РАК ШЕЙКИ МАТКИ. СОВРЕМЕННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

Рак шейки матки (РШМ) в настоящее время является одним из основных социально значимых онкологических заболеваний у женщин различных возрастных групп. При этом сопутствующая химиолучевая терапия с последующей лучевой и автоматизированной брахитерапией является стандартным методом лечения, в первую очередь, местнораспространенного рака шейки матки (МРРШМ), со стадиями заболевания от IB3 до IVA по FIGO, и которая является весьма эффективным терапевтическим методом противоопухолевого лечения для многих пациенток.

Обращаем внимание, что за последние 20 лет был достигнут значительный прогресс в лечении РШМ, особенно в области радикальной химиолучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки.

При этом парадигмы лучевой терапии (ЛТ) перешли от двухмерного (2D) подхода, основанного исключительно на анатомических костных ориентирах, к трехмерному (3D) подходу с визуальным контролем за процессом проведения лучевой терапии, позволяющему доставлять увеличенные очаговые дозы облучения более точно к клиническим мишеням с максимальным сохранением органов риска.

В данном кратком обзоре обсуждаются текущие достижения в области противоопухолевого лечения инвазивного МРРШМ с акцентом на визуализацию лечебного процесса (лучевой терапии и автоматизированной брахитерапии) при приме- нении адъювантной и неоадъювантной химиотерапии и радикальной одновременной химиолучевой терапии.

Особое внимание уделяется текущим достижениям и будущим направлениям исследований в области лучевой терапии с упором на трехмерную брахитерапию, ЛТ с модулированной интенсивностью под визуальным контролем, а также протонную ЛТ и иммунотерапию при одновременной химиолучевой терапии.

Введение

Рассмотрев эволюционные направления, связанные с оптимизацией аппаратурно-дозиметрического обеспечения и медицинских технологий лучевой терапии местнораспространеннного рака шейки матки (РШМ) [1], в настоящей статье считаем целесообразным дать современный анализ непосредственных, ближайших и отдаленных результатов противоопухолевой терапии, а также возможные перспективы повышения эффективности специального лечения этого социально значимого онкологического заболевания у женщин различных возрастных групп.

На сегодняшний день рак шейки матки занимает четвертое место в мире по заболеваемости после рака молочной железы, колоректального рака и рака легких и второе по распространенности в развивающихся странах с предполагаемой вероятностью его выявления в пределах 470 000 новых случаев в год

В то же время, по имеющимся оценкам, во всем мире в 2020 г. было выявлено уже около 604 000 новых случаев этого заболевания и 342 000 смертей от него, хотя заболеваемость и смертность сильно различаются между различными странами.

В Российской Федерации до настоящего времени наблюдается хоть и небольшой, но довольно неуклонный рост заболеваемости РШМ. Так в период с 2011 по 2021 гг. число женщин с впервые установленным данным диагнозом вы- росло с 14 831 до 15 364 случаев .

Следует подчеркнуть, что, несмотря на наличие программ скрининга, примерно у 30 % пациенток при первичной постановке диагноза выявляется уже поздняя стадия заболевания, а у 30–50 % из них в первые 5 лет после про- ведения специального лечения обнаруживаются рецидивы опухолевого процесса , в связи с чем его результаты особенно для пациенток с местнораспространенным раком шейки матки (МРРШМ) остаются довольно плохими, т. к. 5-летняя общая выживаемость (ОВ) у таких пациенток составляет всего лишь около 55 % .

Следует подчеркнуть, что добавление одно- временной химиотерапии к лучевой терапии улучшило прогноз для этих пациентов; однако, вместе с тем, связанная с лечением токсичность и развитие отдаленных рецидивов до настоящего времени все еще остаются достаточно острой проблемой при лечении МРРШМ .

Необходимо также подчеркнуть и тот факт, что своевременная постановка адекватного онкологического диагноза в любой клинической ситуации, имеет решающее значение для выбора и проведения соответствующего индивидуального безошибочного противоопухолевого лечения. В настоящее время, согласно новой системе стадирования Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) 2018 г., стадии IB3- IVA являются поздними и классифицируются как МРРШМ. Причем, для этой группы пациенток специальное противоопухолевое лечение в виде мультимодального подхода к его реализации включает в своей основе неоадъювантную химиолучевую терапию, дистанционную лучевую терапию с последующей брахитерапией и гистерэктомию . При этом следует отметить, что спасательная (саль- важная) гистерэктомия возможна только у не- большой части больных с МРРШМ, а прогноз у пациенток с локальным рецидивом заболевания является весьма неблагоприятным и, в конечном итоге, практическая польза от проведения спасительной хирургии представляется весьма сомнительной . К сожалению, приходится констатировать, что, несмотря на беспрецедентные возможности профилактики и применение современного алгоритма диагностического ис- следования пациенток РШМ, в целом, решить эту проблему с позиции диагностики опухолевого процесса на 0–1 стадиях заболевания и проведения, при этом, адекватного противо- опухолевого монолечения (органосохраняющие хирургия или лучевая терапия) до настоящего времени окончательно реализовать практически не удалось . Это обстоятельство заставляет исследователей в настоящее время, как и десять лет назад, все чаще сталкиваться в своих клинических исследованиях именно с «местнораспространенным раком шейки матки» и прибегать к разработке и внедрению, при этом все более дорогостоящих программ многокомпонентного лечения с целью достижения удовлетворяющих результатов специальной противоопухолевой терапии у данной категории онкогинекологических больных . Причем, в основном, эти про- граммы включают использование медицинской ускорительной техники в рамках реализации современных высокотехнологичных визуально контролируемых и адаптивных радиотерапевтических методик, например, таких как VMAT, IMRT и аппаратной брахитерапии (БТ) с применением различных источников излучения (Cf, Ir; Co-60) в сочетании с полихимиотерапией как в нормодозном, так и высокодозном режимах их реализации, причем достаточно часто в условиях радиомодификации. На сегодняшний день стандартное лечение МРРШМ состоит из комбинации радиосенсибилизирующей химиотерапии и сочетанной химиолучевой терапии (СХЛТ) — дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) с последующей брахитерапией .

При этом, следует подчеркнуть, что СХЛТ является стандартом лечения МРРШМ с 1999 г., основываясь на результатах пяти рандомизированных контролируемых исследований III фазы, показавших преимущество выживаемости больных на 30-50 % за счет добавления к лучевой терапии химиотерапии на основе цисплатина (GOG 85, GOG 120, GOG 123, SWOG 8797/Intergroup 0107, RTOG 9001)

Адъювантная химиотерапия при МРРШМ. Касаясь клинических испытаний, в частности при применении адъювантной химиотерапии, следует отметить, что в уже закончившемся в 2021 г. рандомизированном исследовании III фазы (NCT01414608 — адъювантная химиотерапия после химиолучевой терапии в качестве основного метода лечения МРРШМ, по сравнению с одной химиолучевой терапией. Исследование OUTBACK), включающем 900 пациенток с МРРШМ (стадии IB-IVA по FIGO), не было показано различий в 5-летней общей выживаемости в обеих группах больных (72 % против 71 %, ОР 0,91, 95 % ДИ от 0,70 до 1,18). При этом, в целом, отмечалась чрезмерная токсичность при дополнительном проведении адъювантной химиотерапии (86,5 % против 46,3 %, p < 0,001) на фоне отсутствия преимуществ в от- ношении выживаемости больных . Правда, следует отметить, что в данное исследование не были включены пациентки, нуждающиеся в проведении брахитерапии, или с метастазами в парааортальные лимфатические узлы. Вместе с тем, как известно, в настоящее время стандартом лечения МРРШМ является облучение всего таза и, при показаниях, парааортальных лим- фатических узлов, проводимое одновременно с химиотерапией и брахитерапией. При этом во- влечение в опухолевый процесс парааортальных и/или тазовых лимфатических узлов (стадия IIIC по FIGO) является предиктором выживаемости и, в целом, маркером неблагоприятного прогноза у данной категории онкогинекологических боль- ных. Вместе с тем лучевая терапия на область парааортальных лимфатических узлов, реализуемая с применением расширенных полей облучения, обычно используется или в профилактических целях, когда лимфоузлы не выявляются с помощью диагностических методов исследований, но при наличии факторов риска, таких, например, как выраженная лимфоваскулярная инвазия, или после проведения биопсии тазо- вых лимфоузлов и получения положительного результата проведенного исследования . В то же время следует напомнить, что концепция расширенного парааортального облучения была впервые определена в 1980-х гг. на основе ряда проведенных исследований . При этом, в частности, на основе протокола RTOG 7920,

PJ Eifel и соавт. представили результаты ран- домизированного исследования 403-х женщин с МРРШМ стадии IIB-IVA (диметр опухоли более или равный 5 см или выявлялись поражен- ные тазовые лимфатические узлы), в котором сравнивали лучевую терапию с применением расширенного поля облучения (РЛТ) и луче- вую терапию таза с сопутствующей терапией фторурацилом и цисплатином (ЛТ + ПХТ). В целом, при среднем времени наблюдения 6,6 года общая выживаемость больных, получавших ЛТ + ПХТ была значительно выше, чем у па- циенток, получавших РЛТ (через 8 лет — 67 % против 41 %, p < 0,0001). Было также отмечено и общее снижение риска развития рецидива заболевания у данных групп пациенток (с 66 % при РЛТ до 36 % при ЛТ + ПХТ). При этом частота серьезных поздних осложнений лечения была практически одинаковой для двух исследовательских групп . Следует отметить, что в ряде проведенных исследований было также показано, что лучевая терапия с модулированной интенсивностью значительно снижает дозу об- лучения на органы риска (желудочнокишечный тракт, мочеполовая система и гематологические органы), по сравнению с конформной лучевой терапией, что позволяет более эффективно и безопаснее воздействовать на лимфатические коллекторы тазовой и брюшной областей . Кроме того, ретроспективный анализ, про- веденный в четырех учреждениях во Франции в течение 15 мес. наблюдения, оценил также спиральное излучение (томотерапия) с применением расширенного поля облучения при МРРШМ с поражением парааортальных лимфа- тических узлов и выявил весьма низкие показа- тели острой мочеполовой и желудочнокишечной токсичности, а полученные краткосрочные результаты, с точки зрения контроля над тазовыми и парааортальными л/узлами и общей выживаемости больных, были сравнимы с результатами специального лечения у тех пациенток, которым применялись другие конформные методики лу- чевой терапии . Вместе с тем следует под- черкнуть, что ценность применения лучевой те- рапии на парааортальную область минимальна у пациенток с обширным неконтролируемым поражением органов малого таза или наличием отдаленных метастазов .

Неоадъювантная химиотерапия при МРРШМ. Касаясь применения неоадъювантной химиотерапии при МРРШМ, следует отметить, что в одной из последних статей, опубликованных в 2023 г., посвященной анализу изучения безопасности и эффективности про- ведения неоадъювантной химиотерапии при введении цисплатина и паклитаксела с после- дующим проведением одновременной стандартной химиолучевой терапии при МРРШМ по сравнению с проведением только стандартной схемы химиолучевой терапии, является статья китайских ученых в рамках проведения III фазы клинического исследования. При этом авторы включили в свою научную работу 50 пациенток с МРРШМ (стадия IIB–IVA по шка- ле FIGO 2018), результаты специального лече- ния которых продемонстрировали весьма хороший ответ со стороны опухолевого процесса. В целом, авторы показали, что данная схема противоопухолевого лечения вполне реальна и жизнеспособна в плане ее реализации в клинических условиях с достижением более высоких показателей как общей, так и безрецидивной выживаемостей, по сравнению с стандартной схемой проведения химиолучевой терапии (p < 0,01), причем на фоне вполне приемлемой токсичности. Следует подчеркнуть и тот факт, что данное исследование проводилось в рамках все еще продолжающегося в настоящее время многоцентрового исследования фазы III

«Индукционная химиотерапия плюс химиолучевая терапия в качестве терапии первой линии при местнораспространенном раке шейки матки (INTERLACE)», предусматривающего еже- недельное проведение индукционной химиотерапии плюс химиолучевой терапии в качестве терапии первой линии при МРРШМ, в сравнении со стандартной химиолучевой терапией (при этом этап дистанционной лучевой терапии предусматривает подведение 40–50,4 Гр в 20–28 фракциях плюс внутриполостная брахитерапия для достижения минимальной общей дозы EQD2 78–86 Гр) только у пациенток с МРРШМ (начало — сентябрь 2012 г, предполагаемая дата завершения основного исследования — август 2022 г., основное окончание — май 2026 г.), включающей 500 участников [45]. В связи с этим обстоятельством можно предположить, что уже довольно скоро мы сможем познакомиться с достоверной ролью неоадъювантной химиотерапии у пациенток с МРРШМ.

Брахитерапия при МРРШМ. Как известно,брахитерапия является неотъемлемой частью алгоритма специального лечения МРШМ, поскольку способствует повышению дозы лучевой терапии в области первичного опухолевого процесса до излечивающего уровня. При этом, например, по данным K Han и соавт., использовавших в своем популяционном анализе базу данных (SEER), добавление БТ к лечению 7359 пациенток с МРРШМ (IB2-IVA по FIGO) было связано со значительно более высокой выживаемостью при абсолютном улучшении 4-летней, как онкоспецифической (64,3 % против 51,5 %, p < 0,001), так и общей выживаемости (58,2 % против 46,2 %, p < 0,001) у больных после проведения дополнительной БТ по сравнению с теми пациентками, которые не получали БТ . Следует подчеркнуть, что исторически сложилось так, что БТ при МРРШМ в прошлом веке проводилась с помощью 2D-метода, при котором эквивалентная кумулятивная доза 2 Гр (EQD2) составляла от 80 до 85 Гр и которая доставлялась к облучаемому объему тканей в соответствии с манчестерской системой, впервые введенной в клиническую практику в 1938 г. Однако с появлением КТ и МРТ процедура проведения БТ превратилась в методический подход, основанный на отношении к объему облучаемых тканей, с учетом изменений размера и положения опухоли при реализации курса радиотерапевтического лечения.

При этом в 2005 г. European Brachytherapy Group и Европейское общество лучевой тера- пии и онкологии (GEC-ESTRO) опубликовали первые рекомендации по основным концепциям терминов, используемых для применения БТ на основе 3D-изображений (3D-BT) .

С тех пор было разработано несколько согласованных руководств и протоколов по определению границ мишеней при брахитерапии РШМ. При этом в нескольких исследованиях сообщалось об улучшении результатов локального контроля и выживаемости больных, а так- же снижении токсичности при использовании 3D-BT по сравнению с 2D-BT. Так, например, начатое в 2005 г. французское многоцентровое исследование STIC было первым проспектив- ным нерандомизированным исследованием, в ко- тором сравнивались радиотерапевтические методики (2D- и 3D-BT) при лечении 801 пациентки с МРРШМ, и в котором было показало, что 3D- ВТ возможна и безопасна в рутинной практике на фоне улучшения местного контроля с вдвое меньшей токсичностью, наблюдаемой при 2D планировании . Хотелось бы подчеркнуть, что концепция использования МРТ для проведения 3D адаптивной брахитерапии под визу- альным контролем (3D- IGABT) при МРРШМ была представлена еще около 20 лет назад. В целом же, 3D- IGABT может проводиться либо под контролем КТ, либо под контролем МРТ, причем последний протокол считается золотым стандартом, поскольку он предопределяет визуализацию и оконтуривание остаточного объема опухоли после дистанционной лучевой терапии. В связи с этим хотелось бы подчеркнуть, что исследование RetroEMBRACE является круп- нейшим ретроспективным многоцентровым ис- следованием, проводимым в 12 медицинских центрах, в первом всеобъемлющем отчете которого сообщается о результатах специального лечения 731 женщины с МРРШМ (IB-IVB по FIGO), получавших химиолучевую терапию и адаптивную брахитерапию под визуальным контролем (IGBT) с помощью КТ или МРТ. При этом A. Sturdza и соавт., анализировавшие его результаты, отметили, что IGBT в сочетании с радиохимиотерапией приводит к отличному локальному и регионарному (тазовому) контролям над опухолевым процессом, а также достижением высокой онкоспецифической и общей выжи- ваемости на фоне невыраженной токсичности. При этом 3/5-летние актуариальный локальный контроль над опухолью, регионарный (тазовый) контроль, онкоспецифическая выживаемость и общая выживаемость составили, соответствен- но, 91 % / 89 %, 87 % / 84 %, 79 % / 73 %,74 % / 65 %, что является, в принципе, улучшением результатов ранее проводимого в исто- рическом плане специального лечения с использованием 2D–БТ . В то же время в недавно опубликованных результатах уже проспектив- ного многоцентрового когортного исследования EMBRACE-I, оценивающего локальный контроль над опухолевым процессом и токсичность после химиолучевой терапии с последующей IGABT на основе МРТ у 1 251 пациентки с МРРШМ (IB- IVB по FIGO) были получены следующие данные. При медиане наблюдения 51 месяц актуариальный общий 5-летний локальный контроль над опухолевым процессом достиг 92 %, а актуариальная кумулятивная 5-летняя ток- сичность 3-5 степени выраженности составила всего 6,8 %, причем для мочеполовой системы

— 8,5 %, для желудочно-кишечного тракта —

5,7 % и для вагинальных осложнений и свищей

— 3,2 %. В целом, авторы пришли к выводу о том, что химиолучевая терапия и IGABT на основе МРТ приводят к эффективному и ста- бильному долгосрочному локальному контролю над первичным опухолевым процессом на всех стадиях МРРШМ . В другом исследовании RetroEMBRACE, посвященном оценке влияния на локальный контроль и позднюю токсичность применения уже комбинированной внутриполостной (ВП) и интерстициальной (ВТ, вну- тритканевой) брахитерапии (ВП/ВТ) в большой многоцентровой популяции, L. Fokdal и соавт. проанализировали результаты данного специального лечения 610 пациенток с МРРШМ, которые были разделены на две практически равнозначные группы с применением внутриполостной ВП (n = 310) и внутритканевой (ВТ) лучевой терапии (n = 300). При этом именно в группу ВП/ВТ входило более чем 20 % всех исследуемых пациенток. В результате проведенного ис- следования не было обнаружено существенной разницы в развитии поздней токсичности между группой ВП/ВТ и группой ВП. Таким образом, в целом, авторы резюмировали, что комбинированная ВП/ВТ брахитерапия улучшает терапевтическое соотношение при МРРШМ, позволяя повышать очаговую дозу, специфичную для опухоли, что приводит к значительно более высокозначимому местному контролю над опухолевым процессом при больших опухолях без до- полнительного развития поздних радиационных осложнений, связанных с лечением. Таким образом, полученные результаты представляют собой несомненный конкретный прорыв в лечении МРРШМ, а установленные методики противоопухолевого лечения данной категории онкогинекологических больных можно считать в качестве эталона для клинического применения и использования для всех будущих исследований. При этом несомненно, что исследования EMBRACE-I и RetroEMBRACE явились важным шагом вперед для достижения международного консенсуса в отношении определения селектив- ных целей и очаговых доз в адаптивной брахитерапии под визуальным контролем при МРРШМ. Необходимо подчеркнуть, что следующим логи- ческим шагом, в принципе, является подтверждение превосходного клинического результата с использованием самых передовых методов дистанционной лучевой терапии и брахитерапии, основанных на доказательном протоколе пред- полагаемых доз и объемов облучения. В связи с этим следующее исследование EMBRACE II представляет собой интервенционное и обсервационное многоцентровое исследование, целью которого является поддержка и улучшение высокого уровня местного, локального и системно- го (дистанционного) контроля над опухолевым процессом с использованием современного противоопухолевого лечения с применением пере- довых методов лучевой терапии (IMRT и IGRT) и брахитерапии (внутриполостная/внутритканевая лучевая терапия. Клиническая проверка) при одновременной минимизации частоты развития побочных реакций для всех органов риска (пря- мая кишка, сигмовидная кишка, мочевой пузырь и влагалище) в плане повышения качества жизни больных МРРШМ . При этом следует подчеркнуть, что EMBRACE II основывается на результатах исследования EMBRACE, кото- рые уже внедряются в повседневную клиническую практику и направлены для дальнейшего повышения эффективности противоопухолевой терапии всех стадий РШМ с использованием современных методов конформной лучевой те- рапии и брахитерапии.

Протонная лучевая терапия при МРРШМ.

Улучшение результатов специального противо- опухолевого лечения при целом ряде злокачественных новообразований, с помощью передовых радиотерапевтических методов на основе фотонов, вызвали вполне определенный интерес у исследователей, направленный на проверку гипотезы о том, может ли протонно-лучевая терапия (ПЛТ) помочь в дальнейшем максимизировать результаты терапевтического воздействия при гинекологическом раке. При этом исходные подходы в этом направлении использовали про- тонную терапию в качестве повышения очаговой дозы у пациенток, не подходящих для проведения БТ. Так, например, первоначальный япон- ский опыт с 25 пациентками с МРРШМ (стадии IIB-IVA по FIGO), которым после внешнего фо- тонного облучения таза применяли протонную терапию для достижения медианы очаговой дозы на первичный опухолевый очаг в сред- нем, 86 Гр при наблюдении в течение среднего периода 139 мес. (диапазон 11–184 мес.) про- демонстрировал превосходный локальный контроль над местным опухолевым процессом. Так пятилетний локальный контроль у пациенток со стадиями IIB и IIIB/IVA составил, 100 % и 61 % соответственно, а десятилетняя общая выживаемость при этих стадиях опухолевого процесса составила 89 % и 40 % соответственно. Вместе с тем, через 5 лет у 4 % пациенток развились тяжелые (4 степени и более) поздние постлучевые осложнения со стороны кишечника или мочевого пузыря . Таким образом, в целом, было показано, что современная техника проведения протонной терапии весьма эффективна для тех больных, которым противопоказано внутриполостное облучение с достижением, при этом превосходных кумулятивных доз на первичный опухолевый очаг, по сравнению даже с стереотаксической лучевой терапией на основе объемно-модулированной дуговой терапии (VMAT) . В то же время следует подчеркнуть, что даже самые современные методы проведения дистанционной лучевой терапии на первичный опухолевый очаг при МРРШМ, в т. ч. даже и такие, как протонная терапия с модулированной интенсивностью, в связи с развитием постлучевых осложнений со стороны органов риска при ее реализации, не могут сравниться с результатами специального лечения при проведении 3D- IGABT, которая, в связи с этим, и на сегодняшний день продолжает оставаться стандартом локального лечения МРРШМ.

Брахитерапия при МРРШМ. Иммунотерапия при МРРШМ, как дополнение к химиолучевой терапии. Необходимо отметить, что достижения в области химиолучевой терапии при лечении МРРШМ, особенно при использовании под визуальным контролем высокотехнологичных со- временных конформных дистанционных методов лучевой терапии (ИМРТ/ВМАТ) и брахитерапии

(IGABT) на основе МРТ, привели к улучшению профиля локального контроля над опухолевым процессом на фоне снижения токсичности у данной категории онкогинекологических больных. Тем не менее общая выживаемость у пациенток с прогрессирующим заболеванием при МРРШМ остается, до настоящего времени, все еще весьма удручающей, и при этом считается, что данная ситуация, в основном, обусловлена развитием отдаленных метастазов, а, отнюдь, не локаль- ными рецидивами. Таким образом, необходимы новые дополнительные системные методы специального лечения для улучшения выживаемо- сти у пациенток с МРРШМ, одним из которых представляется иммунотерапия. Считается, что РШМ является высокоиммуногенным, т. к. он является вирусным типом рака (ВПЧ — вирус папилломы человека), поэтому он, в принципе, должен поддаваться лечению иммунотерапией. При этом, как известно, РШМ входит в число опухолей с наибольшим количеством соматических мутаций, образованием неоантигенов и ин- фильтратом иммунных клеток . Следует также подчеркнуть, что знаковое исследование

«Атлас генома рака» по инвазивному РШМ выявило несколько целевых мутаций в этом типе рака, особенно амплификации лиганда запрограммированной смерти регуляторов контроль- ных точек иммунного ответа (PD-L1 и PD-L2 . Наконец, несколько других исследований показали что ВПЧ-позитивность связана имен- но с повышенной экспрессией PD-L1. Следует подчеркнуть, что в совокупности все эти факторы свидетельствуют в пользу того, что РШМ должен реагировать на таргетную терапию ингибиторами контрольных точек. В связи с этим обстоятельством на сегодняшний день проводятся десять клинических испытаний, оценивающих комбинацию иммунотерапии и радикальной химиолучевой терапии при лечении РШМ. При этом, в частности, в июне 2021 г. компания Merck объявила о том, что двойное слепое рандомизированное исследование фазы 3 KEYNOTE-826 (NCT03635567) достигло своей основной конечной точки в отношении общей (ОВ) и без прогрессирования (ВБП) выживаемости для лечения первой линии больных с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ. В общей сложности 548 пациенток получали пембролизумаб или плаце- бо в соотношении 1:1 каждые 3 недели плюс химиотерапию на основе препаратов платины и, по усмотрению исследователя, бевацизумаб. Результаты первого промежуточного анализа были недавно опубликованы в ноябрьском выпуске журнала New England Journal of Medicine за 2021 г. и показали, что медиана ВБП составляет 10,4 мес. в группе больных с пембролизумабом и 8,2 мес. в группе плацебо, р < 0,001). В то же время 2-летняя ОВ составила 53,0 % в группе с пембролизумабом и 41,7 % в группе плацебо, р < 0,001) Вместе с тем, наиболее частые по- бочные эффекты 3–5 степени выраженности воз- никали у 81,8 % пациентов в группе пембролизумаба и у 75,1 % пациентов в группе плацебо, из которых были анемия (30,3 % — в группе пембролизумаба и 26,9 % — в группе плацебо) и нейтропения (12,4 % и 9,7 % соответственно), причем явления 5-й степени встречались у 14 пациентов в каждой группе (4,6 % и 4,5 % соответственно) (ClinicalTrials.gov, NCT03635567) [67]. В конечном итоге, в целом, авторы пришли к выводу о том, что ВБП и ОВ были значительно выше при приеме пембролизумаба, чем при приеме плацебо среди пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ, которые также получали химиотерапию с бевацизумабом или без него. В то же время в продолжающемся и на сегодняшний день исследовании NCT04221945 ENGOT-cx11/ KEYNOTE-A18 (Рандомизированное двойное слепое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности комбинации пембролизумаба с одновременной сочетанной лучевой терапией по сравнению с плацебо в сочетании с сопутствующей химиолучевой терапией для лечения местно-распространенного рака шейки матки высокого риска прогрессирования) пла- нируется набор 980 пациенток (начало — 12 мая 2020 г., завершение — 7 декабря 2024 г.) с МРРШМ (FIGO 2014, стадии IIB с поражением лимфоузлов или стадии III-IVA), которые не получали предшествующего лечения. Рандомизация будет стратифицирована на основе применения метода конформной дистанционной лучевой терапии (IMRT или VMAT в сравнении с не-IMRT), стадии рака на момент скрининга (стадия IB2-IIB в сравнении с III-IVA) и запланированной общей дозы лучевой терапии [68]. Несомненно, что результаты этого и других продолжающихся исследований весьма ожидаемы, и в дальнейшем они, возможно, позволят дать окончательный ответ на вопрос о том, может ли при МРРШМ иммунотерапия совместно с сочетанной конформной лучевой терапией с химио- терапией улучшить системный (дистанционный) контроль над опухолевым процессом и, в целом, повысить выживаемость больных с МРРШМ без значительного увеличения токсичности.

Заключение

Лучевая терапия играет первостепенную роль в лечении МРРШМ. При этом за последние два десятилетия технологии радиационной онкологии быстро развивались. Примечательно, что использование современных высокотехнологичных методик дистанционной лучевой терапии (VMAT/IMRT), в т. ч. и с визуальным контролем (IG-IMRT) и высокодозной внутриполостной брахитерапии под управлением 3D-изображения (3D-IGABT) значительно улучшило результаты лечения и профили токсичности для пациентов с МРРШМ и в настоящее время эта методика противоопухолевой терапии при МРРШМ считается золотым стандартом специального лечения при данной онкологической патологии во многих странах. Тем не менее, еще есть вполне определенные практические возможности для совершенствования методик специального ле- чения, включающие добавление иммунотерапии к схемам химиолучевой терапии или переход к еще более персонализированному подходу к лечению МРРШМ с идентификацией факторов ри- ска и биомаркеров, которые можно использовать для возможной деэскалации опухолевого роста и усиления эффекта лечения в соответствии с индивидуальной группой риска пациенток (воз- можно, EMBRACE III?).

В настоящее время успехи иммунотерапии постоянно возрастают, причем с высоким уров- нем доказательства того, что результаты лечения пациентов улучшаются, главным образом, при местнораспространенной и метастатической стадий заболевания, однако необходим окончательный анализ продолжающихся испытаний при- менения иммунолучевой терапии при МРРШМ.

Будущие перспективы

На сегодняшний день представляется достаточно неоспоримым тот факт, что для пациенток с МРРШМ необходимы более совершенные системные методы лечения, например, такие как новые терапевтические подходы, сочетающие лучевую и химиотерапию с современной моле- кулярной терапией. При этом таргетная молекулярно-прицельная терапия может воздействовать на резистентные сигнальные пути опухолевых клеток, которые могут вызывать развитие отдаленных рецидивов заболевания. Другой подход включает применение неоадъювантной химиотерапии с последующей лучевой терапией у пациенток с пораженными парааортальными лимфатическими узлами, которые не реагируют на лучевую терапию с применением расширен- ных полей облучения. При этом представляется, что именно антиангиогенные препараты могут стать еще одним новым терапевтическим под- ходом, который будет способствовать оказанию действенной помощи этим пациенткам. Несомненно, что следует также интенсифицировать применение стереотаксических методов облучения, особенно ограниченных опухолевых очагов в сочетании с агрессивной иммунотерапией или химиотерапией. При этом ценность такого подхода к проведению специального лечения больных с МРРШМ заключается в реализации более короткого курса облучения с меньшим количеством побочных эффектов и возможностью, в частности, проведения, в связи с этим более интенсивной завершающей химиотерапии.

Авторы:

Солодкий В.А. — концепция и научный дизайн исследования, участие в обсуждении и интерпретации полученных данных по теме публикации, утверждение окончательного варианта статьи;

Титова В.А. — концепция и научный дизайн исследования, сбор и научная обработка литературных данных по теме публикации, участие в обсуждении и интерпретации полученных данных, редактирование текста;

Паньшин Г.А. — сбор и научная обработка литературных данных по теме публикации, участие в обсуждении и интерпретации полученных данных, подготовка первого варианта и редактирование окончательного текста статьи в соответствии с Едиными требованиями к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы.

Для цитирования: Солодкий В.А., Титова В.А., Паньшин Г.А. Статья: «Современная конформная лучевая терапия при противоопухолевом лечении местнораспространенного рака шейки матки».