр при традиционном облучении, то достаточно короткого, но интенсивного курса, концентрированного облучения, чтобы вызвать деградацию и снижение способности этих самых клеток к пролиферации и миграции.

Ну и кроме того, рядом авторов было показано, что высокие дозы стимулируют выработку CD-8+ Т-лимфоцитов, что сказывается на развитии иммунного ответа.

1 of 2

Именно по этой причине к классическим 5 «R» клинической радиобиологии, которые мы опять-таки помним со студенческой скамьи, и которые обеспечивают эффективность лучевой терапии, а именно:

• Радиочувствительность.
• Репарация.
• Репопуляция.
• Ре-оксигенация.
• Ре-дистрибьюция клеточного цикла.

Авторы предлагают добавить еще:

• 2 «R» - Ремоделирование опухолевого окружения.
• Rejection (отторжение иммунной системой). Те два фактора, которые связаны именно с высокими дозами ионизирующего излучения.

Конечно же, история SBRT в лечении больных с олигометастазами начиналась не сразу. После публикации 1995 года потребовалось немалое количество лет, чтобы появились сначала какие-то ретроспективные анализы, с которых всё началось. В 2013 году появился один из первых метаанализов, продемонстрировааший, что примерно 1/5 часть пациентов, прошедших через SBRT по поводу метастатического процесса, имеют очень хороший шанс перешагнуть не только через одногодичный период выживаемости, но и 3, 4, 5 и более лет жизни. При этом метод достаточно толерантен, безопасен, поскольку частота и выраженность осложнений были весьма низки. Было показано, что для большинства пациентов средних доз в 100 Гр (это биологический эквивалент доз) вполне достаточны для эффективного воздействия на олигометастазы.

ИССЛЕДОВАНИЯ

Но, естественно, ретроспективные исследования на стандартную практику повлиять никоим образом не могли. Потому что необходимы были проспективные работы, которые продемонстрировали бы именно преимущества.

И такие работы появились. В настоящее время мы имеем несколько подобных исследований. Буквально по паре слов о каждом из них.

Первопроходцами явились два исследования. Одно из них из 3 крупных центров, лидирующим из которых был центр Энди Андерсон. Впервые в 2016 году Гомес и соавторы (Gomez et al.) продемонстрировали результаты исследований 2 фазы по воздействию локального лечения на больных с немелкоклеточным раком легкого IV стадии с олигометастазами. В этом исследовании пациенты получали паллиативную системную терапию, а затем рандомизировались на две группы: в первой группе лечение продолжалось в виде поддерживающей терапии, а во второй группе добавлялось локальное лечение в виде SBRT или хирургического удаления очагов. Планировалось набрать более 70 пациентов, но промежуточный анализ показал, что исследование можно останавливать по причине явных достоверных преимуществ, в частности выживаемости без прогрессирования, в исследуемой группе. В настоящее время есть уже более зрелые 5-летние данные, которые демонстрируют в медиане общей выживаемости – она оказалась в 3 раза лучше в исследуемой группе по сравнению с группой наблюдения.

Второе исследование имело похожую судьбу. Исследование из Университета Техаса. Одним из исследователей был профессор Роберт Тиммерман, легенда лучевой терапии. Если радиотерапевта спросить, с кем в первую очередь ассоциируется термин SBRT, то, наверное, все мы ответим – Роберт Тиммерман. Человек, который является апологетом этого метода, человек, который более четверти века разрабатывал его, изучал и давал определенные наводки – как сделать это лечение более безопасным. Исследование из Университета Техаса продемонстрировало преимущества этого метода. Исключительно SBRT, здесь уже не шла речь о хирургическом лечении, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с олигометастатическим процессом, которые точно так же получали стандартную системную терапию, а затем рандомизировались в группы – SBRT или продолжали наблюдаться. И те же самые результаты: в 3 раза лучше выживаемость без прогрессирования оказалась в группе локального воздействия. Причем даже не была достигнута медиана общей выживаемости в исследуемой группе для пациентов, прошедших через SBRT.

На пике пандемии, весной 2020 года, появились результаты исследования SABR-COMET. Здесь уже шла речь не только о больных с немелкоклеточным раком легкого, хотя они были включены. Это мультицентрическое исследование подразумевало проведение локального лечения у больных с метастазами колоректального рака, рака молочной железы, рака простаты, у которых имелся также олигометастатический процесс. И которые также получали либо стандартное паллиативное лечение, либо добавлялось локальное облучение олигометастатичских очагов. И та же самая закономерность – 5-летняя общая выживаемость оказалась в 3 раза выше в исследуемой группе, точно так же как и выживаемость без прогрессирования за 5 лет.

Напрягал один момент: в группе с SBRT трое пациентов погибли, причем причины, видимо, были связаны с лечением. Поэтому, конечно же, нужно было серьезно разобраться с этим моментом.

Было запущено исследование SABR-COMET 5, в котором проводилось облучение вплоть до 5 метастатических очагов. По сути, это было 1-рукавное популяционное исследование 2 фазы. Изначально планировалось включить в него около 200 пациентов, в итоге было включено в два раза больше. Самая главная цель этого исследования – оценить токсичность SBRT. Априори считалось, что SBRT будет клинически безопасно для пациента, если будет зафиксировано не более 25% клинически выраженных осложнений III степени, до 10% осложнений IV степени, и допустимо было до 5% осложнений V степени. А фактически было показано, что процент осложнений еще ниже. То есть метод SBRT, если всё сделано правильно, если команда квалифицирована, является безопасным для подавляющего большинства пациентов и может быть применен с определенными целями.

В начале 2021 года появился и метаанализ, который включал более 20 исследований за солидный промежуток времени, с 2004 года по 2020, и около 1000 пациентов с олигометастатическим процессом, которые в рамках различных исследований, в том числе и проспективных, получали SBRT на олигометастазы. Было показано, что очень неплохие результаты удается получить у подавляющего большинства пациентов – локальный контроль за 1 год составил 95%, одногодичная общая выживаемость приближалась к этим цифрам, а осложнения 3 степени и выше оказались достаточно редкими, менее 2%. По сути дела, мы приближаемся к первому уровню доказательности того, что у определенной пропорции пациентов с олигометастатическим процессом добавление локального метода, в частности SBRT, может быть эффективным и позволит изменить их дальнейшую судьбу. Я полагаю, что те радиотерапевты, которые попробовали применение метода SBRT в своей клинике, вряд ли от него откажутся.

В настоящее время есть определенные наметки на то, чтобы применять его более широко, и, в частности, при олигопрогрессии. Это одно из новых направлений, которое активно изучается в настоящее время. Суть в том, что предлагается применять метод локальной аблативной терапии, в частности SBRT, у пациентов, которые получали системную терапию. В какой-то момент они спрогрессировали по одному или по нескольким очагам, и вот в этот момент предлагается провести локальное их облучение для того, чтобы в дальнейшем продолжить системную терапию. В настоящее время, как минимум, 5 проспективных исследований продолжается по этой проблеме, большинство из них включает больных с немелкоклеточным раком легкого, но и также с опухолями других локализаций. Я думаю, что нас ждет немало интересных данных в ближайшие годы.

И опять-таки, возвращаясь к практике. Попробовав раз SBRT и увидев, что это может быть эффективно, самое главное – убедиться в том, что это может быть безопасно, и не нужно этого бояться, если хорошо освоить эту методику. Я думаю, что никто из нас не откажется в дальнейшем от регулярного, по показаниям, применения подобного метода.

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ. АБСКОПАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ

Один из наших клинических случаев: пациентка, достаточно молодая дама, которая в 2017 году была пролечена по поводу низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия, II стадия процесса, через пару лет заимела 3 олигометастаза в легких. Один из них был наиболее крупный в верхней доле левого легкого и два более мелких очага, в пределах сантиметра, в других отделах легких. Пациентка, естественно, начала системное лечение с таксанами.

1 of 3

Но в какой-то момент было замечено, что самый крупный очаг не реагирует, не двигается в своих размерах, поэтому между курсами химиотерапии мы решили попробовать провести стереотаксическое облучение этого наиболее крупного очага, что и было сделано. Пациентка прошла 5 фракций по 8 Гр, и в итоге контрольная КТ спустя 3 месяца продемонстрировала очень хороший эффект. Буквально минимальные изменения, линейный фиброз в области ранее располагавшегося там метастаза в виде какого-то небольшого кальцината.

В еще одной проекции это можно увидеть так же хорошо (см. рисунок). Два маленьких сантиметровых очажка регрессировали полностью без какого-либо дополнительного локального воздействия на них. Понятно, что это эффект химиотерапии, которая неплохо сработала. Но если чисто гипотетически представить, что речь о системном лечении у данной пациентки бы не шла, а мы бы наблюдали подобный эффект регрессии других очагов, с большой вероятностью мы бы подумали о некоем явлении, о котором сейчас очень много говорят и даже пытаются его изучать, насколько это возможно на данный момент времени.

Я, конечно же, имею ввиду абскопальный эффект. На мой взгляд, это явление как системный эффект локального воздействия сродни шаровой молнии: все про него слышали, но мало кто видел. Явление действительно настолько редкое, что возникают сомнения, существует ли оно на самом деле. Но есть одно отличие – если встреча с шаровой молнией для человека - катастрофа, то регистрация абскопального эффекта - это большая-большая удача.

Впервые термин «абскопальный эффект» был введен английским радиобиологом Робином Молом (Robin Mole) в 1953 году, когда он в одной из своих публикаций описал несколько случаев регрессий, вплоть до полной, отдаленных метастатических очагов после того, как проводилась лучевая терапия на один из них. Причем речь идет только о лучевой терапии, ни о каком системном лечении здесь не упоминалось. Соответственно, и возник такой термин. Поскольку «абскопус» (ab scopus) это «эффект на отдалении, в отдалении» от очага, на которое производилось воздействие.

Подобных случаев история знает не так много. Я полагаю, что это отчасти по той причине, что они и были в больших количествах, но мы не знали, как их регистрировать и не знали, как понять, что это именно абскопальный эффект. По крайне мере, 5 лет назад появился некий описательный обзор, включающий 46 подобных случаев абскопальных эффектов ТОЛЬКО после лучевой терапии (еще раз повторюсь – речь о системном лечении не шла) за достаточно большой промежуток времени, практически за 50 лет. Этот обзор носит описательный характер. В нем просто было чисто математически подсчитано, при каких средних дозах за фракцию чаще всего развивался этот эффект, при каких средних дозах, подводимых к метастатическим очагам, какой средний период времени до развития это всё наблюдалось и какое время, в среднем, проходило до того момента, когда пациент вновь начинал прогрессировать.

Чаще всего абскопальный эффект наблюдался у пациентов с лимфомами, почечно-клеточным раком, меланомами, то есть более моногенными опухолями, и реже – с опухолями других локализаций, в том числе и с раком легкого, раком молочной железы, раком пищевода.

Возможно, многие из нас действительно сталкивались с подобными явлениями, просто списывали подобный эффект на действие системной терапии, на действие каких-то других факторов, не думая о том, что это может быть то самое «чудо-чудное, диво-дивное». Я отношусь к числу счастливых радиотерапевтов, которые наблюдали подобный эффект.

1 of 5

В частности, это был наш пациент – молодой мужчина 49 лет, который был включен в наше исследование по проведению стереотаксической лучевой терапии на экстракраниальные метастазы почечно-клеточного рака на фоне тергетной терапии и иммунотерапии. Пациент был оперирован по поводу рака правой почки III стадии в 2013 году, но буквально через полгода он спрогрессировал – у него появились метастазы в легкие и в кости. Он начал получать таргетную терапию. На первой линии спрогрессировал, на второй линии спрогрессировал, наконец, остался на Эверолимусе и находился на нём до момента включения в исследование, причем прошло с этого момента более 2,5 лет. Два с половиной года на одном препарате, с определенными осложнениями, в частности, с лекарственным пневмонитом.

У него было в большей степени скомпрометировано левое легкое, с периодическими эпизодами гипергликемиии и т.д. Два с половиной года пациент находился на одном препарате и потихоньку прогрессировал по очагам, появились некоторые мелкие очаги. В любом случае он был включен в исследование.

И по протоколу мы должны были облучить ему один из очагов, за вторым наблюдать. То есть исследуемый и контрольный очаг. Причем облучать мы должны были более крупный очаг. Мы выбрали два из них, но решили не трогать левое легкое, а облучить ему очаг в верхней доле справа, что и было сделано.

Пациент получил 5 последовательных фракций по 10 Гр, соответственно, получил 50 Гр или 100 Гр в биологическом эквиваленте, 14 некомпланарных полей. Через два месяца контрольная КТ не показала никаких изменений.

Но когда еще через два месяца он прислал данные своей КТ, и мы начали вчитываться, то легкий ток пробежал по спине, поскольку возникла мысль «Не абскопальный ли эффект это?». Потому что уменьшился в размерах не только облученный очаг, но и контрольный, причем на четверть. Некоторые мелкие очажки не определялись вообще. Какие-то очаги не ответили на лечение. Но что интересно - даже крупные увеличенные лимфоузлы средостения уменьшились практически наполовину.

Это совершенно невероятная ситуация, которая уже никогда не выйдет из головы. Видя подобного пациента и предлагая ему лучевую терапию, мы естественно не говорим о том, что мы хотим добиться подобного абскопального эффекта, но мысль об этом всегда будет сидеть в голове. Не только у врача, но и у тех пациентов, которые когда-то про это читали.

Фраза, которую произнес больной в переписке: «Извините, если раньше времени радуюсь. Но так хочется верить, что Вы подстрелили эту гадость!», тоже останется навсегда. И эту возможность - «подстрелить эту гадость» - одним, но массивным, выстрелом, об этом тоже будешь помнить всю жизнь.

Имеет ли подобное явление какую-то логику или это действительно какая-то счастливая случайность для пациента? Повлечет ли это за собой какие-то явные позитивные последствия мы пока толком не знаем. Но в 2004 году двумя очаровательными итальянками Сильвией Форменти и Сандрой Демария (Sylvia Formenti и Sandra Demaria) было высказано предположение о том, что подобное явление может носить определенные логические объяснения. В частности, иметь иммунную природу своего развития.

Посмотрите, частота регистрации абскопальных эффектов и, соответственно, количество публикаций с первых упоминаний, то есть с 50-х годов прошлого века, когда публикации были единичными в течении десятилетий, стало резко возрастать в последние годы, с момента, когда подобное предположение (о реальности абскопального эффекта) было «обмозговано» современным онкологическим сообществом. Начиная с 2012 года число исследований и публикаций по этой проблеме начало нарастать в геометрической прогрессии. 2012 год стал вообще знаковым в этом вопросе. Я бы хотела упомянуть одну публикацию.

Естественно, проводились доклинические исследования, которые реально подтвердили, что лучевая терапия и, в частности, иммунотерапия ингибиторами контрольных точек изумительно могут работать вместе. По крайне мере, те результаты, которые удалось получить на лабораторных животных, применяя только лучевую терапию или только иммунотерапию, мало чем отличались от только наблюдения. И лишь комбинация иммунотерапии и лучевой терапии позволила добиться более стойкого угнетения опухолевого очага, что в дальнейшем отразилось на выживаемости, как демонстрируют данные из Университета Дана-Фарбер (Dana–Farber Cancer Institute) 2012 год.

На мой взгляд, выдающаяся публикация в самом уважаемом журнале для онкологов New England Journal of Medicine.

Всего лишь один клинический случай: развитие абскопального эффекта у пациентки с меланомой после облучения на фоне лечения Ипилимумабом. Пациентка когда-то была пролечена по поводу первичной меланомы, затем начала прогрессировать - у нее возникли отдаленные множественные метастазы, она начала получить Ипилимумаб, был эффект. Затем она осталась на поддерживающей терапии, и на фоне нее опять начала потихонечку прогрессировать. В тот момент, когда у нее появился болезненный, по всей видимости, метастаз, связанный с плеврой, с костными структурами, врачи облучили этот метастаз и через некоторое время с удивлением обнаружили, что регрессировал не только он, но и множественные очаги в печени, селезенке, средостении, что заставило задуматься: «Что же произошло?».

После подобной ситуации публикации стали появляться в больших количествах. В том числе и проспективные исследования, начиная с 1 фазы, которые подразумевали индуцирование подобного эффекта при применении комбинации иммунотерапии и лучевой терапии.

Вот одно из маленьких исследований: всего 12 пациентов с метастатической меланомой, почечно-клеточным раком, которые получали интерлейкин 2 и проводилась стереотаксическая лучевая терапия на метастатические очаги. Исследование продемонстрировало порой совершенно невероятные результаты – один и тот же пациент, ПЭТ. Такое ощущение, что произошло некое чудо. И подобные ответы были зафиксированы у почти половины пациентов из этого исследования.

Вообще, меланома - это, наверное, наиболее популярная локализация опухолей, где подобных исследований было больше всего. Есть даже метаанализ от испанских авторов, который демонстрирует, что именно комбинация иммунотерапии и лучевой терапии позволяет достичь абскопального ответа чуть ли не у четверти пациентов. Это отражается в том числе и на медиане общей выживаемости: по сравнению с историческими результатами, по сравнению с иммунотерапией удалось показать, что медиана была увеличена примерно на 8 месяцев.

Мы примерно представляем себе, как это всё происходит. Что лучевая терапия действует в данном случае подобно вакцине in situ, вызывая разрушение опухолевых клеток, появление опухолевых антигенов, которые распознаются дендритными клетками. И в комбинации с check-point ингибиторами они в итоге могут действительно привести к более выраженному ответу не только со стороны облученных очагов, но и со стороны других.

Многие авторы реально пытались достичь абскопального эффекта, применяя подобную комбинацию. Есть даже несколько проспективных исследований, в частности, по немелкоклеточному раку легкого – два голландских исследования, по которым был проведен совместный анализ. В этом исследовании пациенты получали либо только Пембролизумаб, либо к нему добавлялась лучевая терапия. Здесь реальная цель была поставлена перед исследователями – достичь определенной частоты абскопальных ответов и показать, что она (частота) может быть выше.

И им это удалось. Но увы – это пока одно из немногих исследований, которое демонстрирует, что комбинация лучевой терапии и иммунной терапии действительно позволяет значительно увеличить частоту абскопальных ответов и контролировать болезнь. Причем вне зависимости от того, какая была изначально экспрессия PD-L1.

Это отразилось на показателях общей выживаемости и снизило риск смертности подобных пациентов примерно на треть. Но далеко не всегда всё было так гладко.

Немалое количество небольших исследований по применению подобной комбинации при опухолях других локализаций, в частности, трижды негативного рака метастатического рака молочной железы или опухоли головы и шеи, которые были проведены буквально на протяжении последних двух лет, увы, не демонстрировали каких-либо преимуществ подобной комбинации. А наоборот – демонстрировали, что иммунотерапией можно достичь как минимум таких же ответов, а может быть даже и лучше. Наверное, пока мы что-то не знаем о подобных пациентах, о подобных опухолях, о применении подобной комбинации у таких пациентов.

И еще огромное количество вопросов стоит перед исследователями для понимания того, какую роль может сыграть локальное воздействие, в частности, лучевая терапия, у метастатических пациентов. Какие факторы могут повлиять на успех подобного лечения? То есть отбор больных это один из наиболее важных вопросов, который стоит в настоящее время перед исследователями. Кому отдать предпочтение, чтобы проводить подобное, зачастую непростое и дорогостоящее лечение?

Как облучать? Когда облучать? Что облучать? Нужно ли затрагивать какие-то определенные зоны и не трогать другие? Как вообще сочетать подобное лечение с системной терапией, с химиотерапией, с таргетной терапией – это всегда был очень сложный вопрос.

В настоящее время проходит большое количество проспективных исследований, которые изучают не только роль SBRT в лечение пациентов с олигометастазами, как, например, 3 исследования с нижней части данной таблицы. Они являются по сути продолжением работ первопроходцев по лечению больных с олигометастазами. И несколько исследований действительно пытаются изучить, какую роль играет локальная лучевая терапия в лечении пациентов, которые уже получают химиотерапию, иммунотерапию или даже таргетную терапию. Тех пациентов, которые имеют мутации. Есть предварительные данные одного из исследований (SINDAS) – по крайней мере подобная схема добавления лучевой терапии у пациентов с олигометастазами, которые имеют мутацию EGFR и получают таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы, имеет определенное преимущество. Причем эти данные, предварительные, полученные на 137 пациентах, оказались достоверны.

Есть несколько предположений о том, какие схемы лучевой терапии позволят вызвать более выраженный, более стойкий ответ у пациентов с множественными метастазами. Считается, что чем больше доза лучевой терапии, тем большее количество клеток разрушается, большее количество антигенов предоставляется дендритным клеткам с последующим запуском иммунного ответа. Но исследователи из центра Дана-Фарбер продемонстрировали, что отнюдь не большие дозы способны вызвать более стойкий эффект.

По какой причине это всё происходило сказать было сложно, пока не появились данные французского исследования, на которое очень часто ссылаются. В этом исследовании авторы, во-первых, продемонстрировали, что ТОЛЬКО лучевая терапия, пусть даже в больших дозах, не играет большой роли в развитии абскопальных эффектов. Да и комбинация иммунотерапии и больших доз лучевой терапии даёт только стойкое угнетение облучаемого очага. Но зато если действовать фракционированно и дать 3 фракции по 8 Гр на фоне иммунотерапии, то пойдет стойкое угнетение и облучаемой опухоли, и абскопальных очагов.

Авторы не стали перебирать различные варианты режимов фракционаирования, они идентифицировали фактор Trex1. Это внутриклеточная экзонуклеаза, которая ответственна за элиминацию обломков ДНК, в том числе и после разрушения ее ионизирующим излучением.

Выяснилось, что у этого фактора есть порог индукции – это примерно 10 Гр. Если подводится доза свыше пороговой, то возникает Trex, который элиминирует обломки ДНК, прекращается активация сигнального пути интерферона 1, малое количество дендритных клеток, отсутствие дальнейшего иммунного ответа. И наоборот – при подпороговых зонах, когда отсутствует Trex1, имеются в избытке обломки ДНК в качестве антигенов, запускаются все те сигнальные пути, которые приводят в итоге к развитию более выраженного иммунного ответа.

ВЫВОДЫ

Наверное, мы в большей степени приблизились к первому уровню доказательности для больных с олигометастатическим процессом. Поскольку у нас есть данные уже проспективных исследований, которые демонстрируют, что добавление локального метода, в частности, SBRT, позволяет у больных с олигометастазами опухолей различных локализаций улучшить не только локальный контроль, но и выживаемость без прогрессирования и даже общую выживаемость, хотя это еще нужно доказать другими исследованиями. Что SBRT может быть безопасна для подавляющего числа пациентов, если она проведена опытной командой с соблюдением всех необходимых критериев и ограничений. Что безопасность, а не интенсивность лечения в данном случае ставятся во главу угла и является основным критерием для выбора очагов для облучения и режима облучения.

Для больных с массивным, с диссеминированным метастатическим процессом роль локальных методов пока неясна. Но есть определенные идеи, когда именно комбинация иммунотерапии и лучевой терапии может быть перспективна. Но как это всё сделать с максимальной пользой для пациента пока мы сказать не можем. И о том, чтобы добиться развития абскопального эффекта – пока мы про это не думаем.

В завершение – вот этот слайд. В моей ассоциации с ролью лучевой терапии и, в частности, SBRT в лечении больных с метастатическим процессом это песня Эрика Клэптона «Change the world» и Роберт Тиммерман, который более четверти века назад начал работать над этой проблемой. И тогда, в конце 90-х – начале 2000-х, возможно, он подумал: «Да, возможно я смог бы изменить этот мир». Тогда как сейчас для определенной пропорции пациентов мы более уверенно и более определенно можем сказать : «Да, мы можем изменить мир/прогноз для этих больных!».

ВОПРОСЫ

Модератор: Вы несколько слов сказали о FLASH-терапии, причем в довольно позитивном аспекте. У нас недавно была видеоконференция с нашими южнокорейскими коллегами, которые тоже в течение часа нам взахлеб рассказывали об этой методике и ее невероятном эффекте. Но выяснилось, что министерство здравоохранения Кореи запрещает проведение первой фазы клинических исследований. Почему, в чем дело? Кто-то клинически использует эту методику на сегодняшний день?

Деньгина Н.В.: Flash-терапия это особая технология лучевой терапии, требующая особого оборудования, которая позволяет подвести колоссальные дозы излучения, в частности, 70 Гр за секунду, такое реально. При этом, так как буквально идёт один всплеск пучка ионизирующего излучения с подведением огромной дозы, мы не рискуем повредить окружающие здоровые ткани. Это, пожалуй, одно из крупнейших преимуществ данного метода – максимальное поражение опухоли и при этом максимальное же щажение окружающих тканей, потому что здесь не будет ни движения, ни какого-то дополнительного повреждения. Здесь можно настолько сократить объем облучения, что мы действительно воздействуем только на опухоль. В отличие от традиционного облучения и стандартной его дозы в 2 Гр, когда подводится мощность в 0,03 Гр в секунду, что в сравнении с FLASH является абсолютным мизером.

Я думаю, что рациональное министерство здравоохранения Кореи отказалось от проведения клинических исследований из прагматических соображений: это дорого и этим уже занимаются. В частности, в Швейцарии и первые доклинические, и первые клинические исследования начаты. Именно там, в Лозанне, насколько я знаю, первые пациенты уже были включены в исследование и, по-моему, пациенты с рецидивными лимфомами, с более резистентными опухолями, такими как рецидивные меланомы, но я могу ошибаться. Пока это только на пути становления этого метода, поэтому мы пока не знаем, будет ли он иметь клиническую значимость. Всё то, что мы можем чисто теоретически предположить, какую колоссальную выгоду может иметь тот или иной метод, может рассыпаться в прах, когда мы начинаем клинические исследования. Поэтому здесь нужно просто дождаться тех результатов, которые планируют получить наши швейцарские коллеги.

Модератор: А в Северной Америке никаких исследований не проводится?

Деньгина Н.В.: Да, проводятся. Не знаю насчет клинических, доклинические точно. Причем речь идет о протонной FLASH-терапии. Считается, что если протонная терапия выстрелит именно в виде FLASH, то это будет её огромное преимущество.

Модератор: Какая медиана между зафиксированным абскопальным эффектом и прогрессированием заболевания?

Деньгина Н.В.: Если опираться на данные того опроса, который я упоминала, то это где-то от 2 до 4 месяцев, в среднем 4 месяца. Когда мы видим этот колоссальный эффект, говорим «Ах!», а потом спустя достаточно короткий промежуток времени видим, как пациент начинает прогрессировать. Тоже самое было у нашего пациента – примерно около 4 месяцев. Пока, увы, это так. Хотя есть отдельные моменты, когда авторы описывают и более длительный промежутки времени на сохраняющемся абскопальном эффекте. Помню публикацию одного из южнокорейских авторов: там пациент с немелкоклеточным раком легкого отказался от какого-либо системного лечения, у него была огромная аденокарцинома в нижней доле легкого, множество метастазов в различный органах. Он согласился только на локальное лечение – на лучевую терапию на фоне онкотермии, которая популярна в Южной Корее. И через некоторое время был зафиксирован практически полный ответ, причем со стороны всех метастатических очагов, и на момент публикации пациент наблюдался уже более двух лет. Такое тоже бывает.

Т.М.Шарабура: Что-то можете сказать об осложнениях иммунотерпии и стереотаксиса при облучении метастазов в легких, в частности? Есть ли такие данные и сталкивались ли Вы с такими, если проводили?

Деньгина Н.В.: Проблема в том, что у нас не так много пациентов получают иммунотерапию. И из тех, кто ее получает по поводу метастазов в легкие, прямо скажем, далеко не все направляются на консультацию к радиотерапевту, чтобы мы подумали о стереотаксической лучевой терапии. Поэтому собственного опыта у меня нет. Но чисто теоретически мы можем предположить, как самое грозное осложнение, это развитие пневмонитов, если пациент получает иммунотерапию, а облучаем мы легкие. Поэтому здесь действительно очень важно думать о безопасности. И если есть хоть какие-то напрягающие нас моменты, которые, к примеру, демонстрируют, что есть вероятность превысить толерантные дозы на легком или на стенке бронха. Наверное, мы должны отказаться от этой идеи и по крайней мере рассмотреть варианты уменьшения дозы для того, чтобы сделать лечение максимально безопасным. Потому что, если есть шанс получить неплохой ответ на иммунотерапии, рисковать благополучием пациента, качеством его жизни, добавляя локальный метод, не стоит. Перед нашими глазами всегда должны быть эти весы. Описаны были осложнения в виде пульмонитов при комбинации SBRT-терапии у больных с метастазами в легкие, но процент этот был невелик.

Вест доклад можно посмотреть по ссылке: http://practical-oncology.ru/video/32899/